EVIDENCIAS EN ESTATINAS

Dr.LUIS TRONCOSO CMedicina InternaHospital Dr.Eduardo Pereira R

OCTUBRE 2008OCTUBRE 2008

HISTORIA

1971:investigador japonés, Akira Endo, observó que algunos hongos producían una sustancia tóxica fatal para los animales que los consumían.

HISTORIA

Lovastatina y mevastatina fueron las primeras estatinas aisladas. Se obtuvieron de los hongos Aspergillus terreus y Penicillium citrinum respectivamente, a finales de 1970.

HISTORIA

CERIVASTATINA RETIRADA DEL MERCADO POR FDA EN 2001

MAS DE 200.000 USUARIOS SUSPENDIERON EL TTO

Estatinas:Estatinas:Estructura Química y FarmacocinéticaEstructura Química y Farmacocinética

Naturales Sintéticas

Lovastatina

Simvastatina

Pravastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Rosuvastatina

Lipofílicas

Hidrofílicas

Metabolización enzimas

citocromo P (450) 3A4/2C9

No metabolización

citocromo P (450)Schachter M. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 117-125

EFECTOS ESTATINAS

CARDIOVASCULARES

NO CARDIOVASCULARES

EFECTOS CARDIOVASCULARES

Reducción lípidos + • PLEOTROPIA

PLEIOTROPIA

GENETISTA

GEN MULTIPLES ACCIONES

PLEIOTROPICOS

EFECTOS NO RELACIONADOS CON LA ACCION HIPOLIPEMIANTE

Mejora la fx endotelial(2-6 semanas) Inhibicion activacion plaquetaria(4 semanas) Reducción adhesividad de los monocitos(6 sem) Reducción PCR (6-8 semanas) Limitación de la formación plaquetaria (10 sem)

C-LDL y TG PlasmáticoC-HDL Plasmático

Progresión de la LesiónEstabilidad de la Placa

Núcleo lipídico Oxidación Inflamación Formación células

espumosas

• Inmunosupresión Proteína C-reactiva Citokinas inflamatorias

Inflamación/Activación Inmune

Efectos Vasculares de las Estatinas

• Restablece la función endotelial

Producción de NO Efecto antioxidante Permeabilidad endotelial Lesión del complemento Migración celular endotelial

Lesion InitiationRepairInicio de la LesiónReparación

OBJETIVOS TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE

1--HIPOLIPEMIANTE (REDUCCION LDL , AUMENTO HDL)

2--DISMINUCION DE RIESGO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES MAYORES.

3-- REGRESION O DISMINUCION DE LA PROGRESION ENFERMEDAD ATE

Evolución de las Evolución de las GuidelinesGuidelines

Evolución de las Evolución de las GuidelinesGuidelines

1970s1970s 1980s1980s 1990s1990s 2000s2000s

NCEPNCEPATP IATP I

NCEPNCEPATP IIATP II

NCEPNCEPATP IIIATP III

Landmark statin trialsLandmark statin trialsEarly dataEarly data Angiographic trialsAngiographic trials

Meta-analysesMeta-analyses

Recent dataRecent data

Future dataFuture data

REVERSAL, HPS, REVERSAL, HPS, PROVE IT, ASCOT, PROVE IT, ASCOT, ALLIANCE, CARDSALLIANCE, CARDS

IDEAL, TNT, IDEAL, TNT, SEARCHSEARCH

ThirdThirdJointJoint

EuropeanEuropean

SecondSecondJointJoint

EuropeanEuropean

FirstFirstJointJoint

EuropeanEuropean

ActualesActualesGuidelinesGuidelines

Adapted from Fonarow G. Implementation of NCEP/ACC Guidelines. Presentation available at: www.lipidsonline.org.

Tabla 1. Pautas actuales del ATP III

Categoría de riesgoMeta LDL-colesterol en

mg/dl Riesgo a 10 años

EAC y sus equivalentes de riesgo *

  70 > 20%

Dos o más factores de riesgo**   <130 20%

Ninguno o un factor de riesgo   160 < 10%

Los equivalentes de enfermedad arterial coronaria (EAC)

Enfermedad arterial periférica, Aneurisma de aorta abdominal,

Enfermedad sintomática de arteria carótidaDiabetes

Predictor riesgo 10 años mayor del 20%.  

LDL

REDUCCION NUMERO ABSOLUTO

REDUCCION DE EVENTOS CARDIOVASCULARES MAYORES.

Atorvastatina

Fluvastatina

Lovastatina

Pravastatina

Rosuvastatina

Simvastatina

Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg % duplicar dosis

43

21

29

24

48

32

49

27

37

29

53

37

55

33

45

33

58

42

6 %

6 %

8 %

5 %

5 %

5 %

37

15

21

20

43

27

Law et al. BMJ 2003, 326: 1423-29

Descenso del LDL-C según estatina y dosis:

Meta-análisis de 164 estudios (% Reducciones)

LDL-C– and TG-Lowering LDL-C– and TG-Lowering Efficacy Across the Statin ClassEfficacy Across the Statin Class

LDL-C– and TG-Lowering LDL-C– and TG-Lowering Efficacy Across the Statin ClassEfficacy Across the Statin Class

All data taken from US prescribing information of respective statins.

