Exacerbación de la Bronquitis Crónica

Exacerbación de la Bronquitis Crónica

Dr. Nicolás G. Douglas Nazareno(Hospital E. V. Barros - La Rioja)

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

• Prevalencia creciente.

• Causa importante de mortalidad.

• Nivel importante de sub diagnóstico.

• Se diagnostica en estadios tardíos. (VEF1<50%)

• Curso progresivo (agravado por las exacerbaciones).

Exacerbación de la EPOCDefinición

• Episodio agudo y sostenido

• Aumento de alguno (o todos) los síntomas cardinales (disnea, aumento del volumen o la purulencia del esputo)que supera la variabilidad diaria

• Justifica un cambio de tratamiento.

Otros síntomas: fiebre, tos, sibilancias, cianosis, edemas, alteración del sensorio, etc.

Rodriguez-Roisin. Chest 2000; 117: 398-401S

Grados de severidad de las exacerbaciones(Anthonisen)

Tipo I: Aumento de todos los síntomas cardinales (disnea, aumento del volumen y la purulencia del esputo).

Tipo II: Aumento de 2 de los 3 síntomas cardinales.

Tipo III: Aumento de alguno de los síntomas cardinales + infección del tracto respiratorio superior en los últimos 5 días, fiebre,incremento de la tos o sibilancias o aumento en la frecuencia cardíacao respiratoria de al menos un 20% (con respecto a la basal)

Anthonisen. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204

Etiología de las exacerbaciones

• Polución ambiental Ozono, Dióxido de Nitrógeno, Dióxido de Sulfuro.

• Virus (40%) Rhinovirus, Coronavirus, Influenza, Parainfluenza, Adenovirus, VRSMetapneumovirus 99.

• Bacterias (mitad a 2/3 de las exacerbaciones de Bronquitis Crónica):H. Influenzae, S. Pneumoniae, M. Catarrhalis, P. Aeruginosa.

• Origen desconocido Hurst. Postgrad Med J 2004; 80: 497-505Sapey. Thorax 2006; 61: 250-258

Enfermedad Pulmonar Obstructiva CrónicaBronquitis Crónica

Tos con expectoración durante al menos 3 meses por año en 2 o mas años consecutivos, siempre que se hallan descartado otras causas.

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaCondiciones que favorecen la infección

Bronquitis Crónica

Hipersecreción de moco (mucinas)

Disminución del Cl. mucociliar (daño epitelial)

Adhesión de bacterias

Invasión del epitelio ode la mucosa bronquial

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaMecanismos de defensa bacterianos

Bacteria

Enzimas que destruyenlas Ig locales

Heterogeneidadantigénica

Adherencia y sobrevidadentro de células epiteliales

Crecimiento enbiofilms

Formación de microcoloniasRodeadas por polisacáridos

Liberan factores que favorecenla producción de moco y el daño del epitelio

EPOC estable (n= 40) EPOC agudizada (n= 29)

Monsó et al. AJRCCM 1995; 152: 1316-20

0

2

4

6

8

10

12

H.influenzae S.pneumoniae M.catarrhalis Gram - otros

núm

ero

de p

acie

ntes

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaColonización Bacteriana

BFC y cultivos de cepillo protegido (>1000 CFU/ml)


Teoría del Círculo Vicioso (Sethi-Murphy)

Aumento en secreción de moco y disminución del cl. mucociliar

Presencia Bacteriana( Colonización)

Inflamación (PMN)

Daño tisular

Disminución de losmecanismos de defensa

IL8, LTB4, otras sustquimiotácticas

Enzimas proteolíticaselastolícas y radicales libres

Progresión de la EPOC

Disminución delcl. mucociliar y alteración del moco

MucolisinasLPSNO


Colonización Bacteriana

• Tabaquismo actual• EPOC severo

Inflamación( Neutrof, MPOIL8, LTB4, etc)

• Carga bacteriana• Tipo de bacterias

Sethi. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A 815Bresser. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A 822Wilson. Eur Respir J 1999; 13: 233-235Zalacain. Eur Respir J 1999; 13: 343-1348Monso Eur Respir J 1999; 13: 338-42

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaColonización Bacteriana y frecuencia de exacerbaciones

N= 29 EPOC estables Esputo inducido(Bacterio, CTK)

Registro de exacerbacionesDurante 18 meses

Conclusión: La colonización modula la frecuencia y el carácter de las exacerbaciones

Patel. Thorax 2002; 57: 759-764

50% colonizados

50% no colonizados

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaColonización Bacteriana y función pulmonar

N=30 EPOC

Seguimiento por 1año

Registro de exacerbacionesEsputoVEF1

EsputoVEF1

Conclusión: En los pacientes colonizados, la mayor carga bacteriana o el cambio en la especie colonizanteSe asocia con mayor inflamación y caída mas rápida de la función respiratoria.

