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Farmacogenética, biomarcadores e medicina personalizada - Um desafio comum para a indústria,
médicos e reguladores
Everson Nogoceke, PhDMolecular Medicine Laboratories
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Pauta
• O que é a Terapia Personalizada?
• Potenciais benefícios
• A estratégia da Roche para Terapia Personalizada
• Autoridades reguladoras
• Comunidade médica
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Pauta
• O que é a Terapia Personalizada?
• Potenciais benefícios
• A estratégia da Roche para Terapia Personalizada
• Autoridades reguladoras
• Comunidade médica
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Tratamentos atuais não levam em conta as diferenças entre os pacientes
Não-Responsivos
Responsivos
Eventos Adversos
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Medicina personalizada significasobretudo informação
– Sobre o desenvolvimento da doença e seu diagnóstico– Sobre o alvo certo, droga e dose certa– Sobre monitoramento do tratamentoIsto não é na realidade inovador!
Inovador é:a capacidade de medir vários parametros moleculares (DNA, RNA, proteínas e metabólitos) e derivar associações com a fisiopatologia da doença ou resposta ao produto terapêutico
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Biomarcadores são componentes chavepara Medicina Personalizada
• Biomarcador (definição simplificada)– É uma característica que é objetivamente medida e avaliada
como indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos, ou respostas farmacológicas à terapia
• Biomarcadores de DNA– Até recentemente eram considerados como um tópico de
bioética extremamente sensível pela informação hereditáriaque contém e por suas propriedades estáticas
– Farmacogenética: biomarcadores de DNA associados àresposta ao medicamento
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O Genoma Humano
• 2 m DNA/célula• 3 bilhões de bps • 20.000 a 30.000 genes
• 98% idêntico ao chimpanzé•Diferença entre 2 pesssoas (SNP): 0.2%, or 4 milhões de bps
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DNA, RNA and Proteinasagentes estáticos e dinâmicos
CCTGAGCCAACT…
CCUGAGCCAACU…
PEPT…
mesmo Genoma
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A visão futura para Medicina PersonalizadaEvitar expor pacientes à drogas que não lhe trazembenefícios
Tratamento A Responsivostratamento A
Tratmento BResposta ao tratamento B
Tratmento C Resposta ao tratamento C
Melhoria na proporção de pacientes que se beneficiam da terapia em relação a aqueles que não se beneficiam
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Sra. Regula S.
1997 Diagnóstico: cancer de mamaPrognóstico: 3 anos de vida
No seu 55°aniversário …
Em 12 de janeiro de 2006
Já é uma realidade!
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nl HER2
���� HER2
Abordagem personalizada para o pacienteExemplo: cancer de mama, Trastuzumab
Dados sobre cancer de mama:700.000 novos casos na Europa e Estados Unidos – 200.000 óbitosUma mulher em dez irá desenvolver cancer de mama durante sua vida
2/3 das pacientes: 7 anos de sobrevivência1/3 das pacientes: 3 anos de sobrevivencia
� fator de crescimento Her2 -� fator de crescimento Her2 +
Diagnóstico da Sra. Regula S.:(1) Biopsia: + � (2) Teste HerCep: + � terapia com Trastuzumab iniciada
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Pauta
• O que é a Terapia Personalizada?