Percentage Percentage reductionreduction

StatinStatin Dose rangeDose range LDL-CLDL-C TGTG

AtorvastatinAtorvastatin10-80 mg10-80 mg 39-6039-60 19-3719-37

FluvastatinFluvastatin 20-80 mg20-80 mg 22-3622-36 12-1912-19

LovastatinLovastatin 10-80 mg10-80 mg 21-4221-42 10-2710-27

PravastatinPravastatin10-80 mg10-80 mg 22-3722-37 15-2415-24

RosuvastatinRosuvastatin10-40 mg10-40 mg 52-6352-63 10-2810-28

SimvastatinSimvastatin10-80 mg10-80 mg 30-4730-47 15-3315-33

Porcentaje de reducción en el cLDL para las dosis habituales de las diferentes estatinas empleadas en los ensayos clínicos

(Metanálisis 164 estudios)

37%

37%

37%

29%

33%

49%

49%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Rosuva 10 mg

Atorva 40

Atorva 10 mg

Simva 40

Lova 40

Prava 40

Fluva 80

Law et al. BMJ 2003, 326: 1423-29

REDUCCIONES DEL LDL

EVENTOS CARDIOVASCULARES MAYORES

(IAM,AVE ,PRC Recuperado,necesidad de revascularización coronaria )

LaRosa JC et al. NEJM. 2005;352:1425-1435

LDL-C=Low density lipoprotein cholesterol; TNT=Treating to New Targets; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.

30

25

20

15

10

5

00 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-C (mg/dL)

TNT (atorvastatin 80 mg/d)

TNT (atorvastatin 10 mg/d)HPS

CARE

LIPIDLIPID

CAREHPS

Eve

nt (

%) 4S

4SStatinPlacebo

Relationship between LDL Levels and Event Rates in Secondary Prevention Trials of Patients with Stable CHD

Inhibidor de la CoA- Reductasa Inhibidor de la CoA- Reductasa Prevención SecundariaPrevención Secundaria

Reducción de c-LDL y Reducción de c-LDL y reducción de eventos reducción de eventos

coronarioscoronarios

Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42.

Prevención Secundaria

Prevención Primaria

CARE-Rx

4S-Rx

LIPID-Rx

CARE-PL

LIPID-PL

4S-PL

AFCAPS-Rx AFCAPS-PL

WOSCOPS-Rx WOSCOPS-PL

0

50 70 90 110 130 150 170 190 210

5

10

15

20

25

Colesterol LDL (mg/dL)

(%)

Even

tos C

oro

nari

os

?

La disminución del LDL-C con La disminución del LDL-C con estatinas Reduce el Riesgo de estatinas Reduce el Riesgo de

eventos Cardiovasculareseventos Cardiovasculares

La disminución del LDL-C con La disminución del LDL-C con estatinas Reduce el Riesgo de estatinas Reduce el Riesgo de

eventos Cardiovasculareseventos Cardiovasculares

Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21.

25

Ev

en

tos

CV

(%

)

LDL-C mmol/L (mg/dL)

2.3(90)

2.8(110)

3.4(130)

3.9(150)

4.4(170)

4.9(190)

5.4(210)

S = tratados con estatinas P = tratados con placebo

4S-P

CARE-P

LIPID-P4S-S

WOSCOPS-SWOSCOPS-P

AFCAPS-PAFCAPS-S

LIPID-SCARE-S

Prevención Secunaria

Prevención Primaria

Simvastatina

Pravastatina

Lovastatina

AtorvastatinaPROSPER-S

PROSPER-P

HPS-S

HPS-P

ASCOT-S* ASCOT-P*

20

15

10

5

0

Todos los grandes estudios demuestran que la Todos los grandes estudios demuestran que la reducción del LDL reduce el riesgo de eventos CV.reducción del LDL reduce el riesgo de eventos CV.

Estudio HPSEstudio HPS: : Reducción del Reducción del Riesgo Riesgo

Vascular según el c-LDL basalVascular según el c-LDL basal

Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360:7–22.

Placebo (n=10.267)

Estatina (n=10.269)

C-LDL basal (mg/dL)

358 (21,0%)282 (16,4%)< 100

871 (24,7%)668 (18,9%)100–129

2585 (25,2%)2033 (19,8%)Todos los Ptes

1356 (26,9%)1083 (21,6%) 130

Estatina Mejor

0,40,4 0,60,6 0,80,8 1,01,0 1,21,2 1,41,4

Riesgo Relativo (IC 95%)

0,76 (0,72–0,81)P < 0,0001

Estatina Peor

20.536 pacientes de alto riesgo (enf. coronaria y/o cerebrovascular y/o vascular periférica) o diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo. Seguimiento 5 años

NNT= 19

VALOR OPTIMO DEL VALOR OPTIMO DEL LDL ??LDL ??

