EXPO SMD
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SINDROMESSINDROMESMIELODISPLASICOS MIELODISPLASICOS
Y SU MANEJOY SU MANEJO
Generalidades.
• La médula ósea es normo- o hipercelular, con desorden
clonal multilinaje cuyos progenitores presentan cambios
displásicos con hematopoyesis inefectiva junto con
citopenias.
• Anormalidades citogenéticas.
• La historia natural final de SMD es la muerte por
infección, sangrado o leucemia mieloide aguda.
• SMD pueden ser de novo o secundario a quimioterapia o
radioterapia.
• La terapia curativa solo es TMO alogénico.
Síndromes de Falla de Médula ósea
Normal vs. abnormal
4
Dis- eritro-Dis- eritro- mielo- mielo- megacario- poiesismegacario- poiesis
Epidemiología
• 20 - 35,000 casos nuevos/año en USA+UE• Más común que LMA
• 65% bajo riesgo y 35% alto riesgo al diagnóstico • Predominante en adultos mayores
• Edad Media > 60 (jóvenes in Asia?)• Más frecuente en varones• Incidencia (105 por año)
• Población General: 3,6 (rango 2-12)• Edad >60: 30 (rango 20–50) • Edad >70: 50
• Factores de riesgo: • Quimioterapia, radiación, benceno, solventes orgánicos, pesticidas,
diesel (?)• Fumar• Inmunosupresión
Kurzrock R. Semin Hematol. 2002; Steensma Leuk Res. 2003American Cancer Society and the Aplastic Anemia and MDS International Foundation
Incidencia de SMD relacionada a la edad
Age
Age-specific incidence rates (per 100,000)
Less than 50 0.5
50-59 5.3
60-69 15
70-79 49
80 and over 89
0 0 2 1 2 2 49
16
26
52
59 61
34
10
10
10
20
30
40
50
60
70
20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-
Williamson Br J Haematol. 1994;87:743-745.
Síntomas de SMD
• La mayoría de pacientes no presentan síntomas y son diagnosticados después de exámenes de rutina.
• Fatiga es el síntomas más común en SMD.• Síntomas tempranos incluyen:
• Equimosis• Sangrado • Rash• Cansancio• Rápida insuficiencia cardiaca• Perdida de peso• Fiebre• Perdida de apetito
• Ningún síntoma es específico y pueden ser atribuido a otras condiciones como anemia, exposición a toxinas o infección.
Clasificación de SMD
• French American British (FAB)
• World Health Organization (WHO)
• International Prognostic Scoring System (IPSS)
• World International Scoring System (WISS)
Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.Malcovati et al J C Oncol 205: 23: 7594-7603.
Sistema de Clasificación Franco-Americano-Británico (FAB)
RARA RARSRARS RAEBRAEB RAEB-tRAEB-t CMMLCMML
Frecuencia (%)Frecuencia (%) 10–4010–40 10–2010–20 25–3025–30 10–3010–30 10–2010–20
Blastos Médula (%)Blastos Médula (%) <5<5 <5<5 5–205–20 21–2921–29 2020
Blastos Sangre (%)Blastos Sangre (%) 11 11 <5<5 55 <5<5
Transformación a Transformación a LMA (%)LMA (%)
10–2010–20 1010 40–5040–50 50–6050–60 2020
Sobrevida (meses)Sobrevida (meses) 19-6419-64 21-7621-76 7-157-15 5-125-12 8-608-60
Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.
Clasificación Clasificación WHOWHO
SangreSangre Médula óseaMédula ósea
Anemia Anemia refractariarefractaria
Citopenias (sin o raro Citopenias (sin o raro blastos ni Auer, < 1000 blastos ni Auer, < 1000 monocitos / mmmonocitos / mm33
Displasia eritroideDisplasia eritroide,, < 5% de < 5% de blastos, sin sideroblastosblastos, sin sideroblastos
Anemia Anemia refractaria con refractaria con sideroblastossideroblastos
Anemia sin blastosAnemia sin blastos Displasia eritroideDisplasia eritroide, < 5 % , < 5 % blastos, > 15 % blastos, > 15 % sideroblastossideroblastos
Citopenia Citopenia refractaria con refractaria con displasia displasia múltiple con múltiple con sideroblastossideroblastos
Citopenias. Sin o raro Citopenias. Sin o raro blastos, no Auer, blastos, no Auer,
<1,000 monocitos/mm<1,000 monocitos/mm33
Displasia múltipleDisplasia múltiple, < 5 % , < 5 % blastos, sin cuerpo de Auer, > blastos, sin cuerpo de Auer, > 15 % sideroblastos 15 % sideroblastos
Citopenia Citopenia refractaria con refractaria con displasia displasia múltiplemúltiple
Citopenias (sin o raro Citopenias (sin o raro blastos, ni Auer, < 1,000 blastos, ni Auer, < 1,000 monocitos / mmmonocitos / mm33
Displasia en > 10% de células Displasia en > 10% de células de dos líneasde dos líneas, < 5 % blastos, , < 5 % blastos, no Auer, < 15 % de no Auer, < 15 % de sideroblastos.sideroblastos.
