Exentematous drug eruption

Seorang wanita 50 tahun dengan depresi bipolar menyajikan dengan pruritus luas ruam durasi

1 hari. Dia tidak demam dan sebaliknya juga. Dia memiliki sejarah masa kanak-kanak eksim

dan alergi terhadap antibiotik sulfonamide. Obat nya termasuk tiroksin harian, naproxen

sebentar-sebentar, dan lamotrigin, yang ia mulai mengambil 3 minggu sebelumnya.

Bagaimana seharusnya hal ini dievaluasi dan diobati

Masalah klinis

Di Amerika Serikat, pasien mengisi lebih dari 300 juta resep obat dan membeli jutaan

over-the-counter obat setiap month.1 Dalam banyak kasus pasien menggunakan obat ini

untuk pertama kalinya. Reaksi kulit yang antara efek samping yang paling umum dari obat,

termasuk penisilin, sefalosporin, agen antimikroba sulfonamide, dan allopurinol (dengan

kejadian hingga 50 kasus per 1.000 pengguna baru), dan khususnya amina aromatik

antiseizure obat-obatan, termasuk carbamazepine, phenytoin, dan lamotrigin (dengan

kejadian hingga 100 kasus per 1.000 pengguna baru) . terkait obat ruam dilaporkan untuk

hampir semua obat resep, biasanya pada tingkat melebihi 10 kasus per 1000 baru pengguna.

Reaksi ini dapat berkisar dari letusan ringan tanpa gejala hidup-mengancam kondisi. Reaksi

kulit mungkin sulit untuk membedakan dari umum ruam yang tidak terkait dengan

penggunaan obat, terutama exanthems virus.

Erupsi obat exanthematous (juga disebut morbiliformis atau obat makulopapular

letusan) yang diinduksi obat yang paling umum eruptions.2,7 Mereka dan banyak

jarang dan lebih serius sindrom Stevens-Johnson (SJS), nekrolisis epidermal toksik

(TEN), akut pustulosis exanthematous umum (AGEP), dan reaksi obat dengan

eosinofilia dan sistemik gejala (DRESS) adalah istimewa, T-cell-mediated,

tertunda (tipe IV) hipersensitivitas reactions.8-11 klasik, sel antigen

haptens ini, terdiri dari obat atau metabolitnya terikat protein atau

peptida, sel-sel T naif. Sel T-antigen spesifik ini berkembang biak, menyusup kulit,

dan melepaskan sitokin, kemokin, dan mediator proinflamasi lain yang

bertanggung jawab untuk tanda-tanda dan gejala dari rash.12-15 terkait obat Menurut

teori alternatif yang dikenal sebagai pi (interaksi farmakologis obat dengan

reseptor imun) konsep, obat molekul kecil atau metabolitnya, yang

tidak antigen lengkap, mengaktifkan sel T secara langsung dengan mengikat T-sel receptors.

Terlepas dari mekanisme yang memunculkan respons sel-T untuk obat, tidak diketahui

mengapa hanya sebagian kecil pasien yang menerima obat yang diberikan memiliki reaksi

klinis untuk itu, sedangkan yang lain memiliki reaktivitas imunologi tanpa ruam.

Perubahan dalam status kekebalan pasien, serta faktor genetik yang berhubungan

dengan kekebalan respon, mempengaruhi risiko reaksi obat tersebut. Pasien dengan human

immunodeficiency virus (HIV), transplantasi sumsum tulang, atau infeksi tertentu yang

mereka mengambil obat tertentu berada di risk.16,17 sangat tinggi Sebagai contoh, sebagian

besar pasien dengan infeksi mononucleosis yang diperlakukan dengan aminopenicillins

memiliki exanthematous letusan, dibandingkan dengan sekitar 5% dari pasien tanpa

gangguan ini yang mengambil obat ini. Alel HLA tertentu menganugerahkan risiko jauh lebih

tinggi dari beberapa hipersensitivitas T diperantarai sel- reaksi. Paling sering digambarkan

dalam kasus reaksi kulit yang parah, asosiasi ini umumnya spesifik untuk jenis reaksi,

penyebab obat, dan kelompok etnis (lihat Tabel S1 di

Lampiran Tambahan, tersedia dengan penuh teks artikel ini di NEJM.org) 0,18 Dalam Eropa

mengambil carbamazepine, HLA-A * 3101 dilaporkan dikaitkan dengan peningkatan risiko

makulopapular exanthems.

Kebanyakan ruam karena obat adalah self-terbatas dan hanya sedikit gejala.