““Más bajo es mejor”Más bajo es mejor”

Riesgo Relativo

de evento coronario

(Log Scale)

3.7

2.9

2.2

1.7

1.3

1.0

LDL-C (mg/dL)40 70 100 130 160 190

0

1

ALTO RIESGO

ENFERMEDAD CORONARIA CRONICA SCA EQUIVALENTE RIESGO

CARDIOVASCULAR >20% EVENTOS CV SINDROME METABOLICO

LDL < 70 MGRS/DL

Estudio 4S: Eventos coronarios Estudio 4S: Eventos coronarios y riesgo cardiovascular y riesgo cardiovascular

residualresidual

0

5

10

15

20

25

placebo simvastatina

22,6

15,9

30%

70%

Porc

en

taje

con

EC

EC: Eventos Coronarios

Tomado de Ferdinand KC. The importance of aggressive lipid management in patients at risk. Clin.Cardiol.2004;27(Suppl III):III-12-III-15.

“A pesar del beneficio clínico con estatinas, los grandes ensayos clínicos han demostrado un considerable riesgo cardiovascular residual entre estos pacientes, sugiriendo la necesidad de una reducción aún mayor del riesgo.”

VALOR OPTIMO DEL LDL ??

No hay un umbral claro a partir del cual los valores de LDL no se asocian con menor riesgo.

Los valores bajos de LDL son necesarios para enlentecer el proceso ATE.

La disminución de 38 mgrs% del LDL disminuyen en un 10% el riesgo de presentar eventos cardiovasculares mayores en el primer año.

VALOR OPTIMO DEL LDL ??

Si aparece una ATE clinicamente significativa está justificado el TTO del LDL, sea cual sea su valor especifico.

Reducciones del 50% LDL= Prevención secundaria

Reducciones del 30% LDL= Prevención Primaria.

AUMENTO HDLAUMENTO HDL

HDL y riesgo coronario

Por cada aumento de 1-mg de HDL-C, hay un 2% - 3% de descenso de riesgo coronario

Estatinas aumentan HDL-C 5% - 10%, Rosuvastatina 12%

Elevar HDLElevar HDL

Medidas generalesMedidas generales

Dieta/Obesidad/Dieta/Obesidad/

ejercicio/tabaco/alcoholejercicio/tabaco/alcohol

Estatinas, Fibratos, Estatinas, Fibratos,

Niacina(15-35%)Niacina(15-35%)

Omega 3 (8%)Omega 3 (8%)

Elevación HDL: futuroElevación HDL: futuro

Inhibidores CETP (cholesteryl ester transfer protein ) Inhibidores CETP (cholesteryl ester transfer protein )

JTT-705 (34%JTT-705 (34%

TorcetrapibTorcetrapib (46-100%) (46-100%)

ApoA-I-MilanoApoA-I-Milano recombinante (ETC-216)(regresión placa en recombinante (ETC-216)(regresión placa en SCA)SCA)

Niacin/simvastatina y estatina/ agonistas PPARNiacin/simvastatina y estatina/ agonistas PPAR

Apo A-I-mimetic peptides Apo A-I-mimetic peptides

Nuevos agonistas PPAR ( dual PPAR-alpha-gamma, PPAR-Nuevos agonistas PPAR ( dual PPAR-alpha-gamma, PPAR-delta ; agonistas de de alta afinidad de receptores LXR, delta ; agonistas de de alta afinidad de receptores LXR, RXR, y farnesoid X (FXR) RXR, y farnesoid X (FXR)

ABCA1(ATP-binding cassette transporter 1 ), LCAT(lecithin-ABCA1(ATP-binding cassette transporter 1 ), LCAT(lecithin-cholesterol acyltransferase ), o SR-BI (hepatocyte scavenger cholesterol acyltransferase ), o SR-BI (hepatocyte scavenger receptor class B ) “upregulators”.receptor class B ) “upregulators”.

Disminución Progresión Disminución Progresión /Regresión ATE/Regresión ATE

II

REVERSAL TrialREVERSAL Trial Ensayo clínico Ensayo clínico aleatorizadoaleatorizado

654 pacientes con indicación 654 pacientes con indicación clínica de coronariografía. clínica de coronariografía. Colesterol LDL ≥125 mg/dL Colesterol LDL ≥125 mg/dL (3,2 mmol/L) pero ≤210 (3,2 mmol/L) pero ≤210 mg/dL (5,4 mmol/L)mg/dL (5,4 mmol/L)

Comparación de los efectos Comparación de los efectos de de atorvastatina,atorvastatina, 80 mg/día80 mg/día, , con con pravastatinapravastatina, , 40 40 mg/díamg/día, durante 18 meses, durante 18 meses

Uso de la ecografía Uso de la ecografía intravascular para medir la intravascular para medir la progresión de la progresión de la aterosclerosisaterosclerosis