Anemia Anemia refractaria con refractaria con exceso blastos-1exceso blastos-1
Citopenias, < 5% Citopenias, < 5% blastos, No Auer, < blastos, No Auer, < 1,000 monocitos / mm1,000 monocitos / mm33
Displasia uni o múltiple, Displasia uni o múltiple, 5 a 9 5 a 9 %% de blastos de blastos, ni cuerpos de , ni cuerpos de Auer.Auer.
Anemia Anemia refractaria con refractaria con exceso blastos-2exceso blastos-2
Citopenias, 5-19% Citopenias, 5-19% blastos, Auer, < 1,000 blastos, Auer, < 1,000 monocitos por mmmonocitos por mm33
Displasia uni o múltiple, Displasia uni o múltiple, 10 a 10 a 19 %19 % blastos, con o sin blastos, con o sin cuerpos de Auer.cuerpos de Auer.
Síndrome 5 q-Síndrome 5 q- Anemia, < 5 % blastos, Anemia, < 5 % blastos, plaquetas normal o plaquetas normal o aumentadaaumentada
Normal o incremento de Normal o incremento de megas, < 5 % blastos, sin megas, < 5 % blastos, sin Auer, Auer, con deleción 5q-con deleción 5q-
Mielodisplasia Mielodisplasia no clasificableno clasificable
Citopenias, raro blastos Citopenias, raro blastos sin cuerpos de Auersin cuerpos de Auer
Displasia en serie Displasia en serie granulocítico o granulocítico o megacariocíticomegacariocítico, < 5% , < 5% blastos. blastos.
Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.
FAB vs. WHO
Clasificación WHO se diferencia del sistema FAB
1. El nivel para definir LMA cae de 30% a 20% eliminando la categoría RAEB-t
2. División de RA y RARS en 5 categoríasdependiendo si hay displasia simple o multilinaje
3. Síndrome of 5q- como entidad.
4. Subdivisión de RAEB en 2 categoríasbasado en el numero de blastos
5. Remoción de CMML de clasificación SMD
Faderl S In: De Vita 2005 List AF Hematology 2004
Valor de la displasia múltiple en el pronóstico en Valor de la displasia múltiple en el pronóstico en Síndromes Mielodisplásicos.Síndromes Mielodisplásicos.
Leucemia Mielo-monocítica CrónicaLeucemia Mielo-monocítica Crónica
•Cuadro clínico•Más en mujeres•Anemia severa•Macrocitosis•Plaquetas incrementada o normal.
•Neutrófilos disminuido o normal
•Rara transformación a leucemia aguda.
•Médula ósea•Displasia megacariocítica
•No exceso de blastos (<5%)
•Citogenética: Deleción 5q-
Síndrome 5q-Síndrome 5q-
International Prognostic Scoring System (IPSS)
• Los pacientes son estratificados en 4 grupos de riesgo bien definidos que se relaciona con sobrevida y transformación a LMA.