Wilkinson. AJRCCM 2003; 167: 1090-1095


Colonización Inflamación de la vía aérea

Frecuencia de exacerbaciones

VEF1

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaColonización Bacteriana - Macrólidos

MACROLIDOS

Acción Anti-bacteriana Acción Anti- inflamatoria

Reducción de la carga Bacteriana

Acción Anti- secretoria

Fagocitosis de los Neutrófilos apoptóticos

Quimiotaxis Producción de Citoquinas pro- inflamatorias Expresión de moléculas de adhesión Producción de especies reactivas deO2

Reducción de la inflamación crónica y de la producción de moco

Basygit. Am.Pharmacother 2004; 38:783

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaRol de las bacterias

• Las exacerbaciones se asocian con presencia de bacterias, aumento de la carga bacteriana, adquisición de nuevas cepas (mutación) o nuevas bacterias

• Desarrollo de Ac específicos nuevos luego de una exacerbación

• Exacerbaciones con por lo menos 2 de los 3 síntomas cardinales (sobre todo purulencia del esputo) se benefician con el uso de ATB.

• Las bacterias y mediadores inflamatorios aumentan en la exacerbación pero diminuyen con tratamiento con ATB.

• Las exacerbaciones de Bronquitis Crónica donde se usan ATB experimentan recuperación mas rápida y menos posibilidades de recaídas.

Monsó. Am J Repir Crit Care Med 1995; 152: 173-179Sethi. N Engl J Med 2002; 347: 465-471Crooks. Eur Respir J 2000; 15: 274-280Gompertz. Eur Respir J 2001; 17: 1112- 1119Adams. Chest 2000; 117: 1345-1352

0 20 40 60 80 100

Ball, 1994 (85)

Lindsay, 1992 (398)

Bachand, 1991 (84)

Aldons, 1991 (53)

Chodosh, 1990 (134)

Basran, 1990 (60)

Davies, 1986 (127)

H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae

Ball P & Make B. Chest 1998; 113:199S-240S.

Virus y atípicas



Virus

36%

25%

H.influenzae

S.pneumoniaeM.catarrhalis

15%otras bacterias

11%

11%

ALAT

0

10

20

30

40

50

60

H.influenzae S.pneumoniae P.aeruginosa M.catarrhalis otros no MPP

FEV1(%) < 50% (n=64)FEV1(%) > 50% (n=27)

Miravitlles et al. Chest 1999; 116:40-46

%



Factores de riesgo para Pseudomonas:

• EPOC muy severo ( VEF1 < 35% o 1700ml )• Presencia de supuración crónica o bronquiectasias• Indicación frecuente de ATB• Hospitalización reciente• Cultivos (+) anteriores para pseudomona.

Factores de riesgo para H. Influenzae

• Tabaquismo activo

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaCriterios de Internación

• Edad > 65 años

• Enfermedades comórbidas importantes ( Insuf cardíaca, renal, hepática, Diabetes, coronariopatía)

• EPOC severo de base

• Disnea severa

• Aparición de edemas o cianosis

• Descompensación hemodinámica ( arritmias)

• Respiración paradojal

• Alteración del sensorio

• Alteración gasométrica severa

• Fracaso del tratamiento ambulatorio

Fracaso507 (21%)

Cambio de Antibiótico262 (52%) (6,3%)

Urgencias161 (32%) (6,6%)

Ingreso84 (17%) (3,5%)

Miravitlles et al. Eur Respir J 2001; 17: 928-933

N=2.414 EPOC exacerbados 1 mes

Factores asociados al fracaso del tratamiento de la agudización:

grado de disnea basal - OR = 1,31 (1,1-1,5)número de consultas /año - OR = 1,07 (1,04-1,1)cardiopatía - OR = 1,63 (1,1-2,5)

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaRecaídas y fracaso de tratamiento

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaRecaídas y fracaso de tratamiento

- Edad > 65 años

- Enfermedades comórbidas importantes

- EPOC severo de base

- Mas de 4 exacerbaciones en el año previo

- Internación en el año previo

- Uso de esteroides sistémicos en los últimos 3 meses

- Uso de ATB en los últimos 15 días

- Uso de oxigenoterapia domiciliaria o VNI

• Edad > 65 años

• Enfermedades comórbidas importantes

• EPOC severo de base

• Disnea severa

• Aparición de edemas o cianosis

• Arritmias

• Respiración paradojal

• Alteración del sensorio

• Alteración gasométrica severa

• Fracaso del tratamiento ambulatorio

Determinantes de internación Determinantes de fracaso o recaída

Naresh. Chest 2000; 117: 662-671

Miravitlles. Eur Respir J 2001; 17: 928-933

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaTratamiento

• Incremento de la dosis de broncodilatadores B2 (agregar AC si no se está usando)