79

110

0

20

40

60

80

100

120

Atorvastatin Pravastatin

79

110

0

20

40

60

80

100

120

Atorvastatin Pravastatin

LDL at follow-up p<0.001

mg

/dL

JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80. JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

REVERSAL Trial REVERSAL Trial

-0,4

2,7

-1

0

1

2

3

4

Atorvastatin Pravastatin

-0,4

2,7

-1

0

1

2

3

4

Atorvastatin Pravastatin

Cambio en volumen de ateroma

p=0.02

Cambio % de obstrucción

p=0.0002

0,2

1,6

0

1

1

2

2

Atorvastatin Pravastatin

0,2

1,6

0

1

1

2

2

Atorvastatin Pravastatin

JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80. JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

Punto de corte para reversión de placa , descenso 50% del LDL

MODIFICACION GROSOR MODIFICACION GROSOR NEOINTIMALNEOINTIMAL

ASAP Y REVERSALASAP Y REVERSAL ATORVASTATINA INDUCE REGRESIÓN ATORVASTATINA INDUCE REGRESIÓN

PARCIAL DE LA ATE TANTO PARCIAL DE LA ATE TANTO CAROTIDEA COMO CORONARIA .CAROTIDEA COMO CORONARIA .

DOSIS 80 MGS/DIA Y SEGUIMIENTO DOSIS 80 MGS/DIA Y SEGUIMIENTO 18-24 MESES.18-24 MESES.

ESTRATEGIAS MENOS AGRESIVAS EN ESTRATEGIAS MENOS AGRESIVAS EN ESTOS ESTUDIOS , CON ESTATINAS ESTOS ESTUDIOS , CON ESTATINAS MENOR POTENCIA Y A DOSIS MAS MENOR POTENCIA Y A DOSIS MAS BAJAS .ATE PROGRESA.BAJAS .ATE PROGRESA.

SHARP 9000 Pacientes con insuficiencia renal crónica, pre-diálisis o diálisis . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 20 mg versus placebo, 4 años. Acontecimientos vasculares severos (IM no fatal o muerte cardíaca, ictus o revascularización)

ENHANCE 725 pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 80 mg vs simvastatina en monoterapia , durante 2 años atenuará el proceso aterosclerótico, evaluado mediante la medición ecográfica del grosor íntima-media (IMT) de la arteria carótida

SEAS 1400 pacientes con Estenosis Aórtica moderada, de ezetimiba/simvastatina 10/40 mg vs placebo 4 años. Incidencia de acontecimientos vasculares severos, progresión de la estenosis aórtica, cirugía de recambio valvular Kastelein JP et al for the ENHANCE Investigators. The ENHANCE Trial: [Abstract 1513]. Presentado en el XIIIth International Symposium on

Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp/isa/18. Baigent C, Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Kidney International 2003;63:(Suppl 84):S207-S210. Tomado de Rossebo A, et al for the SEAS Steering Committee. Design of the simvastatin and Ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) Study. [Abstract & Póster #3P-0870]. Presentado en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp/isa

Ezetimibe: Estudios clínicos de morbimortalidad en marcha

Diseño del Estudio ENHANCE

Simvastatina 80 mg

RANDOMIZACION

0 24

Meses

3 6 9 12 15 18 21

Fase Pre-randomización

FH:LDL-c ≥ 210 mg/dL

Screening y limpieza de

fibratos

Limpieza c/Placebo

Semanas

-6-10 to -7

Ezetimibe 10 mg-Simvastatina 80 mg

Evaluaciones de GIMC (Grosor de la Intima Media Carotídea)

PCR

ENHANCESimvaEze-Simva

p < 0.01

3 6 12 18 24

Meses

10

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

0

-26 % reducción incremental

Baseline 24 months (mg/L) (mg/L)

Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9)

Porc

enta

je d

e ca

mbi

o de

sde

la b

ase

Resultados Resultados

Colesterol LDL

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 1 3 6 9 12 15 18 21 24

Meses%

Simvastatina+Ezetimiba

Simvastatina+Placebo

P<0,01

Colesterol HDL

0

10

20

30

40

50

60

0 1 3 6 9 12 15 18 21 24Meses

%

Simvastatina+Ezetimiba

Simvastatina+Placebo

P=0,78

Resultados Resultados

Colesterol total

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 1 3 6 9 12 15 18 21 24

Meses%

Simvastatina+Ezetimiba

Simvastatina+Placebo

P<0,01

Trigliceridos

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 1 3 6 9 12 15 18 21 24

Meses

%

Simvastatina+Ezetimiba

Simvastatina+Placebo

P<0,01

Resultados Resultados

Efecto del tratamiento sobre el grosor íntima-media carotídeo.

0,65

0,66

0,67

0,68

0,69

0,7

0,71

0 6 12 18 24Meses

Simvastatina+Ezetimiba

Simvastatina+Placebo

P=0,29

RESULTADOSRESULTADOS

ENHANCE

Ezetimibe, reduce los niveles de LDL cuando es adicionado a una estatina.