Mayoritas kulit Peristiwa dikaitkan dengan obat yang baik exanthematous (makulopapular

atau morbiliformis) letusan (> 80%) atau urtikaria (5 sampai 10%), tetapi persentase ini

bervariasi antara obat dan di antara pasien groups.2,5,20 antara pasien yang tidak imunologis

dikompromikan, reaksi kulit yang parah untuk obat jarang (dengan kejadian <1 kasus per

1.000 pengguna baru), bahkan dengan risiko tinggi medications.

Letusan exanthematous hadir sebagai luas, simetris ruam didistribusikan terdiri

pink-to-merah makula dan papula yang mungkin menyatu untuk membentuk plak (Gambar

1A., 1B, dan 1C). Meskipun membran mukosa biasanya terhindar, kemerahan tanpa terik

mungkin terjadi pada situs tersebut. Pruritus adalah sering terjadi tetapi sangat bervariasi

dalam tingkat keparahan, dan demam ringan (suhu <38,5 ° C) adalah umum.

Urtikaria (Gambar. 1D), photosensitivity, dan tetap erupsi obat account untuk

sebagian besar yang tersisa erupsi obat-terkait pada pasien rawat jalan. Urtikaria saham fitur

patofisiologis dengan anafilaksis dan angioedema, yang keduanya dapat mengancam nyawa.

Dengan sebagian besar obat, urtikaria adalah sebuah, langsung (tipe I) hipersensitivitas

dimediasi IgE reaksi. Urtikaria karena antiinflamasi nonsteroid obat (NSAID) atau

angiotensinconverting- inhibitor enzim biasanya mencerminkan efek farmakologis dari obat-

obat ini lebih dari reaksi imunologi.

Letusan fotosensitifitas yang menyertai penggunaan obat sistemik hampir selalu

konsekuensi dari aktivasi ultraviolet- atau cahaya tampak obat, mengakibatkan cedera

fototoksik untuk sel-sel di kulit dan reaksi sunburn-seperti itu mungkin melepuh di daerah

yang terkena (Gambar. 1E). obat-obatan umumnya terkait dengan fototoksisitas termasuk

tetrasiklin (terutama doxycycline), thiazide diuretik, kuinolon, vorikonazol, vemurafenib,

amiodaron, dan psoralens.

Erupsi obat tetap hadir sebagai kecil (biasanya <8 cm), merah, bulat plak yang

mungkin sengatan, biasanya mengakibatkan pigmentasi tahan lama, terutama pada orang

dengan lebih banyak pigmen kulit, dan biasanya kambuh di tempat yang sama (bibir, alat

kelamin, dan kulit akral) pada reexposure untuk penyebab yang obat (Gambar. 1F). umumnya

bertanggung jawab obat termasuk penisilin, NSAID, dan acetaminophen.

Strategi dan Bukti

Evaluasi dan Diagnosis

Dalam mengevaluasi pasien dengan ruam baru, klinisi harus berusaha untuk

menentukan apakah ruam adalah terkait pengobatan, apakah itu kemungkinan akan menjadi

parah, obat-obatan atau obat yang yang paling mungkin mnjd penyebab, yang obat dapat

dihentikan, bagaimana letusan harus diperlakukan, dan apa pasien harus diberitahu tentang

penggunaan obat masa depan. Penampilan ruam (distribusi dan morfologi fitur dan apakah

selaput lendir yang terlibat), waktu yang relatif onset terhadap penggunaan obat, dan

penilaian pasien untuk kehadiran demam dan lainnya yang terkait gejala dan tanda (yang

menunjukkan keterlibatan organ lain) dan reaksi masa lalu untuk obat-obatan, serta

karakteristik lain dari pasien dan Gangguan hidup bersama apapun, harus membimbing

keputusan pembuatan.

Setiap baru, simetris letusan exanthematous mungkin berhubungan dengan obat-

obatan. Exanthems virus adalah seringkali sulit untuk membedakan dari obat-induced

exanthems (Gambar. 1G). Penyakit virus sering ditandai oleh onset yang cepat meluas,

simetris letusan dari makula merah muda-to-merah dan papula yang bisa bergabung, dengan

demam, malaise, sakit tenggorokan, dan konjungtivitis; Namun, fitur ini juga dapat dilihat

dengan erupsi obat. Virus exanthems lebih sering terjadi pada anak-anak daripada pada orang

dewasa dan biasanya self-terbatas dan agak gejala. Tabel 1 menggambarkan karakteristik

fitur beberapa exanthems virus umum yang membantu membedakan mereka dari letusan

obat. Pasien dengan demam, sakit tenggorokan, atau malaise karena infeksi menggunakan

banyak obat (terutama

antibiotik dan NSAID) yang juga menyebabkan exanthematous ruam. Karena waktu yang

dibutuhkan untuk hipersensitivitas untuk mengembangkan pada pasien sebelumnya tidak

peka terhadap obat tertentu, ruam yang muncul dalam waktu 3 hari setelah obat telah dimulai

untuk indikasi ini lebih cenderung disebabkan oleh infeksi daripada obat.