• El sistema considera tres factores:• % de blastos en médula ósea• Cariotipo • Citopenias
• Excluido: CMML proliferativo (>12,000 WBC)
Greenberg P, et al. Blood. 1997:89(6):2079-88. Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):2079-88.
c. stem clonalc. stem clonal
Ventaja proliferativaVentaja proliferativa ProliferaciónProliferación
ApoptosisApoptosis
Linfocito TLinfocito T
Micro medio ambienteMicro medio ambiente
VEGFVEGFCitocinas. Pro - inflamatoriasCitocinas. Pro - inflamatorias
Hematopoyesis Hematopoyesis ineficazineficaz
Cambios citogenéticos Cambios citogenéticos y molecularesy moleculares
ApoptosisApoptosis
Hipermetilado p15Hipermetilado p15
PROGRESIÓNPROGRESIÓN
Fisiopatología de los SMDFisiopatología de los SMD
FCHsFCHs
Deleción Duplicación Inversión Puntual
ALTERACIONES GENETICAS ALTERACIONES GENETICAS
ALTERACIONES GENETICAS
MUTACIONESMUTACIONES CLASE ICLASE I CLASE IICLASE II
Mutaciones Mutaciones puntualespuntuales
FLT 3FLT 3 AML 1AML 1
JAK-STATJAK-STAT p53p53
R-RASR-RAS EVI-1EVI-1
Aberraciones Aberraciones cromosómicascromosómicas
Monosomía 7 Monosomía 7 o deleción 7q-o deleción 7q-
Deleción 5q-Deleción 5q-Deleción 20q-Deleción 20q-
Cambios Cambios epigenéticosepigenéticos
Alteración Alteración angiogénicaangiogénica
Alteración Alteración inmuneinmune
DELECION 5q-
GENESGENES FUNCIONFUNCION RESULTADORESULTADO
EGP1EGP1RESPUESTA A RESPUESTA A FACTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTOCRECIMIENTO
REDUCE REDUCE PROLIFERACIONPROLIFERACION
REDUCE REDUCE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION
AUMENTA AUMENTA ANGIOGENESIS y ANGIOGENESIS y ADHESION ADHESION CELULARCELULAR
RSP 14RSP 14 PERMITE PERMITE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION
SPARCSPARC
PERMITE PERMITE PROLIFERACION Y PROLIFERACION Y REDUCE REDUCE ANGIOGENESISANGIOGENESIS
Haematologica 2008 93: 967-972 Haematologica 2008 93: 967-972
MONOSOMIA O DELECION 7q-
GENESGENES FUNCIONFUNCION RESULTADORESULTADO
OSBP 3OSBP 3 BLOQUEA BLOQUEA PROLIFERACIONPROLIFERACION
AUMENTA AUMENTA PROLIFERACION PROLIFERACION
REDUCE REDUCE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION
HOMEOBOX HOMEOBOX (HOX A9)(HOX A9)
PARTICIPA EN PARTICIPA EN DIFERENCIACIONDIFERENCIACION
Haematologica 2008 93: 967-972 Haematologica 2008 93: 967-972
AsociacionesAsociaciones Mecanismos patológicosMecanismos patológicos
Mutación n-RASMutación n-RAS Aumenta proliferación y angiogénesisAumenta proliferación y angiogénesis
p15 hipermetiladop15 hipermetiladoDaño epigenético Daño epigenético
reduce eficacia de quimioterapia.reduce eficacia de quimioterapia.
DELECION 20 q-
GENESGENES FUNCIONFUNCION RESULTADORESULTADO
E2F1E2F1
CODIFICA CODIFICA FACTORES DE FACTORES DE TRANSCRIPCION TRANSCRIPCION Y Y REGULA REGULA APOPTOSIS APOPTOSIS MEDIANTE p53MEDIANTE p53
INCREMENTO DE INCREMENTO DE APOPTOSIS APOPTOSIS
REDUCEREDUCE
DIFERENCIACION DIFERENCIACION ERITROIDE Y ERITROIDE Y MEGACARIOCITICAMEGACARIOCITICA
Haematologica 2008 93: 967-972 Haematologica 2008 93: 967-972
MutaciónMutación AsociaciónAsociación ConsecuenciaConsecuencia
FLT3FLT3 RAEB y RAEB - tRAEB y RAEB - tTransformación a Transformación a
LMALMA FMSFMS LMMC proliferativaLMMC proliferativa RUN X1RUN X1 SMD transformadoSMD transformado RASRAS SMD / SMPSMD / SMP Proliferación Proliferación MLL (MLL (Cr. 11)Cr. 11) SMD Alto riesgo / LMASMD Alto riesgo / LMA RecaídasRecaídas p 53p 53 SMD alto riesgoSMD alto riesgo InmortalidadInmortalidad
AML 1AML 1 Monosomía 7Monosomía 7 Bloqueo de Bloqueo de hematopoyesishematopoyesis
JAK 2 - JAK 2 - v617fv617f RARSRARS Fibrosis Fibrosis TrombocitosisTrombocitosis
HFEHFE MDS bajo riesgoMDS bajo riesgo HemocromatosisHemocromatosis UPDUPD Inestabilidad genética constitucionalInestabilidad genética constitucional
ANGIOGENESIS ALTERADAANGIOGENESIS ALTERADA
GENES BLOQUEADOS::p15INK4bp15INK4bp16INK4a.p16INK4a.H1C1.H1C1.CDH1CDH1Receptor estrógenico.Receptor estrógenico.Calcitonina.Calcitonina.