• Agregar esteroides sistémicos (10 a 14 días)

• Oxigenoterapia controlada (si es necesario)

• Soporte Ventilatorio Mecánico Invasivo o No Invasivo (si se requiere)

• Control de fluidos y estado nutricional

• Heparino profilaxis (si es conveniente)

• Medidas para aclarar las secreciones

• Tratamiento antibiótico

Activo frente a H.influenzae, M.catarrhalis, S.pneumoniae, M.pneumoniae, C. pneumoniae

Buena penetración en el tejido respiratorio

Relación Cmax/CMI elevada frente los organismos diana

Dosificación cómoda, preferentemente una vez al día

Buena relación costo-efectividad

Buena tolerancia y seguridad

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaAtributos deseables en un antibiótico para infecciones respiratorias

ALAT

ARTEMIS - Latinoamérica (1997-1998)

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaS. pneumoniae resistente a penicilina

Argentina (165)Brasil (98)Chile (33)Colombia (86)Ecuador (16)Guatemala (4)México (100)Perú (6)Uruguay (34)Venezuela (103)Total (645)

N=

453

1413

2-

2119

11119

%

273

421513

-2117261118

Re

sist

enci

a a

pen

icili

na

Resistencia antimicrobiana en las Américas

OPS/HCP/HCT/163/2000

ALAT


Exacerbación de la Bronquitis CrónicaH. influenzae productor de -lactamasa

Argentina (123)Brasil (93)Chile (38)Colombia (102)Ecuador (62)Guatemala (3)México (72)Perú (13)Uruguay (27)Venezuela (72)Total (605)

N=

2918

664-

1617

1198

%

241916

66-

228

261516

-la

ctam

asa

(+

)

Resistencia antimicrobiana en las Américas

OPS/HCP/HCT/163/2000

ALAT


Exacerbación de la Bronquitis CrónicaM. catarrhalis productora de -lactamasas

Argentina (92)Brasil (39)Chile (10)Colombia (17)Ecuador (12)Guatemala (-)México (24)Perú (22)Uruguay (32)Venezuela (27)Total (275)

N=

8633101610

-19

231

4211

%

9385

1009483

-79

9971576

-la

ctam

asa

(+

)

ALATResistencia antimicrobiana en las AméricasOPS/HCP/HCT/163/2000

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaNecesidad de Antibióticos

• Exacerbaciones que cursan con aumento de los tres síntomas cardinales (Evidencia B)

• Exacerbaciones que cursan con aumento de dos síntomas cardinales, siempre que uno de ellos sea incremento en la purulencia del esputo (Evidencia C)

• Exacerbaciones severas con necesidad de soporte ventilatorio mecánico Invasivo o No Invasivo (Evidencia B)

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaNecesidad de Antibióticos

Bacteria Inflamación neutrofílicaLiberación de MPO Coloración del esputo (purulencia)

N= 121 EPOC exacerbados Cultivo de esputo(+) 84% de esputos purulentos

(+) 38% de esputos mucoides

Conclusión: La purulencia del esputo es altamente sensible y específica de carga bacterianaimportante y es indicativa de beneficio con el uso de ATB.

Stockley. Chest 2000; 117: 1638- 1645

FEV1 patógenos tratamiento

>50% H. influenzae Amoxicilina-clavulánico

M. catarrhalis Cefuroxima S. pneumoniae

Azirtomicina/claritromicina

C. pneumoniae

ALAT


EPOC leve sin factores de riesgo


EPOC leve con factores de riesgo

FEV1 patógenos tratamiento

>50% H.influenzae los anteriores más

M.catarrhalis Moxifloxacina, gatifloxacina SPRP levofloxacina.

Telitromicina

ALAT

SPRP: S.pneumoniae resistente a la penicilina

FEV1

35-50%

patógenos

H.influenzae

M.catarrhalis

S.pneumoniaeresistente a penicilina

Gram-entéricos

tratamiento

Moxifloxacino/gatifloxacino/levofloxacino

Telitromicina

Amoxicilina-clavulánico

ALAT


EPOC moderada

FEV1

< 35%

patógenos

H.influenzae

S.pneumoniaeresistente a penicilina

Gram-entéricos

P.aeruginosa

tratamiento

Moxifloxacino/gatifloxacino/levofloxacino

Ciprofloxacino si se sospecha Pseudomonas*

Amoxicilina-clavulánico (si alergia a quinolonas)

* si se precisa tratamiento IV frente a Pseudomonas: Piperacilina-tazobactam o Imipenem o Cefepime ALAT


