evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu
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Graisse viscérale : évaluation en Graisse viscérale : évaluation en imagerie et influence sur la imagerie et influence sur la
réponse aux anti-angiogéniquesréponse aux anti-angiogéniquesBoris GUIU
Département de Radiologie idiagnostique & interventionnelle – CHU Dijon
Maeda et al., Gene 1997Maeda et al., Gene 1997
30
20
10
0
0
10
20
30
Subcutaneous fat
Visceralfat
Ribo
som
alpr
otei
ns
Sect
ory
prot
eins
Cyto
plas
mic
prot
eins
Nuc
lear
prot
eins
Mem
bran
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Cyto
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prot
eins
Sign
altr
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Mito
chon
dria
lpr
otei
ns
Ener
gypr
oduc
tion
Growth factorsCytokinesComplement factors and so on
Freq
uenc
y (%
)
La graisse est considérée commeun organe endocrine et paracrine
Elle secrètedes cytokines différentesselon l’origine(GVisc
ou GSous-Cut)
Cao Y., J Clin Invest. 2007Cao Y., J Clin Invest. 2007
Van Gaal LF., Nature 2006Van Gaal LF., Nature 2006
La GVisc secrètedes adipokinespro-angiogéniques et prolifératives
Int J Obes., 1983Int J Obes., 1983
Mesure des aires de GSous-cut et GVisc
Technique standardisée
GSous-Cut = 215.41 cm2 GVisc = 72.08 cm2
Image non traitée
Yoshizumi T., Radiology 1999Yoshizumi T., Radiology 1999
0
200
400
600
800
1000
1200
0 200 400 600 800
Gra
isse s
ous-c
uta
née
Graisse Viscérale
r=0.03, p=0.64
Okhi T, Gut 2009
62 malades atteints de CHC sur NASH traités à visée curative par RF
Etude du risque de récidive en fonction de l’étendue de la surface de graisse viscérale* :
- > 130 cm² chez l’homme- > 90 cm² chez la femme
* Oka R, Diabetes Res Clin Practice 2008
• Obésité et cancer colo-rectal
– Obésité = facteur de risque de développement d’un CCR
– Obésité = facteur de risque de récidive et de décès après chimio adjuvante
– Mécanismes ??• IGFs ? VEGF ?...?
Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997Calle EE., N Engl J Med 2003
Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006
L’accumulation de GVisc est associée
● avec la formation d’adénomes
● avec la carcinogénèse colique
● avec le risque de développer un CCR
Otake S., Clin Cancer Res. 2005
Cowey SL., Cancer 2005
Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999
Les concentrationssériques de nombreuxfacteurs angiogéniquessont augmentéeschez les obèsesSilha JV, Int J Obes 2005Silha JV, Int J Obes 2005
Obésité et cancer colo-rectal
Un lien avec le VEGF…
Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007
Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GVisc Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003
Le VEGF sérique est associé à la progression tumorale et au pronostic
Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005
1000
Visceral fat area (cm2)
200
400
600
800
50 100 150 200 250Seru
m V
EG
F c
on
cen
trati
on
(p
g/m
l)
Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008
Hurwitz H., New Engl J Med. 2004
Le bevacizumab (Avastin®) : traitement du CCR métastatique en 1ère ligne
“ Until now and despite extensive investigation, there are no known predictive
biomarkers of VEGF-targeted therapy ”
Matériel et Méthodes• 120 patients traités en 1ère ligne métastatique
• LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab
• 2 groupes– Groupe Chimiothérapie + bevacizumab (Avastin ®)– Groupe Chimiothérapie seule
• Objectif
Etudier l’influence du BMI, GVisc, GSous-Cut sur la réponse et la survie des patients traités en 1ère ligne métastatique
Groupe Bevacizumab
N = 80
Groupe Chimiothérapie
N = 40
P
Nombre % Nombre %Sexe Homme FemmeWHO PS 0 1 2 3Métastases Foie Extra-hépatiques Foie + autre(s)Chimio LV5FU2 FOLFOX FOLFIRIRéponse à 2 mois Réponse complète Réponse partielle Stabilisation Progression
3446
3632120
231938
63935
6303113
42.557.5
4540150
28.7523.7547.5
7.548.7543.75
7.537.5
38.7516.25
2119
211162
2659
09
31
3131113
52.547.5
52.527.5155
6512.522.5
022.577.5
7.532.527.532.5
0.300
0.169
0.001
0.001
0.232
Groupe Bevacizumab
N = 80
Groupe Chimiothérapie
N = 40
P
Nombre % Nombre %Progression durant le ttt Oui Non
Décès Oui Non
Age (années)
Poids (kg)
BMI (kg/m2)
Aire de GSous-Cut (cm2)Aire de GVisc (cm2)
ACE (ng/ml)
1664