Kebanyakan letusan exanthematous obat-induced berkembang dengan cepat, yang

simetris dan luas,mencapai batas maksimal dalam waktu 2 hari setelah penghapusan obat

penyebab, dan memudar dalam seminggu setelah obat dihilangkan. beberapa obat letusan

mulai memudar bahkan ketika pasien masih mengambil agen penyebab. Karakter lesi

individu sering bervariasi sesuai ke situs tubuh (misalnya, plak merah konfluen pada batang

dan pink diskrit makula dan papula pada ekstremitas). Ruam ini cenderung menjadi lebih

merah dan bahkan mungkin menjadi purpura di dependent daerah. Dengan pengecualian

pasien yang mudah berdarah, salah satu harus dapat menyebabkan blanching dari ruam di

daerah nondependent. letusan kulit yang berbeda dalam penampilan dari exanthematous

erupsi obat yang umum pada pasien yang diobati dengan inhibitor tyrosine kinase

(papulopustular letusan) dan pasien dengan hepatitis C yang diobati dengan telaprevir,

interferon alfa, dan ribavirin (letusan eczematous).

Pertama kali letusan obat exanthematous dan Reaksi T cell-mediated-berat kulit

biasanya mulai muncul 4-21 hari setelah awal pengobatan dengan obat yang bertanggung

jawab tapi dapat berkembang di kemudian DRESS (Tabel 2). Oleh karena itu, penilaian dari

waktu obat administrasi relatif terhadap timbulnya ruam dan Gejala lainnya adalah langkah

kunci. Resolusi setelah obat dihentikan (dikenal sebagai "dechallenge") juga membantu

mengidentifikasi agen penyebab

Karena kemungkinan ruam akibat obat bervariasi menurut obat, populasi

diperlakukan, dan indikasi untuk digunakan, faktor-faktor seperti harus dipertimbangkan

dalam menilai probabilitas bahwa ruam pasien disebabkan obat tertentu. Selain dari faktor

genetik dan penyakit dibahas di atas, beberapa kelompok pasien di sangat meningkat risiko

untuk alasan yang tidak diketahui. Untuk Misalnya, tingkat ruam terkait obat antara wanita

muda diobati dengan antibiotik gemifloxacin (> 20%) adalah sekitar 10 kali lebih tinggi

sebagai Tingkat antara pasien lainnya dirawat karena sama indikasi. Algoritma-organ tertentu

dan bukan dari algoritma yang menilai kausalitas obat terlepas sistem organ yang terkena

dapat meningkatkan keandalan interrater dalam penilaian penyebab erupsi obat. Tabel S2 di

Lampiran menyediakan sebuah algoritma, diadaptasi dari satu divalidasi untuk SJS-TEN (lain

T-sel-dimediasi reaksi obat), yang dapat membantu mengidentifikasi obat penyebab dalam

kasus letusan obat exanthematous, meskipun belum divalidasi untuk reaksi exanthematous.

Menilai Kemungkinan dari Parah Reaksi

Hal ini penting untuk menentukan apakah exanthematous ruam akibat obat mungkin

menjadi tanda awal dari reaksi kulit yang parah. Menentukan apakah DRESS akan

mengembangkan pada pasien dengan letusan luas dan demam sangat menantang. Tabel 2

merangkum tanda-tanda dan gejala yang berhubungan dengan penggunaan obat untuk tiga

reaksi kulit yang parah yang bersama-sama account selama lebih dari 90% dari reaksi

tersebut: DRESS (Gambar. 2A), SJS-TEN (Gbr. 2B), dan AGEP (Gbr. 2C). Tabel S1 di

Tambahan Lampiran obat daftar yang dipilih umumnya terkait dengan reaksi-reaksi ini, serta

genetik faktor risiko.

Cutaneous vasculitis leukocytoclastic ditandai oleh eritematosa dan purpura papula

terutama pada ekstremitas bawah (Gambar. 2D). Meskipun sebagian besar kasus

berhubungan dengan infeksi atau gangguan autoimun, sekitar 20% adalah karena obat-

obatan. Lebih dari 100 obat telah terlibat, khususnya propylthiouracil.