• Potenciais benefícios
• A estratégia da Roche para Terapia Personalizada
• Autoridades reguladoras
• Comunidade médica
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Potenciais benefícios da medicinapersonalizadaBeneficiando sobretudo os pacientes
• Detectar a doenças num estágio mais precoce, quando o tratamento é mais eficaz
• Permitir a seleção da terapia ótima e reduzir prescrição por tentativa e erro
• Reduzir reações adversas do medicamento
• Aumentar a adesão à terapia
• Reduzir os custos totais de saúde (ex. hospitalização)
• Mudar a ênfase da medicina de curativa para prevenção
• Reposicionar medicamentos que falharam em estudos clínicos ou foram retirados do mercado mas que oferecem claro benefício em populações específicas
• Melhorar a seleção de alvos para a pesquisa de novos medicamentos
• Reduzir o tempo, custo e taxa de insucesso nos estudos clínicos
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Tratamento apropriado – dose inapropriada
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Tratamento apropriado – dose inapropriada
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Microarray AmpliChipTM CYP450Abre as portas para uso clínico de conhecimentos fundamentais:Primeiro chip de genes para uso médico
55555
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Metabolismo de drogasDiferenças hereditárias afetam o efeito do medicamento
Efeito adverso
Efeito terapeutico
Ineficaz
Pobre Intermediário Extensivo Ultra-rápido
Concentração do medicamento
Tempo
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Reações adversas a droga - caso EUA
• Contribuem para 6-7% de todos casos de hospitalização
• Aumento de 2 dias em média no período de hospitalização
• 100.000 mortes por ano
• No período 1998-2005 o número de casos relatados aumentou 2,6 vezes
• Cerca de 4% dos produtos medicinais retirados do mercado devido a problemas de RAD
– No período 1995-2005: 34 produtos – Problemas mais comuns: problemas hepáticos e cardíacos
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Farmacogenética de RAD
• Procura de biomarcadores tem se concentrado em genes que codificam enzymas metabolizadoras de medicamentos (farmacocinética)
• Análise de grande número de pacientes: baixa frequência
5-7BoaXimelagatramHLA-DRB1 e DQA1
10Muito boaCarbamazepineHLA-B
5-8Muito boaAbacavirHLA-B
5-7IntermediáriaAntidepressivos tricíclicos
CYP2D6
5-40BoaWarfarinCYP2C9 e VKORC1
30-40BoaIrinotecanUGT1A1
1-10Muito boa6-MercaptopurinasTPMT
% de pacientes com RAD
Especificidade do biomarcador
DrogaGene
M I-SUNDBERG (2008) NEJM 358, 637
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O custo do processo de P&D
Validaçãodo alvo
Identificaçãodo lead
Otim
izaçãodo lead
Testes emanim
ais
Estudos
clínicosI
Estudos
Clínicos
II
Estudos
clínicosIII
Lançamento
no mercado
10 - 12 anos
57
36
22
148 4.5
2 1
N°de Projetos
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Pauta
• O que é a Terapia Personalizada?
• Potenciais benefícios
• A estratégia da Roche para Terapia Personalizada
• Autoridades reguladoras
• Comunidade médica
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Programa de Biomarcadores Roche
DiagnósticosDesenvolvimento de
protótipos &exames clínicos
Avaliação de tecnologias
Desenvolvimento de novas drogas guiado porbiomarcadores
Biomarcadores para seleção e diferenciaçãoCompartilhamento de amostras
FarmacêuticaExperiência em biologia e
clínicaHealth economics
Comercialização de drogas
Todos projetos com uma estratégia de biomarcadores
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Nova organização de P&D da RocheMedicina Personalizada como objetivo
Fase IFase 0 Fase II Fase III RegistroFase IVMercado
Pesquisa Desenvolvimento Marketing
DesenvolvimentoExploratório
Desenvolvimento Confirmatório
PoC
Seleçãodo alvo
Pesquisa Clínica & Desenvolvimento Clínico
Desenvolvimento de Biomarcadores
Co-Desenvolvimento com Diagnóstico
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242424
Pesquisa de biomarcadores nos programas de desenvolvimento clínico da Roche Histórico
• Sangue total para análise genética– RSR (Roche Sample Repository): iniciado a 10 anos
• Marcadores de DNA de linhas germinativas
• Plasma, soro, sangue total para extração de RNA, fluido espinhal, tecidossólidos, etc…
– BSR (Biomarker Sample Repository): iniciado a 3 years– Análise de mRNA, proteína, mutações somáticas e imuno-microscopia de tecido
– Expandindo para uma definição mais abrangente de biomarcador in-vitro