Sin embargo , el efecto de la ezetimibe en la progresión de la ATE es desconocida

EFECTOS ADVERSOS EFECTOS ADVERSOS ESTATINASESTATINAS

Risks Associated With Statin Therapy A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials

Circulation. 2006;114:2788-2797

74102 PACIENTES

Complicaciones Complicaciones Musculoesquelitas Musculoesquelitas

Rango/DosisRango/Dosis

Mialgia 2% 3% 2% 3% 3%

Artralgia 1% 2% 0% 3% 1%

Artritis 1% 1% 2% 0% < 1%

Miopatia* 0% 0% 0% 0% 0%

Placebon = 1949

Atorvastatin10 mg

n = 6343

Atorvastatin20 mgn = 242

Atorvastatin 40 mgn = 186

Atorvastatin 80 mg

n = 2345

Data on file, Pfizer Inc.

*In postmarketing surveillance, rare cases of myopathy and rhabdomyolysis have been reported with atorvastatin and other statins.

Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676. Data on file, Pfizer Inc.

MUSCULOESQUELETICAS

MIALGIAS: 1,1 AL 5%

ELEVACION CK: (Elevación < 10 veces VN) 0,9%

RABDOMIOLISIS: 0,15 /MILL TRATADOS

En promedio, el 0.5% de los pacientes tratados con atorvastatina experimento incrementos del ALT/AST

Elevaciones > 3 veces el valor de ALT/AST que ocurren en 2 ocaciones consecutivas dentro de 14 dias

Baja ocurrencia en elevación persistente ALT/AST

Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676.

0,13% 0,12%

0,40%

0,89%

0,0%

0,2%

0,4%

0,6%

0,8%

1,0%

10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

Pa

tie

nts

(%

)

AUMENTO TRANSAMINASAS

1000 PACIENTES TRATADOS /4.3 ELEVAN TRANSAMINASAS.

RIESGO MAYOR FLUVASTATINA Y LOVASTATINA.

Circulation. 2006;114:2788-2797Published online before print December 11, 2006, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890

Frecuencia de Frecuencia de Proteinuria Proteinuria

Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http//www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm. Accessed December 18, 2003.

Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin

Fre

qu

enc

y o

f p

rote

inu

ria—

uri

ne

pro

tein

≥2

(%

)

5 mgn = 653

10 mgn = 1202

20 mgn = 1460

40 mgn = 2384

80 mgn = 804

10 mgn = 710

20 mgn = 667

40 mgn = 245

80 mgn = 377

20 mgn = 517

40 mgn = 356

80 mgn = 337

20 mgn = 191

40 mgn = 67

0

10.6

2

4

0.50.4

22

4

22

1

0

2

4

6

8

10

1212

3% = PLACEBO

Frecuencia de Hematuria Frecuencia de Hematuria

Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http//www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm. Accessed December 18, 2003.

Fre

qu

enc

y o

f h

emat

uri

a—u

rin

e b

loo

d ≥

1 (

%)

4

78

55

22

344

76

10

12

5% = PLACEBO

0

2

4

6

8

10

12

10 mgn = 1202

20 mgn = 1460

40 mgn = 2384

80 mgn = 804

10 mgn = 710

20 mgn = 667

40 mgn = 245

80 mgn = 377

20 mgn = 517

40 mgn = 356

80 mgn = 337

20 mgn = 191

40 mgn = 67

Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin

5 mgn = 653

ROSUVASTATINAROSUVASTATINA

1% MIOPATIA1% MIOPATIA 12%HEMATURIA12%HEMATURIA 12% PROTEINURIA ( 50% 12% PROTEINURIA ( 50%

incrementaron creatinina mas del incrementaron creatinina mas del 30% valor basal).30% valor basal).

Frecuencia de daño renal 75 veces Frecuencia de daño renal 75 veces mas que con otras estatinasmas que con otras estatinas

Public Citizen Health Research a Public Citizen Health Research a solicitado que se retire del mercado.solicitado que se retire del mercado.

ASOCIACION ESTATINAS /FIBRATOS

MIOPATIA 0,12%

UTILIDAD EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA MIXTA REFRACTARIA A TTO.

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

Control de efectos adversos:Control de efectos adversos:

Monitorizar transaminasas cada mes el primer trimestre, cada 2 meses el resto de año y cada 6 meses después.

Suspender el fármaco si se elevan 3 veces o más, al notar una elevación es preferible adelantar el control a la semana o 15 días.

Monitorizar creatinquinasa (CK) cada mes el primer trimestre, cada 2 meses el reto del año y cada 6 meses después.

Se considera marcado y grave un aumento de 10 veces y el fármaco debe suspenderse, aumentos menores suelen ser transitorios.

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS

Los pacientes con síndromes coronarios agudos presentan la mayor tasa de complicaciones en el periodo inmediato al evento isquemico.