Reaksi penyakit seperti serum memiliki berbagai manifestasi kulit, termasuk

exanthematous dan letusan urtikaria, serta demam, limfadenopati, arthralgia, dan peradangan

organ lainnya. Protein asing, termasuk biologis agen, minocycline, dan sefalosporin, telah

dikaitkan dengan reaksi ini.

Evaluasi lebih lanjut

Dalam kebanyakan kasus reaksi obat exanthematous, evaluasi klinis terstruktur akan

mengidentifikasi kemungkinan besar penyebab obat (atau obat-obatan), yang dapat ditarik

dan dihindari di masa depan (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Kadang-kadang,

kepastian yang lebih besar diperlukan untuk membuat penyebab yang obat. Sedangkan

deteksi in vitro tertentu Antibodi IgE dapat membantu dalam mengidentifikasi kasus

urtikaria, angioedema, dan anafilaksis karena antibiotik beta-laktam dan beberapa obat lain,

tes ini tidak relevan dengan T-sel-dimediasi erupsi obat, termasuk DRESS dan SJS-TEN.

Berbagai tes telah menganjurkan untuk mendirikan obat penyebab dalam kasus

exanthematous Letusan, tapi semua tes memiliki keterbatasan. Tambalan pengujian telah

lama digunakan untuk mendokumentasikan penyebabnya dermatitis kontak alergi, T sel-

dimediasi tertunda reaksi hipersensitivitas. Namun, standar reagen untuk pengujian patch

kurang, dan kepekaan di bawah 10% telah dilaporkan. Tes transformasi limfosit mencoba

untuk mengukur aktivasi vitro sel T dalam menanggapi untuk obat atau metabolitnya, tetapi

tes rumit dan tidak cukup standar untuk pengambilan keputusan klinis. Pengujian provokasi

obat bergantung pada readministration terkendali obat yang diduga untuk menentukan

kausalitas. Seperti itu pengujian jarang digunakan dalam praktek klinis karen itu tidak baik

standar, mungkin memiliki positif palsu atau hasil negatif palsu, dan membawa risiko

memicu obat baru dan mungkin lebih serius reaksi.

Biopsi kulit dapat membantu mengidentifikasi SJS-TEN atau AGEP di fase awal

mereka, tapi histopatologi tertentu fitur yang akan membedakan letusan exanthematous dari

DRESS dan virus exanthems awal saja mereka kurang. Reaksi fototoksik memiliki fitur

karakteristik pada biopsi.

Pengelolaan

Setiap kali layak, identifikasi dan penarikan cepat dari yang diduga narkoba

merupakan landasan manajemen untuk letusan akibat obat. Hal ini sangat penting untuk obat

dengan waktu paruh pendek (<24 jam) ketika exanthematous ruam dapat mewakili tanda

awal SJS-TEN, karena cepat penarikan obat dengan waktu paruh pendek (tapi tidak lama)

telah dikaitkan dengan mengurangi mortality Pasien dengan tanda-tanda dan gejala

menunjukkan bahwa ruam mungkin merupakan manifestasi awal dari reaksi parah harus

dimonitor dan sering dirawat di rumah sakit sampai reaksi yang parah dapat dikesampingkan.

Jika obat ini penting dan reaksi tidak parah, desensitisasi setelah pemulihan dapat dicoba, tapi

ini Proses jarang diperlukan dan rumit.

Antihistamin sedatif seperti diphenhydramine dan hydroxyzine dapat memberikan

gejala bantuan dari pruritus. Glukokortikoid topikal poten (yang tidak boleh digunakan pada

wajah atau di intertriginosa daerah) dapat mengurangi tanda dan gejala ruam, tetapi data dari

percobaan acak dari keberhasilan mereka dalam pengaturan ini kurang. Data dari review

retrospektif dan studi open-label, masing-masing, menunjukkan bahwa pengobatan dini SJS-

TEN dengan glukokortikoid sistemik atau siklosporin adalah dikaitkan dengan penurunan

mortalitas. Peran immune globulin intravenous dalam pengobatan dari SJS-TEN

kontroversial. Manfaat sistemik glukokortikoid relatif terhadap risiko mereka di pengobatan

reaksi obat exanthematous tidak jelas.