• Atualmente tentando consolidar os esforços sob uma nova diretriz únicaapoiada numa infraestrutura centralizada sob a denominação de “Roche Clinical Repository”
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Programa de Biomarcadores RochePara todos “clinical candidates”, durante todo ciclo de vida da droga
Ciência• Estratégias de amostragem parabiomarcadores• Viabilidade da análise
Operações• Vocabulário padronizado para os protocolos• Procedimentos padronizados de amostragem• Departamentto central de codificação das
amostras (rótulos), entrega de kits, expediçãodas amostras, recebimento das amostras
• Treinamento• Feedback do CE*
Análise Automatizada
Bco de Amostras: Amostras & Dados Resultados
conduzem a Medicina
Personalizada
Roche Molecular Medicine Laboratories(MML): Rede Global Roche de laboratóriospara análise de biomarcadoresDados de Biomarcadores
e Bioestatística
* Comite de Ética
Oncologia Virologia CNS
Meta-bolismo
Virologia
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Carta de Diretrizes em Genética da RocheExpressando nossos princípios éticos para a pesquisagenética
• Reconhecimento do direito do indivíduo à auto-deteminação e privacidade
• Respeito às leis e aos padrões internacionais e locais• Responsabilidade em evitar discriminação e exploração• Abstinência de clonagem humana• Aderência aos mais altos padrões de excelência científica• Transparência, incluindo publicação em tempo hábil e diálogo público• Obrigação de providenciar benefícios derivados da pesquisa à comunidade ou sociedade• Orientação, aconselhamento e revisão por um Grupo de Aconselhamento em Ciência e
Ética
Respeitando os direitos de autonomia e confidencialidade dos indivíduos participantes do estudo
Princípios orientadores: A Roche reconhece que
• A importância da genética na etiologia das doenças comuns
• Necessidade de usar genética para o progresso dos cuidados emsaúde
• O interesse legítimo da sociedade em usar informação genética
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Grupo de Aconselhamento em Ciência e Ética(SEAG)
• Especialistas externos nas áreas de genética, bioética, direito e sociologia; adicionalmente, membros leigos da comunidade (ex. organizações que representam o interesse de grupos de pacientes)
• Responsabilidades principais– Aconselha F. Hoffmann-La Roche Ltd em questões
associadas com biomarcadores e banco de amostras. Também comentam sobre documentos de diretrizes internas
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2828
Quais são os desafios relacionados a biomarcadoresque tem impacto no processo de desenvolvimento de medicamentos?
No planejamento de uma estratégia para uso de biomarcadores em estudos clínicos temos que fazer 3 perguntas…1. Quando queremos analisar as amostras… agora ou mais tarde?2. Já sabemos o que queremos analisar e as razões? Queremos estar
preparados para questões futuras e avanços? 3. Os biomarcadores a serem medidos são hereditários ou dinâmicos?
Nossas respostas a estas perguntas deram forma àssoluções para o nosso banco de amostras
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292929
Quando queremos analisar as amostras?
• Coleção para análises pré-especificadas– Comprometimento de análise de biomarcadores específicos baseado no
CDP*– Objetivo definido e comunicável– Objetivo limitado– Solução atual: descrever a análise no protocolo principal … não
armazenar as amostras
• Coleção para estudos exploratórios e propósitos preventivos– Permitir pesquisa em novos biomarcadores dirigida ou não por hipótese
específica– Apoiar estudos posteriores em face de novas pesquisas e dados– Amplo termo de consentimento possível e necessário– Solução atual: usar o “Roche Clinical Repository” (RCR)… reter as
amostras* CDP: Clinical Development Plan
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303030
Obrigatório (parte do objetivo do estudo)Opcional
Outros biomarcadores
DNA
Curto PrazoLongo Prazo
Destruição ao final de estudo (máx 2 anos após fechamento do banco de dados)
DNA linha germinativa
RNA, Proteínas, DNA de tumorRNA, Proteinas, DNA somático• CodificadoCodificado umauma vezvez• Descrição do estudo BSR éparte do Termo de Consentimento Escritoprincipal
DNA linha germinativa• AmostrasAmostras anônimasanônimas; análiseexploratória• Protocol separado• TCE (ICF) separado Protocolo do
estudo principal
• Dados entregues antes do fechamento do banco de dados• Amostras destruídas ao final do estudo