Hipermetilación es Hipermetilación es reversible con reversible con
hipometilizantes.hipometilizantes.
Metiltransferasa de ADN (DNMT)•DNMT3a or 3b - de novo metiltransferasa (responsable de nuevas metilaciones de secuencias específicas durante el desarrollo)
•DNMT1 – metiltransferasa de mantenimiento (mantiene el patrón de metilación de ADN durante la división celular)
CGGC
Metilación de novo
CGGC
m
Mantenimientometilación
Replicación de ADN
CGGC
m
m
El bloqueo de El bloqueo de HDACHDAC
origina apertura deorigina apertura deADN y permite ADN y permite acción de otros acción de otros
agentes agentes terapéuticos.terapéuticos.
Metilación de p15 en SMD
• DM ≤ 10% representa no metilación de p15INK4b; DM ≥ de 40% representa silencio total de trascripción del gen p15INK4b
• Los datos sugieren que la inactivación del gen p15 coopera en la leucemogenesis
Densidad de Metilación (DM) de p15INK4b en 81 Pacientes con t-SMD o t-LMA
Christiansen DH, et al. Leukemia. 2003;17:1813.
T-MDS notclassified
N = 7
M5
N = 5
RA/RARS
N = 29
RAEB/RAEB-tN = 14
MO – M3
N = 15
M4
N = 11
Asociación entre sobrevida y metilación de p15 en SMD
Quesnel, et al. Blood. 1998;91:2985.
Metilado
No metilado
P=0.049
Genes comúnmente hipermetilados en SMD a LMA
Gen Función del Gen SMD(%) LMA(%)Hipermetilado
Calcitonina Ca++ reabsorción 40-80 50-90
E- caderina Ca++-media la adhensión celular 32-78
ER Receptor Estrógenico 70-90
Myo D Diferenciación célula muscular 50-80
p15INK4b Inhibidor ciclina-dependiente kinasa 20-79 30-90
p16INK4a Inhibidor ciclina dependiente kinasa <10 17
RARβ Receptor de acido retinoico beta +10 >50?
WT-1 Proteína supresora tumor Willms -1 50
Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.
Síndrome DefectoSMD
LMAMonosomía
7/7q-
De FanconiDe Fanconi PancitopeniaPancitopenia 30-40%30-40% +
Diamond Diamond BlackfanBlackfan
AnemiaAnemia 5%5% Variable
Neutropenia Neutropenia congénitacongénita
NeutropeniaNeutropenia 30 %30 % + (50%)
Shwachman Shwachman DiamondDiamond
Neutropenia Neutropenia pancitopeniapancitopenia 30-40%30-40% + (33%)
Trombocitopenia Trombocitopenia amegacariocíticaamegacariocítica TrombocitopeniaTrombocitopenia 10%10% Desconocido
Disqueratosis Disqueratosis congénitacongénita PancitopeniaPancitopenia 5%5% DesconocidoDesconocido
Nature Reviews Cancer 7, 118–129 2007
Transfusiones de hematíes
• Transfusiones de hematíes• La mayor parte del tiempo tienen HB <10g/dl.• Tienen fatiga y decrece calidad de vida
• Transfusiones de hematíes en SMD: Importante marcador de calidad de atención médica• 3% de transfusiones es por SMD• 24% de hospitalizaciones para transfusión es por SMD• SMD necesitan 11 transfusiones en promedio por año• Costo mensual promedio por transfusiones: 810 euros
SOBRECARGA DE HIERRO
Capacidad de transferrina sérica es
superadaHIERRO CIRCULANTE EN PLASMA NO LIGADO A
TRANSFERINA
Exceso de Hierro
promueve radicales libre de hidroxilo
que causa daño celular.