Perawatan selanjutnya Pasien dengan Sejarah sebuah dari Reaksi exanthematous Obat

Meskipun dalam banyak pasien, rechallenge dengan obat dianggap bertanggung

jawab untuk drugrelated sebelum ruam tidak menghasilkan letusan baru, umumnya harus

dihindari karena letusan pada reexposure ke obat bisa lebih parah dibandingkan letusan

sebelumnya. Pengecualian adalah menular mononukleosis; jika ruam berkembang dalam

pergaulan dengan penggunaan aminopenicillin dalam Pasien dengan gangguan ini, risiko

yang terkait dengan readministration hanya sedikit lebih tinggi daripada untuk pengguna

pertama kali obat.

Paparan senyawa kimia yang terkait adalah juga menjadi perhatian di antara pasien

dengan obat sebelum exanthem. Namun, dalam banyak kasus, terkait obat ditoleransi. Di

antara pasien yang memiliki sebuah exanthematous (non-IgE-mediated) ruam di asosiasi

dengan antibiotik penisilin, risiko dari reaksi terhadap antibiotik beta-laktam mungkin kurang

dari 10%, dan reaktivitas silang antara sefalosporin dengan rantai sisi yang berbeda adalah

agen antimikroba sulfonamide jarang sering penyebab erupsi obat. Struktur sulfonamida

nonantimicrobial, termasuk diuretik, beberapa NSAID, dan agen antidiabetes, cukup berbeda

dari struktur sulfonamide antibiotik yang reaktivitas silang dengan sulfonamide antibiotik

tidak mungkin. Reaktivitas silang adalah sering di antara aromatik amina antiepilepsi agen.

Terlepas dari agen yang menyebabkan awal reaksi obat, orang dengan riwayat obat

hipersensitivitas sekitar dua kali lebih mungkin untuk memiliki reaksi hipersensitivitas

terhadap obat-obatan lainnya sebagai orang-orang yang tidak memiliki riwayat seperti itu.

Area Ketidakpastian

Informasi yang terbatas menunjukkan bahwa HLA haplotipe dan faktor genetik lainnya

mungkin berguna dalam memprediksi risiko reaksi exanthematous untuk obat-obatan

tertentu, data tetapi lebih dibutuhkan untuk meningkatkan identifikasi orang yang beresiko

tinggi untuk reaksi tersebut. Selain itu, pemahaman yang lebih baik diperlukan faktor yang

menengahi perbedaan dalam luas dan keparahan dari reaksi obat exanthematous di antara

pasien yang terkena terkena sama obat. Akhirnya, kegunaan sistemik glukokortikoid dan

perawatan lain untuk exanthematous reaksi obat masih belum jelas.

Pedoman

Pedoman untuk identifikasi dan manajemen dari reaksi obat kulit telah diterbitkan oleh

American Academy of Dermatology (paling baru pada tahun 1996) ; American Academy of

Allergy, Asma, dan Immunology; dan Inggris Masyarakat untuk Alergi dan Immunology.

Klinis Pedoman Inggris menempatkan penekanan lebih besar pada uji kulit untuk

menentukan penyebab dari obat melakukan rekomendasi yang disajikan di sini, yang

sebaliknya konsisten dengan panduan ini

Kesimpulan dan rekomendasi

Pasien yang dijelaskan dalam sketsa hampir pasti memiliki erupsi obat exanthematous karena

untuk lamotrigin. Untungnya, dia tidak memiliki tanda-tanda atau gejala sugestif dari reaksi

kulit yang parah, tapi dia harus diberitahu bahwa jika demam, gejala mukosa, lecet, atau

malaise mengembangkan, ia harus mencari perhatian medis segera. Dia juga harus disarankan

untuk berhenti minum lamotrigin dan meminta psikiater untuk meresepkan agen alternatif

yang bukan aromatikamina. Sejak lamotrigin memiliki waktu paruh yang panjang, pasien

harus diberitahu bahwa letusan dapat mengambil seminggu atau lebih memudar. saya ingin

merekomendasikan bahwa ia menerapkan emolien dan mengambil penenang antihistamin

pada waktu tidur. Jika ruam sangat gatal, saya akan merekomendasikan pengobatan dengan

glukokortikoid topikal kuat selama 1 minggu; meskipun data dari percobaan acak yang

kurang, klinis Pengalaman menunjukkan bahwa pengobatan ini harus mengurangi

peradangan kulit sekunder dan pruritus. Glukokortikoid oral tidak diindikasikan, dan tidak

ada pemeriksaan lebih lanjut diperlukan. Dia harus menasihati untuk menghindari obat ini

dan amina aromatik lainnya, termasuk fenitoin dan karbamazepin.