• Amostras codificadas; ex. Análise CYP2D6• Amostras destruídas ao final do estudo
RocheClinical
Repository
Roche Clinical RepositoryO respositório de amostras biológicas
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3131
Fluxo de amostras e dados
RequisiRequisiççãoão da da amostraamostra
Investigador
Kits
Armazenagem
Armazenagem
BasilBasilééiaia
Informação
dos pacientes
BD clínicoIDID do do pacientepaciente nbnb
IDID do do pacientepaciente
Dados
Registro
Preparo
da amostra
Seleção
de amostra
Expediçâo
CS
O
CS
O Análise
de BM
Análise
Dados
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323232
Conformidade com GCP
• Sistema de Gerenciamento de Qualidade
• Execução de tarefas automatizada: usode robots
• Validação de análises
• Procedimento Operacional Padrão(SOPs)
• Manutenção dos instrumentos
• Laboratory Information Management System (LIMS) para rastreamento da amostra
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Utilidade do banco de amostras preventivoEstudo de caso: Erlotininb e mutações somáricasem EGFR
EGF, TGFαProliferação celular
P
P
RafP
MekP
ErkP
Proteína + Kinase Proteína + KinaseP
ATP ADP
Competitor ex. Erlotinib
EGFR
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3434
Repentinamente novas hipóteses surgem
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Interesse de Autoridades Reguladoras
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Mutações em EGFR, Erlotinib, and SobrevidaO quadro é complexo … Preditivo or Prognóstico?
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Conclusões
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Pauta
• O que é a Terapia Personalizada?
• Potenciais benefícios
• A estratégia da Roche para Terapia Personalizada
• Autoridades reguladoras
• Comunidade médica
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Importância da participação das agênciasreguladoras
• Agências reguladoras, especialmente o FDA e a EMEA, estão indo além do seu papel de garantir a segurança e a eficácia do medicamentos
• Estas agências estão trabalhando em parceria com instituiçõesde pesquisa pública e a indústria no desenvolvimento de ferramentas e estudos que possibilitem melhor entender as potencialidades e limitações de biomarcadores em diferentesáreas terapeuticas
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FDA e Medicina Personalizada
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FDA e VGDS
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Bringing Attention to the Problem to the “Pipeline Problem” in Drug Development
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Slide de Dr. Lawrence J. Lesko, FDA
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Pauta
• O que é a Terapia Personalizada?
• Potenciais benefícios
• A estratégia da Roche para Terapia Personalizada
• Autoridades reguladoras
• Comunidade médica
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Mudando a prática médica
“Educação em genética nos níveis de graduação, pós-graduaçãoe especialização não tem acompanhado os enormes avançoscientífico e técnico nesta área. No futuro, médicos, enfermeirose farmacêuticos necessitarão de treinamento muito mais intensonos fundamentos de genética humana. Nós recomendamos queas necessidades de treinamento e educação destesprofissionais da área da saúde seja revista por gruposprofessionais apropriados.”
Personalised medicines: hopes and realities. The Royal Society, September 2005.
http://www.royalsoc.ac.uk/displaypagedoc.asp?id=15874
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Material de produzido pela Roche paraeducação em genética e biomarcadores
45www.rochegenetics.com
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Sumário
• Alguns poucos casos já demonstraram que medicina e terapia personalizadacom modernos testes diagnósticos é possível
• No entanto, a expansão do número de produtos de terapia personalizada deve aumentar lentamente devido a vários desafios
– Nível de conhecimento da biologia das doenças, complexidade estatística, custo, etc
• Grande avanço de tecnologias genômicas vai permitir um aceleramento dos estudos de associação genética
• Acesso rápido à amostras dos estudos clínicos é essencial – coleções de estudos de fase 3 para análises rápidas
• Infraestrutura para coleta, tratamento, armazenagem e análise de amostras assim como interpretação é um defasio (análises centralisadas)
• Somente possível se houver trabalho em conjunto entre a indústria, autoridades reguladoras e comunidade médica