Evolution du traitement de lÕhŽpatite C · 2018. 12. 24. · •Homme, 55 ans, diabète de type 2...

Cas clinique

Ariane MALLAT

Alger, 10 janvier 2009

• Homme, 55 ans, diabète de type 2 depuis 10 ans traité

par metformine depuis 2 ans

• Alcool : 2 verres le week-end

• Hépatomégalie hyperéchogène à l’échographie

• TA : 14/9, IMC 30 kg/m2, périmètre abdominal = 102 cm

• ALAT : 2N, ASAT : N, GGT: 2 N,

• HbA1c : 6,2% sous traitement, Glycémie normale

• Triglycérides : 2 N, HDL cholestérol : 0,3g/l

• Sérologies virales B et C négatives, AAT absents

Cas clinique (1)

Parmi les éléments suivants lesquels font

partie du syndrome métabolique (SM) ?

1. IMC=28

2. Périmètre abdominal : 102 cm

3. TA 14/9

4. Diabète

5. Baisse du HDL-cholestérol

Syndrome métabolique (IDF 2006)

Obésité centrale Tour de taille

Europe : H > 94 cm F > 80 cm

USA : H > 102 cm, F > 88 cm

Asie : H > 90 cm, F > 80 cm

+ au moins 2 éléments parmi 4

Tension artérielle Syst >130 ou diast >85

Ou trt spécifique

Glycémie > 5,6 mmol/l (1,0g/l)

Ou DT2

HDL-cholestérol H <1,03mmol/l (0,4 g/l)

F < 1,29 mmol/l (0,5 g/l)

Triglycérides >1,7 mmol/l (1,5 g/l)

Ou trt spécifique

Tissu adipeux (TA), tour de taille et IMC

• Vol du TA sous-cutané (N:85 à 90%) IMC

Explique 73 % de la variation de la graisse non abdominale

chez les hommes et 89 % chez les femmes

• Vol de la graisse intra-abdominale (N : 10 à 15%)

- Graisse rétropéritonéale (périrénale, péripancréatique,….)

- Tissu adipeux viscéral Tour de taille

Explique 55 % de la variation de la masse du TAV chez

l’homme et 76 % chez la femme

Janssen et al Am J Clin Nutr 2002 75: 683-8

En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic

d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?

1. OUI

2. NON

1. OUI

2. NON

En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic

d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?

Insulino-résistance

Définition : réponse à l’insuline

• Normoglycémie au prix d’une hyperinsulinémie

• Intolérance au glucose ou diabète avec

hyperinsulinémie

HYPERINSULINEMIE au regard de la glycémie

Diagnostic de l’insulino-résistance

• Indice de HOMA (à jeûn)

- Insulinémie (µU/ml x glycémie (mmol/l) / 22.5

- IR si ≥ 3

• Test de tolérance au glucose, + fiable

- Dosage insuline et glycémie après charge en glucose

(0, 30, 60, 90, 120 min)

- Belfiore : 2/((AUC insuline x AUC glucose) + 1)

Rôle du tissu adipeux viscéral dans la

physiopathologie de la stéatopathie métabolique

Fonction endocrine

Réaction inflammatoire

Infiltration macrophagique

Production cytokines inflammatoires : IL, TNF, MCP-1

Adipokines : adiponectine

Cytokines inflammatoires

Inflammation

Régime hyperlipidique

Tissu adipeux viscéral


Inflammation






AG libres Inflammation


lipolyse

Synthèse

Stéatose



Inflammation

Lipotoxicité

Apoptose hépatocytes

Inflammation hépatique

Fibrogenèse

Stéatohépatite dysmétabolique

Que proposez-vous à ce patient ?

1. PBH

2. Biomarqueur : NASH test, Fibromètre

stéatopathie

3. Score

4. Fibroscan

Cas clinique (3)

PBH = gold standard

• Diagnostic

• Intérêt pronostic

PBH : stéatose isolée

• > 5% hépatocytes

• Grade

>5%, 5 – 33%, 33-66%, >66%

• si fibrose avancée

PBH : NASH = association

Stéatose

Ballonisation

hépatocytaire

Inflammation lobulaire

± Fibrose périsinusoïdale

± Corps de Mallory

Variabilité de la PBH

• Discordances +++ballonisation, stéatose, fibrose (Ratziu, Gastroenterology)

• Evaluation stéatose

- Transaminases : faux négatifs ++

- Echographie : Cut-off : 30%

• Marqueurs de fibrose :

- Fibrotest

- Fibromètre Stéatopathie : glycémie, ASAT, ferritinémie, plaquettes, poids, âge.

