Eumelanīna un feomelanīna nozīme ādas slimību diagnostikā

Lauma ValeineVeselības centra 4Skaistuma klīnika 4. DimensijaDermatoloģe

Rīga, 2011. gada 8. novembris

Eiropas Sociālā fonda projekts„BIOFOTONIKAS PĒTĪJUMU GRUPA”

(Līguma Nr. 2009/0211/1DP/1.1.1.2.0/09/APIA/VIAA/077)

Āda-vai tikai ārējā sega?

Melanocīti un to izcelsme Pigmentu producējošās ādas

šūnas melanocīti un to aktivitāte ir galvenais noteicošais faktors, kas piešķir krāsu ādai un matiem.

Embrioģenēzes laikā melanoblasti no nervu kores migrē uz epidermas bazālo slāni un matu matrici, kur tie diferencējas melanocītos.

Daļa melanoblastu nesasniedz epidermu, bet paliek dermā

Melanocītu uzbūve•Novietoti bazālajā slānī, izvietojuši savus dendrītiskos izaugumus starp augstāk esošām epidermas šūnām.•Katrs melanocīts saistīts ar 30 keratinocītiem > epidermālā melanīna vienība. To aktivitāte mainās, bet attiecības nemainās.•Melanocītu – keratinocītu attiecība 1:10.•Vaigu, pieres E 1mm2 ir 2000 melanocītu, citur 2 r. mazāk.•Ar katru dzīves desmitgadi melanocītu daudzums samazinās par 10%(nosirmošanas process).

Melanosomas

Unikālas citoplazmātiskās organellas, kurās tiek producēts melanīns.

Melanosomās atrodas arī citas svarīgas sastāvdaļas: metāla katjoni (Ca2+, Fe3+, Cu2+, Zn2+), proteīni un lipīdi, kuru loma nav izpetīta.

Goldži aparātā veidojas premelanosomas I, premelonosomas II.

Melanoģenēze

Melanosmās enzīmu Tirozināzes(glikoproteīns,kas atrodas to membrānās) un TRP(Tirozināzei radniecīgā proteīna) ietekmē aminoskābe Tirozīns parveidojas par citiem ķīmiskiem savienojumiem, kas rada melanīnu.

Melanosomu transports uz apkārt esošo keratinocītu izaugumiem (melanosomas izplatās kopā ar keratinocītu augšup vērsto kustību).

Endocitozes ceļā melanosomas iekļūst keratinocītu citoplazmā t.s. citokrīnā sekrēcija.

Ādas krāsu nosaka vairāku secīgu procesu kaskāde:• melanoblastu migrācija no neirālās

kores un to diferencēšanās līdz melanocītiem;• strukturālo proteīnu un enzīma tirozināzes veidošanās melanocītos;• melanizācijas process melanocītos;• melanosomu kustība uz dendrītiskajiem izaugumiem;• atsevišķu melanosomu vai to kompleksu iekļūšana (inkorporācija) keratinocītos;• melanocītu degradācija keratinocītos.

Cilvēka ādas krāsa Katram cilvēkam ādas krāsu nosacīti var iedalīt konstitūcijas

jeb ģenētiski noteiktajā un fakultatīvajā jeb ultravioletās radiācijas noteiktajā.

Ādas krāsa ir atkarīga no melanosomu lieluma, daudzuma, formas, kā arī no to izvietojuma, kā arī no tajās esošā melanīna dabas(veida). Melanocītu daudzums visām rasēm ir līdzīgs.

Melnās rases cilvēkiem melanosomu degradācija (sabrukšana) notiek lēnāk.

Histololoģiskie attēli, Fontana-Massa krāsojums

Melanīna sintēze

Eumelanīns

Feomelanīns

L-Fenilalanīns

FAH

FAH-Fenilalanīna hidroksilāzeTH1-Tirozīna hidroksilāze

L-Tirozīns

TH-1

L-DOPA L-Dopakvinons Cisteinildopa

Tirozināze

5,6-Dihidroksiindolins Dopahroms

Indola 5,6 kvinons 5,6-Dihidroksiindols-2-Karboksliskābe

TRP-1

Indola 5,6-kvinonakarboksilskābe

TRP-2(DCT)

DCT-Dopahroma tautomerāzeTRP1,2-Tirozinazes atkarīgie proteīni

Pētījumi liecina, ka TRP-1 palielina eumelanīna un feomelanīna attiecību.

Polimerizācija

Hidroksilācija Oksidācija

Polimerizācija

Melanoģenēzi regulē: MITF(mikroftalmia asociētais transkripcijas faktora

gēns): ir viens no noteicošajiem proteīniem, atbild par melanīna sintēzi, melanosomu bioģenēzi un transportu.

POMC(proopiomelanokortīna atvasinatie peptīdi): alfa, beta MSH(melanocītus stimulējošais hormons), kuri darbojas ar cAMP(cikliskā adenozīna monofosfata) līdzdalību.

ACTH(adrenokortikotropais hormons) Endotelīns-1, cilmes šūnu faktors, prostaglandīni,

kateholamīni u.c. Faktori.

Eumelanīns (eimelanīns) Slāpekli saturošs, nešķīstošs polimērs, divi apakštipi: 5,6- di hidro oksi indolu (DHI), tā krāsa variē no tumši brūnas līdz melnai un 5,6- di hidro oksi indola-2-karboksil skābe (DHICA), kas ir gaiši brūns.