5822
Moyenne
62.6
68.1
24.6
233.07117.78
947.6
2080
72.527.5
Médiane (min/max)
62 (25 – 91)
65 (41 – 110)
23.6 (16.9 – 41.4)
193.92 (11.05 – 1279.79)
117.58 (16.11 – 279.20)
12 (0 – 53890)
1228
1822
Moyenne
66.0
68.5
24.5
216.73122.465
732.7
3070
4555
Médiane (min/max)
67.5 (30 – 83)
67.5 (43 – 100)
23.6 (16.8 – 39.1)
212.60 (42.51 – 528.92)
116.83 (26.43 – 229.22)
22 (0 – 18380)
0.026
0.747
0.938
0.9870.597
0.185
Résultats• Suivi médian
– Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 – 70]– Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 – 84]
• Réponse au traitement (à M2)– Groupe Bevacizumab (Wilcoxon)
• BMI chez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m2, p=0.0022• GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm2, p=0.0023
• GVisc chez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm2, p=0.00001
– Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon)
• BMI chez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m2, p=0.8360• GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm2, p=0.8684
• GVisc chez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm2, p=0.8684
Réponse à M2: Groupe Bevacizumab
Le réponse à l’Avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée
Guiu B et al. Gut 2010
• Groupe Chimiothérapie– Aucun facteur n’est associé avec la réponse en univarié– Pas d’analyse multivariée
• Tests d’interaction (population totale, n=120)– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p=0.039– Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.093
– Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.005
Réponse à M2 (suite)
TTP : Groupe Bevacizumab
Le TTP est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée
Guiu B et al. Gut 2010
• Groupe Chimiothérapie– Cox univarié
• OMS 1 : HR = 3.24 [1.25 – 8.40], p =0.016 • OMS 2 : HR = 3.86 [1.33 – 11.14], p = 0.013 • ACE : HR = 1.0002 [1.00002 - 1.0003], p = 0.028 • BMI, GSous-Cut, GVisc négatifs
– Pas d’analyse multivariée
• Tests d’interaction (population totale, n=120)– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117– Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.236– Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.022
TTP (suite)
TTPGroupeBevacizumab
Guiu B et al., Gut 2010Guiu B et al., Gut 2010
P=0.0008
P=0.0105 P=NS
9m [7-10]
14m [10-16]
GVisc
BMI GSous-Cut
TTPGroupe Chimiothérapie
Guiu B et al., Gut 2010Guiu B et al., Gut 2010
P=NS
P=NS P=NS
GVisc
BMI GSous-Cut
Survie globale : Groupe Bevacizumab
Guiu B et al. Gut 2010
L’aire de GV pourrait être le 1er biomarqueur
Prédictif de la réponse, du TTP et de la survie globale
…dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin®
Validation dans une série externe (en cours)
Détermination / validation d’un cut-off (en cours)
Vérification des hypothèses mécanistiques (VEGF…)
A terme, argument décisionnel Bevacizumab vs. autre ? Dose ?(en cours)
Application à d’autres cancers (en cours)
Conclusions
Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E,Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011
Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E,Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011
Kc du rein
Cytokines
Thérapies ciblées
Cytokines
Thérapies ciblées
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
OS
prob
abili
ty
22 15 12 11 9 8 7 5 3 2 2>median24 15 13 10 7 5 5 2 1 1 0<=median
Number at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Time in Months
≤ median
> median
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
TTP
prob
abili
ty
22 9 5 4 1 0>median
24 8 4 3 2 0<=median
0 6 12 18 24 30Time in Months
> median
≤ median
Number at risk
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
OS
prob
abili
ty
30 16 9 6 2 2 1 0 0 0 0>median29 26 17 15 11 6 3 0 0 0 0<=median
Number at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Time in Months
≤ median
> median
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
TTP
prob
abili
ty
30 11 3 3 1 1>median29 24 14 13 8 6<=median
0 6 12 18 24 30
Time in Months
Number at risk
> median
≤ median
Log-Rank P=0.3615 Log-Rank P=0.7608
Log-Rank P=0.0003 Log-Rank P=0.0009
OS
OS
TTP
TTP
“…the measurement of VFA will have to be included in clinical trials, thereby taking into
account not only tumour parameters but also host parameters. ”