EFECTO TERAPEUTICO

PRECOZ (semanas o meses)

PREVENCION SECUNDARIA (efectos clinicos a los 12 meses)

MIRACLMIRACL

Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Colesterol Study Colesterol Study

Primer estudio Ramdomizado a doble ciego.Primer estudio Ramdomizado a doble ciego. Publicado JAMA 2001Publicado JAMA 2001 Total pacientes : 3086Total pacientes : 3086 Incluyó pacientes con Angina Inestable , IAM Incluyó pacientes con Angina Inestable , IAM

sin S/DSTsin S/DST Grupo Atorvatatina= 1538 Placebo= 1548Grupo Atorvatatina= 1538 Placebo= 1548 Inicio atorvastatina (80 mgrs) 24-96 hrs post SCA Inicio atorvastatina (80 mgrs) 24-96 hrs post SCA

(AI ,IAM s /dst ) ___seguidos por 16 semanas .(AI ,IAM s /dst ) ___seguidos por 16 semanas . Objetivo primario : mortalidad , infarto, PCR Objetivo primario : mortalidad , infarto, PCR

resucitado o isquemia miocardica recurrente)resucitado o isquemia miocardica recurrente)

MIRACL

228 pacientes (14.8%) tratados con atorvastatina y 269 pacientes (17,4%) tratados con placebo presentaron los puntos finales primarios lo cual tiene una significación estadística limite de p=0.048.

MIRACL

RESULTADO:

TTO ESTATINAS ALTAS DOSIS REDUCE LA ISQUEMIA RECURRENTE QUE REQUIERE RE HOSPITALIZACION( 6,2% v/s 8,4%)

NO SE TRADUJO EN MENOS REINFARTOS O REVASCULARIZACIONES

REDUCCION AVE EN UN 50%( 24 pacientes v/s 12 )

Se perdió el seguimiento d e 12 pacientes.

PROVE-IT TIMI 22PROVE-IT TIMI 22

PUBLICADO 2004PUBLICADO 2004 Estudio aleatorizado , doble ciego y Estudio aleatorizado , doble ciego y

multicentricomulticentrico Todos los SCA Todos los SCA Pravastatina 40 mgrs( LDL =100/ Pravastatina 40 mgrs( LDL =100/

atorvastatina 80 mgrs (LDL 70 )atorvastatina 80 mgrs (LDL 70 ) Comparado con pravastatina la atorvastatina Comparado con pravastatina la atorvastatina

redujo la mortalidad en un 16 % NNT=25redujo la mortalidad en un 16 % NNT=25 Infarto ,angina o revascularización en un Infarto ,angina o revascularización en un

14%14%

PROVE-ITPROVE-IT

Niveles medios c-LDL al final del estudio

95 mg/dL (79, 113)

62mg/dL (50, 79)

120

Cole

ste

rol LD

L (

mg

/dL)

100

80

60

40

20

0

Nivel basal 30 Días 4 Meses 8 Meses 16 Meses Final

Tiempo de visita

40 mg de pravastatina

80 mg de atorvastatina

Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

4162 pacientes con Síndrome Coronario Agudo , aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40mg. Objetivos: muerte por

cualquier causa, Infarto de miocardio, angina inestable con rehospitalización, revascularización miocárdica ó Ictus

PROVE-ITPROVE-IT

Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

Reducciones intensivas del c-LDL incrementan significativamente el beneficio clínico

30

25

20

15

10

5

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

40 mg de pravastatina

80 mg de atorvastatina

Mu

ert

e o

Even

to

Card

iovascu

lar

Mayor

(%)

Meses de seguimiento

P=0,005

16%16%

EXISTE SUFICIENTE EXISTE SUFICIENTE EVIDENCIA PARA INDICAR EVIDENCIA PARA INDICAR

ESTATINAS ESTATINAS PRECOZMENTE EN UN PRECOZMENTE EN UN

SCA ???SCA ???

NO

Resultados estadisticos marginales

Falta de efecto sobre desenlaces trascendentes ( Hard point) .Muerte.Infarto, en etapas tempranas del SCA.

Solo facilitaria la adherencia al tto crónico

PROVE-IT TIMI 22

Despues de la publicación del estudio la NCEP-ATP III actualizó sus guias para un LDL blanco de < 70 mgr/dl en pacientes con SCA

ACVACV

ACV

SPARCLThe Stroke Prevention by Aggresive Reduction

in Cholesterol levels Primer estudio prospectivo 4731 pac. Atorvastatina 80 /placebo Tto intensivo con estatinas reduce el

riesgo de ACV en pacientes con historia de AVE o Crisis Isquémica transitoria pero sin CC conocida.

SPARCL

Reducción del 16% para AVE no fatales y o fatales comparado con el placebo

Reducción de riesgo del 35% en los eventos coronarios mayores

Estudio base para catalogar al AVE o TIA como equivalente de riesgo coronario.

Relación entre el c-LDL y Relación entre el c-LDL y Riesgo Riesgo

Relativo para IctusRelativo para Ictus

Estos datos sugieren que por cada disminución en c-LDL de 1mmol/dl, el riesgo relativo para ictus disminuye un 20%.