AUROC fibrose significative: 0.994 (Calès, J hepatol 2009)

- Fibroscan (De Ledinghen, AASLD 2009)

Epidémiologie

• Prévalence stéatose/NASH en Europe

Globale : 14 à 24%

Obèses : 36 à 78%

Diabétiques ou hyperglycémiques : 43-62%

Prévalence NASH globale : 2 à 7 %

• Prévalence stéatopathie USA : 25à 30%

NASH : 8%

Cirrhose: 2%

Pronostic

Stéatose

N=49

Stéatose +

inflam lobul

N=10

Stéatose +

nécrose

N=19

Fibrose

N=54

Cirrhose 2 (4) 0 (0) 4 (21) 14 (26)

Décès 16 (33) 3 (30) 5 (26) 24 (44)

Décès/Foie 1 (2) 0 (0) 1 (5)

7 (31)

Matteoni CA Gastroenterology 1999

Stéatose métabolique isolée : survie

Dam Larsen et al, Gut 2004

Réduction de l’espérance de vie

NAFLD vs population générale

Adams, Gastroenterology 2005

Facteurs prédictifs

Age

Diabète

Cirrhose

Foie = 3e cause

de décès

Incidence

faible: 1,3%

N=420

• Résultats discordants

• Augmentation modérée des décès toutes

causes confondues

• Faible risque de décès lié au foie

• Facteurs prédictifs de fibrose sévère :

• IMC, âge, diabète, ALAT, inflammation

marquée, syndrome métabolique

Progression de la fibrose: revue de 10

études avec PBH séquentielles

Argo, J Hepatol 2009

- N=221

- Délai moyen : 5.3 ans

37.6%

21%

42%

Facteurs prédictifs indépendants de

progression de la fibrose

Age et inflammation

Argo, J Hepatol 2009

- 10 études avec

2 PBH séquentielles

- N=221

- Délai moyen : 5.3 ans

Quelle prise en charge proposez-vous ?

1. Régime

2. Exercice physique

3. Poursuivre la metformine en augmentant les

doses

4. Substituer la metformine par la pioglitazone

5. Acide ursodésoxycholique

Prise en charge : modification prolongée

du mode de vie

Apports

énergétiques

Dépenses

énergétiques

Prise en charge nutritionnelle

• Idéalement

- Régime non restrictif

- Objectif : satiété et satisfaction

• Modifications qualitatives ++

- Densité énergétique

- Lipides

- Apports glucidiques

- Protéines

- Alcool

- Fibres

Lipides

• Faible pouvoir rassasiant

• Apport énergétiques élevés

• Palatabilité ++++

• Privilégier les lipides mono ou polyinsaturés (n3)

augmente insulino-sensibilité

Lipides: Impact des modifications d’apport

Westerbacka J, J Clin Endocrinol Metab 2005

Stéatose (Spectroscopie) Insulinémie

Lipides : apports qualitatifs

Musso G, Hepatology 2003 Musso G, Am J Nutrition 2009

AG

saturés

AG

Poly-insaturés

AG

saturés

AG

Poly-insaturés

Enquête alimentaire sur les 7 derniers jours chez NASH non obèses vs témoins

appariés sur l’IMC

N = 25 par groupe N = 32 par groupe

Supplémentation en AG- n-3 polyinsaturés

Stéatose

N= 42

NASH

N= 23

Apport AG n-3 polyinsaturés 1g/j 1 an 1,2g/j 1 an

Transaminases

Stéatose (imagerie)

Histologie

ND

Stéatose, inflammation, fibrose

(6/7 PBH répétées)

Capanni, Alim Pharmacol Ther 2006 Tanaka, J Clin Gastroenterol 2008

Impact des sodas (apports en fructose)

Enquête alimentaire chez 347 volontaires dont 31 %

stéatopathie (échographie)

Facteurs prédictifs indépendants

de stéatopathie après ajustement

sur l’âge, l’IMC, et les apports

caloriques totaux :