Complejos insolubles de
Hierro son depositados en tejidos causando
toxicidad.
FALLA CARCIAC
A
CIRROSIS
HEPATICA
DIABETES SACARIN
A
INFERTILIDAD
FALLA EN CRECIMIENT
O
QUELANTESQUELANTES TratadosTratados NO TratadosNO Tratados
PacientesPacientes 2929 2626
Observación (en Observación (en años)años) 2.7 + 1.92.7 + 1.9 2.2 + 1.62.2 + 1.6
Edad mediaEdad media 68.2 + 11.868.2 + 11.8 69.3 + 12.669.3 + 12.6
Riesgo IPSS (%)Riesgo IPSS (%)
Riesgo tempranoRiesgo temprano 48.348.3 38.538.5
Otros estadiosOtros estadios 31.031.0 42.342.3
Criterios clínicosCriterios clínicos
HemoglobinaHemoglobina 9.1 + 1.69.1 + 1.6 9.7 + 1.69.7 + 1.6
Ferritina séricaFerritina sérica 14901490 939939
Transfusiones Transfusiones anualesanuales 25.0 + 19.425.0 + 19.4 23.0 + 23.0 +
13.213.2
Transformación a Transformación a LMALMA 13.813.8 15.415.4
Muerte (%)Muerte (%) 20.720.7 38.538.5
ASCO 2008. Abstract 7098ASCO 2008. Abstract 7098
OPCIONES TERAPEUTICAS
Objetivos del Tratamiento
• Retardo de progresión a LMA • Prolongar supervivencia
• Mejorar deficiencias de células sanguíneas
• Mejorar calidad de vida
Alto Alto riesgoriesgo
Bajo Bajo riesgoriesgo
Problemas Problemas asociadosasociados
• Edad Edad • Co-morbilidadCo-morbilidad
Opciones Terapéuticas
SMD de bajo riesgo
GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1
Anemia
del(5q-)Lenalidomida
respondecontinua
Azacitidina /Decitabina o Lenalidomida
No re
spon
de
Alo
-tran
spla
nte
o p
rueb
as c
línic
as
no responde
<15% sideroblastos Epo < 500
Epo 40,- 60, 1-3 por semana
respondecontinua
no responde
Agregar G-CSF
>15% siderobla
stos
Epo <500
Epo 40,- 60, 1-3 por semana + GCSF
Respondecontinua
resp
on
de
No responde
EPO >500
*Buena probabilidad
Globulina antilinfocitaria + ciclosporina
No responde
Pobre probabilidad
Trombocitopenia/neutropenia
**Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona HPN o HLA DR 15HPN o HLA DR 15
Soporte básico
• Monitoreo clínico.• Antibióticos para infecciones.• A. tramexámico en sangrado
refractario.• Transfusiones
• Anemia sintomática• Sangrado con trombocitopenia• Radiación a transfusiones en
candidatos a transplante.• Transfusiones CMV negativo si
es candidato a transplante.
• Citoquinas• Eritropoyetina• Factor estimulante de
neutrófilos• Quelantes de Hierro
• Cuando >20-30 transfusiones de RBC en especial IPSS bajo riesgo e Intermedio-1.
• Ferritina llevar a < 1,000 ng. /ml.
Política Transfucional en SMD
• Objetivo: Mejorar calidad de vida• Tratamiento individualizado• No hay nivel de Hemoglobina aconsejable• Factores individuales
• Cuándo quelación?• Pacientes con SMD y ferritina > 2,500 mg/mL tuvieron un riesgo de
mortalidad 2,6 veces superior. Armand P. et al Blood 2006 109: 4586-4588
Opciones Medicamentosas
• Transplante alogénico – Modalidad curativa• Medicamentos
• Inmunosupresores• Lenalidomida/Talidomida• Agentes hipometilizantes
• Nuevos agentes en investigación
Tratamiento inmunosupresor
AutorAutor nn % respuesta% respuesta DuraciónDuración
Yazji, 2003 Yazji, 2003 3131 16%16% 12-60 m12-60 m
Killik, 2003Killik, 2003 3030 50%50% 15,5 m.15,5 m.
Molldrem 2002Molldrem 2002 616134% IT34% IT
55Gr, 47Pl55Gr, 47Pl36 m.36 m.