EPOC severa

- Edad, años- Disnea basal- Tabaquismo actual- Comorbilidad- O2 domiciliario- Agudizaciones año previo- Hospitalizaciones año previo- Uso antibióticos últimos 15 días- Uso de esteroides

leve

< 65leveno nono< 4

0

no

no

moderada

> 65moderadasísíno> 4

1

sí

sí

grave

> 65gravesí sísí> 4

> 1

sí

sí

ALAT


Según parámetros clínicos


Impacto de las Exacerbaciones

• Caída acelerada de la función pulmonar

• Disminución en la Calidad de Vida

• Aumento de la mortalidad

• Aumento de los gastos en salud



T CD4

Eo

White, Gompertz, Stockley.Thorax 2003; 58: 73-80Papi. Proc Am Thorc Soc 2006; 3: 245- 251

ENA 78



Bhowmik. Thorax 2000; 55: 114-120



N= 54 EPOC exacerbadosEsputo(BacteriasCTK)

0 10días 2 meses (estables)

Esputo(BacteriasCTK)

Esputo(BacteriasCTK)

Conclusión: El incremento de la inflamación bronquial que se produce por una exacerbación de origen bacteriano solo se resuelve con la erradicación del germen en tanto que la resolución será parcial si las bacterias persisten (colonización)

ATB

White. Thorax 2003; 58: 680-685

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaImpacto de las Exacerbaciones

Recuperación incompleta(persistencia de gérmenesexacerbaciones frecuentes)

Aumento del componenteinflamatorio basal de la vía aérea

Caída acelerada de la función Respiratoriay deterioro en la Calidad de Vida

0102030405060708090

100

Total Síntomas Actividad Impacto

Scor

e de

l SG

Q

EA 0-2EA 3-8

** *

*

Seemungal Am J Respir Crit Care Med 1998;157: 1418

Nº por año

N = 70 EPOC

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaImpacto sobre la Calidad de Vida

No hubo diferencia en PEF

Síntomas, PEF, SGRQ.

1 año

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaImpacto sobre la Calidad de Vida

N=613 EPOC

3 añosExacerbac.SGRQ

Cada 6 meses

Conclusión: El efecto benéfico de la Fluticasona sobre la calidad de vida está relacionado con sucapacidad para reducir la frecuencia de las exacerbaciones

Spencer. Eur Repir J 2004; 23: 698-702

(ISOLDE)

< 1.6 > 1.6>1.6<1.6

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaImpacto de las Exacerbaciones

Frecuencia de ExacerbacionesVEF1

Calidad de vida

Las exacerbaciones son la causa observable de muerte más

frecuente en estudios prospectivos (2)

Los pacientes con EPOC sufren una media de 2 exacerbaciones por año, con un elevado consumo de fármacos y hasta un 10% requieren internación (1)

(1) Miravitlles et al. Respir Med 1999; 93: 173-179(2) Burrows et al. NEJM 1969; 280: 397-404

ALAT

Exacerbación de la Bronquitis CrónicaImpacto sobre la mortalidad


• Mortalidad de las exacerbaciones en pacientes internados

5 -10 % pacientes sin fallo respiratorio

11 – 26 % pacientes con fallo respiratorio

• Factores asociados con incremento de la mortalidad:

Edad

Estado funcional previo

Comorbilidades

Severidad de la exacerbación

Readmisión hospitalaria

- 10% mueren en la hospitalización

- 20% mueren a los 2 meses



Connors et al. AJRCCM 1996; 154: 959-967


Frecuencia Costos

40

80

100

0

% Pacientes

Andersson et al. Resp Med 2002

20

60

LeveModeradoSevero

Leve 20 €

Leve/Moderado 60 €

Moderado 355 €

Severo 3675 €

La exacerbaciones son responsables del 35-45% de todos los costos de la EPOC

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Costos en salud

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Prevención

• Abandono del hábito tabáquico

• Vacunación Antigripal (Poole. The Cochrane Library, Issue 4, 2003)

• Vacunación Antineumocócica (polivalente con 23 serotipos)(Alfageme. Thorax 2006; 61: 189-195)

• Inmunoestimulantes (OM-85 BV)(Collet. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1719-1724)(Li. Chin Med J 2004; 117: 828-834)

Antioxidantes (N-acetylcysteína)(Hansen. Respir Med 1994; 88: 531-535)

• Mucolíticos

• Esteroides Inhalatorios

• BD de acción larga ( B2 , AC)

Exacerbación de la Bronquitis Crónica Conclusiones

• Las exacerbaciones afectan significativamente el curso natural de la EPOC

• El avance en el conocimiento fisiopatogénico permitirá el desarrollo de nuevas terapéuticas dirigidas hacia nuevos objetivos

• Los resultados del tratamiento debieran evaluarse con otros parámetros, además de la curación clínica (erradicación bacteriana, tiempo libre de síntomas, calidad de vida, disminución de la inflamación, etc.)

• Habrá que focalizar esfuerzos destinados a prevenir estos eventos

Exacerbación de la Bronquitis Crónica

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