Boissons riches en sucrose

Zelber-Sagi, J Hepatol 2007

Protéines

• Effet rassasiant

• Préférer les protéines maigres ++++ (20 à 25 % des

apports énergétiques totaux)

Alcool

Dunn Hepatology 2008 47 1947 – 54

• Data base NHANES III (11000 patients) :

Une consommation modérée de vin (10 g/j) est un

facteur prédictif indépendant de stéatopathie (ALT )

• Mais effet hyperphagiant, apports énergétiques

Activité physique

• Recommander une activité physique intense plutôt

que modérée et fréquente

• L’amélioration du syndrome métabolique est

corrélée à la dépense énergétique nette

• Recommandations : 20 min x 3 par semaine

Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés

Lazo M,, Abstract 1132 actualisés Promrat K, Abstract 1111

Pas de modification

significative

Évolution du poids

Évolution du taux d’ALAT

0 6 12 -15

-10

-5

0

5

-0,2 %

-9,3 %

p = 0,003

Exercice-régime Contrôle

Mois

Changem

ent de p

oid

s (

%)

0 6 12 20

Mois

40

60

80

100

AL

AT

p = 0,01

Exercice-régime Contrôle

-8,2 %

-0,1 %

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Exercice-régime

Contrôle

Evolu

tion d

u p

oid

s %

82

AASLD 2008

Promrat K, Abstract 1111

Stéatose

Lazo M, Abstract 1132

Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?

Score NAS

-3,02 %

-1,45 %

-3

-2

-1

0

Exercice-régime

Contrôle

%

0

1

2

3

4

5

6

Sco

re N

AS

p = 0,05

pré post pré post

3,5

4,9

2

4,4

Exercice

Régime

Contrôle

83

Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés

Impact à long terme des modifications du style de

vie : prévention du diabète

Knowler NEJM 2002 346 393-403

3200 non diabétiques insulino-résistants

Effet prolongé de l’éducation thérapeutique ?

Education thérapeutique durant 6 ans. Impact à long terme ; n = 577

intolérants au glucose

Li Lancet 2008 371 1783 – 89

Limites de l’approche comportementale

• Mauvaise compliance à long terme

• Perte de poids modeste

• Asthénie fréquente et co-morbidités

(arthrose, cardio-vasculaires) limitent

l’aptitude à l’exercice physique

Traitement pharmacologique : quelles pistes?

Insulino-résistance Atteinte hépatocytaire


Traitement pharmacologique : quelles pistes?

Insulino-résistance Atteinte hépatocytaire


?

Insulino-sensibilisateurs

• Glitazones

• Anti-obésité

• Metformine

• Antagonistes CB1

Hépatoprotecteurs

• AUDC

• Sartans

• Vitamine E

• AG poly-insaturés

?

Orlistat

N

Essai Poids ALAT Imagerie

Histologie

Harrison

2004

10 Oui Oui Non

Zelber-Sagi

2006

44 RCT Non Non Non Non

Hussein

2007

14 Oui Oui Stéatose

Harrison

2009

41 RCT Non Non Non

120mg x 3 pendant 6 mois

Metformine

Data discordantes sur petites séries

ALAT

Histo : globalement négative

Un grand essais US metformine vs Pio en cours

Glitazones

N

Essai Durée Steatose Ballonisation

Inflammation

Fibrose

Sanyal

2004

10 Pio

30 mg

6 mois

Belfort

2006

26 Pio

45 mg

6 mois

Aithal

2008

32 Rosi

30 mg

1 an

Ratziu

2008, 2009

32 Rosi

8 mg

2 ans

Sanyal

2009

80 Pio

30 mg

2 ans

Essais contrôlés

Rechute à l’arrêt

Tolérance à long terme : prise de poids, fractures, insuffisance

cardiaque

Efficacité de l’AUDC à fortes doses

• Effets anti-apoptotiques de l’AUDC

• Etudes non contrôléeees à doses conventionnelle cotnradictoires

• Critères inclusion : NASH confirmée histologiquement, ALAT > 50 UI/l

à l’inclusion

• n= 126

EASL 2009 – Ratziu V., Paris, abstract 47 actualisé

M0 M12

DELURSAN® (28-35 mg/kg/j) n = 62

PLACEBO n = 64

Biopsie

hépatique

Randomisation

Critères de jugement :

• 1aire : ALAT

• 2aires : marqueurs de fibrose, tolérance 126

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