Yamada, 2003Yamada, 2003 1818 33%33% 14 m14 m
Steensma, 2003Steensma, 2003 88 NR toxicidadNR toxicidad
Efectos de la lenalidomida en SMD
• Inhibición de crecimiento
• Anti- angiogénico
• Inmunomodulador
• Sobre citocinas • pro-inflamatorias
c. stem clonalc. stem clonal
ProliferaciónProliferación
ApoptosisApoptosis
Linfocito TLinfocito T
Micro medio ambienteMicro medio ambiente
VEGFVEGFCitocinas pro - inflamatoriasCitocinas pro - inflamatorias
Hematopoyesis Hematopoyesis ineficazineficaz
Cambios Cambios citogenéticos citogenéticos y molecularesy moleculares
ApoptosisApoptosis
p15 metiladop15 metilado
PROGRESIÓNPROGRESIÓN
FCHsFCHs
Lenalidomida, IMiD
Ventajas de su empleo• Oral• Empleado en USA para síndrome 5q- • EMEA aún no aprueba• Durable respuesta citogenética en Síndrome 5 q- • Activo / eficaz en varias neoplasias hematológicas• Moderada a severa toxicidad no hematológica.
Efectos colateralesMielosupresión, trombosis, potencial efecto teratogenico
Actividad Futura 3nd generación IMiD
Opciones Terapéuticas
SMD de alto riesgo
GUIA PARA IPSS INTERMEDIO-2/ALTO
Intermedio-2
o Alto riesgo
Terapia intensiva*
Do
nan
te
Si Alo transplante
NoQuimioterapia o Azacitidina/ decitabina
No terapia intensiva
Azacitidina/Decitabina o
Soporte Básico o
Pruebas Clínicas
* Menor de 60 años, buen estado clínico, sin comorbilidad.
Transplante alogénico
• Resultados de transplante
• SLE : 23-63 %• Mortalidad no
relacionada: 20-68%• Recaída: 24-58%• Beneficiados: 5%
• Transplante no ablativo reduce blastos pero no recaídas.
60483624120
Prop
ortio
n
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
Before 1993
1993–1996
After 1996
P = .02
Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.Blood 2007: 110: Abstract 2462Blood 2007: 110: Abstract 2462
¿A quién trasplantar?
1.1. EdadEdad2.2. Riesgo de la enfermedadRiesgo de la enfermedad3.3. Co - morbilidadCo - morbilidad
Low 267 pts
Int-1 314 pts
Int-2 179 pts
High 56 pts
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
A
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718
years
pe
rce
nt
Survival
MDS, HLA-id.sib transplanted > 1995, standard conditioning, Good Risk
EFS Age classes
MONTHS
60483624120
1.00
.80
.60
.40
.20
0.00
< 30 yrs (N=71)
31-50 yrs (N=188)
> 50 yrs (N=61)
p=0.04
EBMTEBMT
Sorror, Blood 2005Sorror, Blood 2005
Quimioterapia de inducción intensiva
• Quimioterapia intensiva tipo LMA (7+3)• Para pacientes < 65 años• Combinación citarabina - antracíclicos• 50 a 60% de Remisión Completa• Pancitopenia prolongada, significativa morbilidad• Significativa mortalidad• Duración promedio de RC 10 -12 meses• Muy pocos sobreviven a largo plazo
• ¿Cómo podemos mejorar esto?• Nuevas drogas (Topotecan, Fludarabina, Clofarabine,
Cloretazine)• Agentes que revierten expresión mdr?• Transplante Autólogo?
• 5-aza-2´-deoxycitidina (DACOGEN) – Kantarjian et al
• 5- azacitidina (VIDAZA) – CALGB 9221
• Inhibidores de deacetilación de Histones (SMD de bajo riesgo)
• Estrategias combinadas – Estudios en curso
Terapia epigenética
RibonucleotinReductasa
Fosfatasa
DNARNA
5-aza-CTP
5-aza-CDP
5-aza-CMP
5-aza-CR
Uridine – Citidinaquinasa
5-aza-dCTP
5-aza-dCDP
5-aza-dCMP
decitabine
Fosfatasa
Azacitidina Decitabina
Agentes hipometilizantes
Momparler RL. Pharmac Ther. 1985;30:287-299.Kuykendall JR. Ann Pharmacother. 2005;39:1700-1709.
