¿ETOMIDATO SI O NO?

ETOMIDATO COMO INDUCTOR PARA LA INTUBACON EN EL

PACIENTE AGUDAMENTE ENFERMO¿USARLO O NO USARLO?

Ana María Ángel IsazaR1 Medicina de Emergencias

Universidad Icesi

Farmacología del Etomidato

• Compuesto: imidazol carboxilado • Insoluble en agua • Preparado 2 mg/ml en 35% de

propilenglicol. • Dolor en sitio de aplicación• Ph 6.9 • Baja precipitación• Comienzo rápido• Corta duración• Depende de la redistribución

Etomidato

Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Undecima edición. Mc Graw HillAldarte JA, Guevara U, Capmourteres EM.Texto de anestesiología teorico-practica. 2 edicion. Manual Moderno. Mexico DF. 2003

Mecanismo de AcciónEtomidato

• Deprimen al sistema reticular activador del tallo

• Suprimen la transmisión de neurotransmisores excitatorios (acetilcolina)

• Potenciando a los neurotransmisores inhibitorios• (ácido gamma amino-butírico, GABA - Tipo A)

• Aumenta la conductancia al cloro

• La membrana postsináptica se hiperpolariza

• Inhibiendo la función de la neurona postsináptica.


subunidad B2 B3

Etomidato

Dosis iv: 0,2-0,4 mg/kg.

Ampollas al 0,2% 1 mL = 2 mg

Etomidato

Si se usa fentanil, la dosis se puede disminuir en un 34%.


FarmacocinéticaAbsorción: IV

Distribución: Desde la sangre hacia los tejidos mejor perfundidos. VM alfa : 2 -3minInicio: 30-60 segDuración: 3-10 minUnión a proteínas 75%

Metabolismo: Hepático: hidrolisis a acido carboxílico de Etomidato o N desquilacion --compuestos inactivos

Eliminación: Renal (78%) y Biliar (22%)------- 90% en 24 horasVM beta : 3-5 horas.

Cinética: TricompartimentalDistribución por sangre y cerebro (alfa1) : 2-3 min. Redistribución: descenso plasmático (alfa2) : 20-25 minEliminación del fármaco (beta) : 3-5 horas.


Etomidato

Farmacodinamia

Sistema Nervioso Tasa metabólica cerebralFlujo sanguíneo cerebral 1/3Presión intra craneal 30%Presión intra ocular 30-60% Consumo de oxigeno 45%

Etomidato

Mioclonias: 30-60%

De origen espinal por inhibición de estructuras subcorticales encargadas del

control motor extrapiramidal.


Náuseas y vómitos 40%

Farmacodinamia

Sistema Cardiovascular • Pequeño incremento de la frecuencia cardíaca

• Poca o ninguna reducción de la presión arterial o del gasto cardíaco

• Poco efecto en la presión de riego coronario

• Reduce el consumo miocárdico de oxígeno• Relación oferta demanda de o2 permanece

estable


Si se asocia a fentanil:•Induce vasodilatación coronaria sin disminución del gasto •Disminución FC 34% x propiedad colinérgica

Estabilidad Estabilidad CardiovascularCardiovascular

Sistema Respiratorio

Depresión Respiratoria menor tiopental Puede inducir hipoNo estimula liberación de histamina.

Etomidato

¿El inductor ideal?

Alta estabilidad cardiovascular

Rápida recuperación

No librera histamina

Relación dosis y efecto

Poca depresión respiratoria

Disminución del CMO2 PIC

Rápido inicio de acción

Inhibe la acción de enzimas

necesarias para la producción de

cortisol

Pero….

Esteroidogenesis Adrenal

x 20 h aprox

Inhibe la hidroxilacion de la enzima

EtomidatoInteracciona con el radical imidazol y citocromo P450


Impacto del pre traramiento con etomidato 18 ratas por grupo. 7 grupos. 2 de ellos controles. 8 ratas por grupo se sacrificaron a las 24 horas10 ratas en cada grupo seguimiento x 7 dias.

El etomidato disminuyó:•Niveles sericos de corticosterona •Factor de necrosis tumoral alfa•Interleukina 6•La expresion del receptor toll like 4 en las glandulas adrenales•Inhibicion del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-κB)

El etomidato inhibe el proceso inicial pro inflamatorio que ocurre en sepsis.