1.0

1.3

1.7

2.2

2.9

3.7

40 70 100 130 160 190

Colesterol LDL (mg/dL)

Rie

sg

o R

ela

tivo p

ara

ictu

s(E

scala

Log

arí

tmic

a)

-39 mg/dL

–20% riesgo ictus

TNT

Treatment to New Targets Estudio multicentrico (256 centros de 14 paises) Aleatorizado y doble ciego (15464 pacientes) Grupo atorvastatina 80 y otro 10 mgrs Publicado 2005 Tto intensivo con atorvastina 80 Mgrs para

reducir LDL < 100 en pacientes con enfermedad coronaria estable se asocia a beneficio clinico significativo.

TNT TNT

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

160

0

100

20

80

120

140Atorvastatina 10 mg

Meses

Screening Final6048362430

LDL-C(mg/dL)

40

60

12

Atorvastatina 80 mg

10,003 patientes con cardiopatía coronaria estable, aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Atorvastatina 10mg. Objetivos:

Complicaciones CV mayores (muerte coronaria, IAM no fatal, PCR, ictus), seguimiento 4.9 años.

N = 5006

N = 4995

ESTUDIO TNT. EVENTOS CV MAYORES

DIABETESDIABETES

HPS: Simvastatina Reduce el Riesgo de HPS: Simvastatina Reduce el Riesgo de Eventos Cardiovasculares Mayores en los Eventos Cardiovasculares Mayores en los

pacientes diabeticospacientes diabeticos

HPS: Simvastatina Reduce el Riesgo de HPS: Simvastatina Reduce el Riesgo de Eventos Cardiovasculares Mayores en los Eventos Cardiovasculares Mayores en los

pacientes diabeticospacientes diabeticos

5963 pacientes (1816 mujeres), 5963 pacientes (1816 mujeres), promedio edad 62.1 promedio edad 62.1

Simvastatina (40 mg/d) vs Simvastatina (40 mg/d) vs placeboplacebo

LDL-C LDL-C 0.9 mmol/L (35 mg/dL) 0.9 mmol/L (35 mg/dL) Eventos CV mayors:Eventos CV mayors: MuerteMuerte Infarto no FatalInfarto no Fatal AVEAVE RevascularizacionRevascularizacion Reducción Riesgo 22%:Reducción Riesgo 22%: (95% CI, 13-30); (95% CI, 13-30); P P < 0.0001< 0.0001

30

25

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6

AñosE

ve

nto

CV

m

ay

or

(%)

Simvastatin

Placebo

P < 0.0001

Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.

Collaborative Atorvastatin Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)Diabetes Study (CARDS)

DM tipo 2DM tipo 2 Hombres y mujeres Hombres y mujeres

entre 40–75 añosentre 40–75 años Sin Enf.CV previa Sin Enf.CV previa

(Prevención Primaria)(Prevención Primaria) LDL-C LDL-C 160 mg/dL 160 mg/dL

((4.14 mmol/L)4.14 mmol/L) TG TG 600 mg/dL 600 mg/dL

((6.78 mmol/L)6.78 mmol/L)

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696.

PacientesPacientes

Evento Primario::Evento Primario:: Tiempo del Tiempo del Primer Evento CV mayor (muerte, Primer Evento CV mayor (muerte, IAM no fatal, angina inestable ,PCR IAM no fatal, angina inestable ,PCR resuscitado , angina, inestable, resuscitado , angina, inestable, revascularizacion coronaria ,AVErevascularizacion coronaria ,AVE

Evento Secundario:Evento Secundario: mortalidad mortalidad total, cualquier evento CV, nivel total, cualquier evento CV, nivel LDLLDL

2838 2838 pacientespacientes

4-Años seguimiento4-Años seguimiento

Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 10 mg (n=1428)(n=1428)

Placebo Placebo (n=1410)(n=1410)

0

5

10

15

CARDS: Efectos de la atorvastatina en CARDS: Efectos de la atorvastatina en eventos CV mayores incluyendo AVEeventos CV mayores incluyendo AVE

Cum

ula

tive H

aza

rd, (%

)

Años0 1 2 3 4

Reducción riesgo relativo 37% (95% CI, 17–52)Reducción riesgo relativo 37% (95% CI, 17–52)P = 0.001P = 0.001

14101428

13511392

PlaceboAtorvastatin

4.75

13061361

10221074

651694

305328

Placebo127 events

Atorvastatin83 events

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696. Reprinted with permission from Elsevier.

CARDS

Este trabajo demostró que atorvastatina 10 mgrs , disminuye la incidencia de eventos CV en diabeticos , en ausencia de Enf .CV y LDL elevado.

PREVENCION PRIMARIA

EDADEDAD

Dislipemias en el anciano

¿ Hay evidencias que el tratamiento de las dislipemias en

estos pacientes es efectivo en reducir el riesgo CV en

prevención primaria y en prevención secundaria?