Deoxicitidinquinasa
Criterios de respuesta: Decitabina y Azacitidina
D-007 (Decitabina)D-007 (Decitabina) CALGB 9221 (5-Aza)CALGB 9221 (5-Aza)
R. CompletaR. Completa Seguimiento por 8 semanasSeguimiento por 8 semanas Seguimiento por 4 semanasSeguimiento por 4 semanas
PeriféricaPeriférica CH normal sin Blastos ni displasia, CH normal sin Blastos ni displasia, sin transfusiones ni empleo de EPO sin transfusiones ni empleo de EPO or G-CSF or G-CSF
CH normal + no BlastosCH normal + no Blastos
Médula Médula <5% Blastos con normal <5% Blastos con normal maduracimaduracióón de todas las ln de todas las lííneas y neas y sin evidencia de displasia.sin evidencia de displasia.
< 5% Blastos< 5% Blastos
R. ParcialR. Parcial Seguimiento por 8 semanasSeguimiento por 8 semanas Seguimiento por 4 semanasSeguimiento por 4 semanas
PeriféricaPeriférica CH normal, sin transfusiones ni CH normal, sin transfusiones ni empleo de EPO o G-CSF empleo de EPO o G-CSF
>>50% de restauraci50% de restauracióón en el dn en el dééficit ficit de Hb, WBC y plaquetas basales. de Hb, WBC y plaquetas basales. No Blastos. No Blastos.
MédulaMédula >>50% decrece Blastos con 50% decrece Blastos con respecto a pretratamiento, o se respecto a pretratamiento, o se detiene avance FAB en el detiene avance FAB en el pretratamientopretratamiento
>>50% decrece Blastos con 50% decrece Blastos con respecto al basal para RAEB, respecto al basal para RAEB, RAEB-T, CMML y mejora de RAEB-T, CMML y mejora de displasia medular (no criterio para displasia medular (no criterio para RA y RARS)RA y RARS)
Silverman LR et al J Clin Oncol 2002: 20: 2440Cheson BD Blood 2000: 96: 3671-3674
Problemas con agentes hipometilizantes
• La mielosupresión generalmente se refiere a la pérdida de la hematopoyesis normal.
• En SMD (y LMA/LMMC) muchas de las células circulantes son parte de la clona (no son células normales)
• La mielosupresión en SMD/LMA es parte de la reducción clonal y obtención de respuesta.
• Una medida más precisa de la mielosupresión puede verse en pacientes tratados en remisión completa.
Mielosupresión: ¿Retraso, reducción de dosis o continuar?
• Sugerencias: – Soporte al paciente – ejemplo: Profilaxis de antibióticos,
transfusiones– Guías de práctica clínica NCCN & ASCO
• Consideraciones: – Continuar con igual dosis vs. reducción de dosis vs. retrazar
dosis vs. discontinuar terapia.
• Sugerencias: – En los primeros tres meses, continuar con dosis completa –
en especial cuando aumentan plaquetas con respecto al basal.
– En caso de duda, evaluación de médula ósea, continuar si sigue igual o mejora. Retrazo si hay hipocelularidad.
– Para los pacientes en remisión (> 3 ciclos), considerar reducción de dosis a (o día por medio) si hay mielosupresión severa
Alteraciones citogenéticas y molecularesAlteraciones citogenéticas y moleculares
Mutaciones puntuales Mutaciones puntuales rasras Onida, Blood 2002 ; 99:840Onida, Blood 2002 ; 99:840
Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad
Acción de Acción de RASRAS
Inhibición de RasInhibición de Ras
Farnesil transferasa
Inhibidores de la Farnesil TransferasaInhibidores de la Farnesil Transferasa
R115777: Tipifarnib, ZarnestraR115777: Tipifarnib, Zarnestra
SCH66336: Lonafarnib; SarasarSCH66336: Lonafarnib; Sarasar
Eficaces en enfermedades mieloidesEficaces en enfermedades mieloidesAdministración oralAdministración oral
Escaso efecto sobre células normalesEscaso efecto sobre células normales
Propuesta de ensayos clínicos
•Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + tipifarnib
•Hipometilizante +/- inhibidor de desacetilasa + lenalidomida
•Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + ATRA
GRACIAS