El mecanismo que subyace en la reducción de la sobrevida es la inhibición del factor de

transcripción nuclear kappa B (NF-κB)

http://dx.doi.org/10.1016/j.jss.2014.07.001.

Indicaciones y contraindicaciones

IndicaciónInductor: •Inestabilidad hemodinámica •Enfermedad cardiovascular significativa•Estenosis aortica critica con falla cardiaca descompensada•Pacientes neurológicos- Hipertension endocraneana

Contraindicación• No usar en goteos para

sedación prolongada• No en trabajo de parto,

embarazo, ni cesárea.• Precaución en epilepsia• Precaución estados de

choque¿?


Etomidato

Recuento Histórico

Se descubrio en 1960 - antifungicoSe comercializa en los 70sAnestesia en pacientes inestables y en SIR1980– infusion continua de etomidato ------ aumento en la mortalidadInhibicion de la 11 b Hidroxilasa = insuficiencia adrenal = disminucion del cortisol serico

¿Que sabemos?Una sola dosis causa disfunción adrenal de 12 a 48 h

Migden DR, Reardon RF. Etomidate sedation for intubation. Am J Emerg Med 1998; 16:101–102.Ledingham IM, Watt I. Influence of sedation on mortality in critically ill multiple trauma patients. Lancet 1983; 1:1270.Schenarts CL, Burton JH, Riker RR. Adrenocortical dysfunction following etomidate induction in emergency department patients. Acad Emerg Med 2001; 8:1–7.Diago MC, Amado JA, Otero M, Lopez-Cordovilla JJ. Antiadrenal action of a subanaesthetic dose of etomidate. Anaesthesia 1988; 43:644–645. Ledingham IM, Watt I: Influence of sedation on mortality in critically ill multiple trauma patients. Lancet 1983, 1:1270.Watt I, Ledingham IM: Mortality amongst multiple trauma patientsadmitted to an intensive therapy unit. Anaesthesia 1984, 39:973-981.

Ledingham and Watt 1983: pacientes con trauma mueren por infección.69% versus 25% P.05

¿Cuál es el problema?Sistema de Estrés

Homeostasis

Sepsis –Trauma-Falla hepatica

Pacientes que necesitan de niveles altos de cortisol

para mantener la homeostasis

Producir disfunción adrenal con un

medicamento puede incrementar la morib

mortalidad ¿?

Una sola dosis de etomidato y la supresion adrenal asociada puede hacer daño al paciente

critico?

Annane D. ICU physicians should abandon the use of etomidate!. Intensive Care Med 2005; 31:325–326.Morris C, McAllister C. Etomidate for emergency anaesthesia: mad, bad and dangerous to know? Anaesthesia 2005; 60:737–740.Murray H, Marik PE. Etomidate for endotracheal intubation in sepsis: acknowledging the good while accepting the bad. Chest 2005; 127:707– 709.

ETOMIDATO EN EL PACIENTE AGUDAMENTE ENFERMO – EN CHOQUE¿?

Usarlo o no usarlo

Objetivo: Evaluar los efectos de una sola dosis de etomidato en el eje adrenal y la mortalidad en pacientes sépticos. Métodos: Meta análisis Revisión sistema artículos entre 1950 y 20125 estudios cumplieron criterios para inclusión en el análisis de mortalidad865 sujetos fueron incluidos7 estudios: supresión adrenal: 1303 Nivel cortisol >15 mcg/dl

Objetivo: Evaluar los efectos de una sola dosis de etomidato en el eje adrenal y la mortalidad en pacientes sépticos. Métodos: Meta análisis Revisión sistema artículos entre 1950 y 20125 estudios cumplieron criterios para inclusión en el análisis de mortalidad865 sujetos fueron incluidos7 estudios: supresión adrenal: 1303 Nivel cortisol >15 mcg/dl

RR agrupado para IA

RR 1.33; 95% CI 1.22–1.46; Q , 10.7; I2 43.9%

2013 -1666 estudios8 estudios en la revision7 en el metanalisis

Revision sistematica y metanalisisEvidencia moderada y alta calidadDeterminar si una dosis unica de etomidato en emergencias afecta la mortalidad2s: Afecta la funcion de la glandula suprarrenal, dias de estancia en uci, hospitalaria, vmi, vasopresoresAnalisis: por subgrupos y post hoc para mortalidad.