1.- Estudios de intervención hasta 2002

Dislipemia en el anciano

2.- Estudios de intervención post 2002

Estudios de intervención desde 2002

Prevención primaria y secundaria

H.P.S. Heart Protection Study THE LANCET 2002; 360: 7-22

PROSPER Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease

THE LANCET 2002: 360: 1623

ASCOT – LLA Anglo Scandinavian Cardiac Outcome Lipid Lovering Arm

THE LANCET 2003: 361: 49-58

SPARCL Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Cerebrovasc Dis. 2006;21(suppl 4):

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

Ictus CHD Eventos CV Mort. Total

TratadosControl

Eventos CV en 8 estudios de ancianos con ENF.CV previa15.693 pts; Seguimiento medio: 3.8 años. PA inicial 174/83. Dif PA

-10,4 / -4,1 mm Hg

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

Ictus CHD Eventos CV Mort. Total

TratadosControl

Staessen Lancet 2000; 355:865-872

Estudios incluidosSHEP, SYST-EURSYST-CHINAEWPHE, SHEPSTOPMRC 1 y OLDER

- 13%*- 26 %***

- 23 %**- 30%***

Mejor resultados en:

hombres, > 70 años, y enfermedad cardiovascular previa.

Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)

5.804 individuos (70–82 años) en alto riesgo5.804 individuos (70–82 años) en alto riesgo

Pravastatina 40 mg vs. placeboPravastatina 40 mg vs. placebo

19% reducción en eventos coronarios mayores19% reducción en eventos coronarios mayores

24% reducción en mortalidad enfermedad coronaria24% reducción en mortalidad enfermedad coronaria

25% reducción en AIT (no reducción Stroke) 25% reducción en AIT (no reducción Stroke)

Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.

Conclusión: Pacientes ancianos se benefician con el descenso de LDL-C con estatinas

SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels

Beneficio del tratamiento

The SPARCL study. Cerebrovasc Dis. 2006;21(suppl 4):

NNT durante 5 años con el atorvastatina para prevenir 1 stroke 46 1 evento cardiovascular 29 1 revascularización 32

Riesgo Stroke 16% Riesgo eventos coronarios mayores 35% Eventos Enfermedad coronaria 42% Revascularización 45%

Aumento de stroke hemorrágico

Favorable Outcome of Ischemic Stroke in Patients Pretreated with Statins Joan Martí-Fàbregas, et al . Stroke. 2004;35:1117.)

Estatinas beneficios en la isquemia cerebral

N= 167 Hombres 53% Edad media 70 años Control NIHSS Isquemia cerebral < 24 horas

Estatinas vs No Estatinas

Progresión neurológica Estatinas 3.3% No estatina 8.1% N/S Mortalidad Estatina 3.4% No estatina 6.6% N/S

No invalidez signifiva Estatina 77 % No estatina 52% P=0.015)

Conclusión—Tratamiento con estatinas disminuye la severidad del stroke y mejora el resultado funcional a largo plazo, antes del ataque de ischemia cerebral

Dislipidemia en ancianos

En mayores de 75 años los estudios observacionales justifican el tratamiento de dislipidemias

Entre 65 y 75 años las recomendaciones diagnósticas y de objetivos terapéuticos son las mismas que para los pacientes de menor edad

Dislipidemia en ancianos

Las excepciones serán dadas por:

Por la situación funcional deteriorada

Por las limitaciones en la expectativa de vida en base a patologías asociadas.

Por la voluntad del paciente

Nunca por la edad

RESUMEN INDICACIONES

1- Pacientes con equivalente Enf.Coronaria: Diabetes , Enf.Arterial Periférica , AVE , con niveles de LDL colesterol promedio o bajo (HPS) .Independientes que sean mujeres o mayores de 75 años. (HPS)

RESUMEN INDICACIONES

2-Pacientes sin evidencias de Enf.Coronaria , con nivles de LDL elevados (WOSCPS).

3-Pacientes sin evidencias de Enf.Coronaria con niveles de LDL moderadamente elevados (AFCAPS/TexCAPS)

RESUMEN INDICACIONES

4-Pacientes con SCA Discutible.

“Por cada millon de tratados con estatinas se pueden salvar 5000 vidas por año”.

EFECTOS NO EFECTOS NO CARDIOVASCULARESCARDIOVASCULARES

ADCL:ADCL: retardan la progresión de la retardan la progresión de la declininación cognitiva en la declininación cognitiva en la Enf:Alzheimer.Enf:Alzheimer.

BONES:BONES: Examina el efeco de Examina el efeco de atorvastatina sobre la densidad osea atorvastatina sobre la densidad osea mineral en mujeres postmenopausicas en mineral en mujeres postmenopausicas en riesgo de osteoporosis .Estudio completo riesgo de osteoporosis .Estudio completo pero resultados no publicados. pero resultados no publicados.

EFECTOS NO EFECTOS NO CARDIOVASCULARESCARDIOVASCULARES

TULIP:TULIP: Tto estatinas en Tto estatinas en hiperplasia prostática. Completado hiperplasia prostática. Completado pero no publicado.pero no publicado.

GRACIAS