Vesela cilvēka ādā eumelanīns ir pārsvarā, samazinātu tā daudzumu novēro cilvēkiem, kas slimo ar albīnismu.

Tam piemīt spēja gan ķert, gan atvairīt skābekļa un oglekļa izcelsmes brīvos radikāļus.

Feomelanīns

Feomelanīns ir gaiši sarkanas – dzeltenes nokrāsas sēru saturošs un sārmā šķīstošs polimērs, tas, galvenokārt, ir būvēts no 1,4-benzothiazīna vienības.

Atrod matos un ādā gan cilvēkiem ar gaišu ādu, gan tumsnēju. Feomelanīnam piemīt sarkanīga nokrāsa, tādēļ īpaši lielā daudzumā to atrod rudmatainiem cilvēkiem

UV starojumam iedarbojoties uz feomelanīnu četras reizes palielinās NADH oksidācija kā apstarojot eumelanīnu - feumelanīns producē vairāk superoksīda anjonu kā eumelanīns – UVS ietekmē kļūst karcinogēns.

Ja MC1R saistās pie MSH veidojojas eumelanīns, ja MC1R saistās ar aguti proteīnu, veidojas feomelanīns.

Red-oks. apstākļi ir izšķiroši eu/feomelanīna sintēzē. Eu- vai feomelanīna tiešā veidā tiek regulēta ar reducēto glutationu(augsts tā daudzums –eumelanīns; zems – feomelanīns)

Melanīns un UV starojums Fotoķīmisko īpašību dēļ melanīns ir izcils fotoprotektants.

Tas spēj apsorbēt 90% UVS, nodrošinot aizsardzību pret UV starojumu no 200-2400 nm, ar maksimumu 3-6 mm zonā

Fotoaizsardzības līmenis tiek noteikts izmantojot dažādus kritērijus: Minimālo eritēmas devu(MED), DNS bojajumus, ādas vēža sastopamību.

Ādas konstitutīvai pigmentācijai (fototipam) piemīt fotoprotektīvas īpašības. Tas var sasniegt SPF 10-15.

Fotodegradācija jeb fotolīze un/vai oksidatīvā polimerizācija sākās tikko melanīns ir absorbējis fotonus.

Gaismas ietekmē melanīns degradējas, jonizējās vai producē brīvos radikāļus (fotohomolīze).

UVS ir spēcīgs ārējais pigmentācijas regulētājs.

Āda pēc UVS ekspozīcijas: ciklobutāna pirimidīna dimēri

Neinvazīvas diagnostikas iespējas

Melanosomu izkartojums dažādās anatomiskajās lokalizācija

Ādas konfokālā lāzermikroskopija

Iespējams noteikt proporcionālo eu/feomelanīna sadalījumu ādā

Melanocītu, melanosomu lielumu, formu.

Attēli pirms/pēc UVS ekspozīcijas.

Lāzermikroskopija

Mikroskopisks attēls ar lāzeri apstarotiem veidojumiem: A Displastisks nēvus, zaļā krāsā feomelanīns bazālajā slānī, eumelanīna nav;

B:Melanoma, lieli melanīna depoziti, ieskaitot eumelanīnu(sarkans).

Vēsturiski fakti

1. In 1886, Bertrand identified tyrosine as a melanin precursor.

2. In 1926, Raper isolated dopa, 5,6-dihydroxyindole (DHI),and 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid (DHICA)from tyrosinase oxidation products of tyrosine.

3. In 1948, Mason was able to identify dopachrome by spectroscopy.

4. In the 1960s, Nicolaus’ group and Swan’s group carried out extensive degradative studies of eumelanin.

5. In 1967, Prota proved that cysteinyldopa is a precursor ofpheomelanin.

6. In 1980, Pawelek found a new factor, now known a dopachrome tautomerase (Dct).

7. In 1985, Ito established chemical methods to analyse eumelanin and pheomelanin.

8. In 1985, Land, Riley, and colleagues introduced pulse radiolysis to study melanogenesis.

Pētījumu virzieni UV staru ietekme uz ādu: akūtie un hroniskie

bojājumi(Michaela Brennar and Vince Hearing) UV staru un metāla jonu iedarbība uz cilvēka ādu,

kanceroģenēzi (Gidanian et al.). Kombinetās melanoģenēzes mehānisma izpēte

(eumelanīna/feomelanīna attiecības) (Kazumasa Wakamatsu).

Eumelanīna optisko īpašību izpete.

Atsauces

John D. Simon and Małgorzata Rozanowska, Perspectives on the structure and function of melanin; Pigment Cell Melanoma Res. 21; 346–347, 2008

J. M. Gillbro and M. J. Olsson, Melanogenesis and skin-lightening agents; International Journal of Cosmetic Science, 2011, 33, 210–221

DURHAM, N.C., Feb. 23, 2011 — High-resolution images from a laser-based tool developed at Duke University could help doctors better diagnose melanoma, the deadliest form of skin cancer. (photonics.com)

SHOSUKE ITO, PIGMENT CELL RES 16: 230–236. 2003,A Chemist’s View of Melanogenesis Josef Kerimo1, Milind Rajadhyaksha2 and Charles A. DiMarzio*1,3, Photochemistry and

Photobiology, 2011, 87: 1042–1049, Enhanced Melanin Fluorescence by Stepwise Three-photon Excitation

Paldies par uzmanību!