El uso de etomidato se asoció a un test de estimulación de ACTH positivo, mas pronunciada entre 4 y 6 h post administración del medicamento OR 19.98; 95% CI 3.95 to 101.11 que a las 12 h OR 2.37; 95% CI 1.61 to 3.47

Lancet 2009; 374: 293–300

Ensayo clinico controlado randomizado655 pacientes Francia 2007-2008Etomidato (n 234) vs Ketamina (n 235)28 dias Objetivo: El criterio de valoración principal fue la máxima puntuación SOFA durante los primeros 3 días en uci2°: Δ-SOFA a los 28-d, mortalidad, dias libres de uci, vmi, vasopresorAnalisis: subgrupos con dx sepsis y trauma

Maximo SOFA score: no diferencias significativas 0·7 [95% CI 0·0–1·4], p=0·056

1 estudio reporto efectos similares en SOFA (Jabre 2009)Emplearon un modelo de efectos aleatorios para el metanalisis. El resultado de agrupar 234 pacientes que recibieron etomidato y 235 que recibieron otro inductor mostró una diferencia significativa en el puntaje SOFA (MD 0.70; 95% CI 0.01 to 1.39) favoreciendo el uso de otro agente diferente al etomidato.

No diferencias significativas en mortlidadTampoco entre respondedores y norespondedores (44/142 [31%, 95% CI 23–39] vs 19/90 [21%, 13–29]; p=0 ・ 11).

Objetivo: Evaluar los efectos de una sola dosis de etomidato en el eje adrenal y la mortalidad en pacientes sépticos. Métodos: Meta análisis Revisión sistema artículos entre 1950 y 20125 estudios cumplieron criterios para inclusión en el análisis de mortalidad865 sujetos fueron incluidos7 estudios: supresión adrenal: 1303 Nivel cortisol >15 mcg/dl Metodología llenar y recortar

RESULTADOS:Mortalidad:Incluyendo los 5 estudios: RR 1.16 (95% CI 1.02–1.29; Q 5.11; p = .276)

Ensayos clínicos controlados 759 pacientesRR 1.10 (95% CI 0.97–1.22; Q , 9.89;p = .078) Mortalidad 28 días 637pacientesRR 1.08 (95% CI 0.95–1.21; Q , 10.83; p = .028). Insuficiencia Adrenal:Todos los estudios RR 1.34 (95% CI 1.26–1.42; Q, 21.0; p = .004) Ensayos clínicos 844 pacientes RR 1.33 (95% CI 1.25–1.41; Q , 6.37; p = .173)

RR 1.20; 95% CI 1.02–1.42; Q , 4.20; I2 4.9%

RR agrupado para mortalidad

RR 1.28; 95% CI 1.06–1.54; Q, 3.70; I2 46.0%

RR agrupado para mortalidad 28 días

Objetivo: Determinar si una sola dosis de etomitado tiene algún efecto en la mortalidad en pacientes con sepsis Metodología: revisión de la literatura y metanalisis.Ensayos clínicos y observacionales. 18 estudios. (16 observacionales y 2 ensayos) 5.552 pacientes. Análisis: Método Mantel Haenszel para calcular RR

Ensayos Clínicos: No se encontraron

diferencias significativas en mortalidad

RR, 1.20; 95% IC, 0.84 - 1.72; P = .31

Estudios Observacionales No asociada a mortalidad

RR, 1.05; 95% CI, 0.97-1.13; P = .23

CHEST 2015; 147(2): 335 - 346

Solo un estudio en pacientes con trauma. Metanalisis 18 pacientes etomidato vs 12 No diferencias significativas(OR 3.79; 95% CI 0.17 to 86.13)

Objetivo 1: determinar la diferencia entre el tiempo de hospitalización de pacientes sépticos que recibieron midazolam vs etomidato.2s: días de estancia en uci, dias de vmi, mortalidadMetodología: Estudio prospectivo doble ciego durante 18 meses. 2007 a 2009Pacientes en vmi con sospecha de sepsis 59 midazolam y 63 etomidato. Criterios de exclusión: menores 18 años, rccp antes de la llegada a urgencias, pacientes no RIntervenciones:Viales enmascaradosMidazolam 0.1 mg/kg Etomidato 0.3 mg/kg Análisis: Días de hospitalización se comparo con el test de Mann Whitney Mortalidad test X2 y curva de supervivencia de Kaplan meier.

Ann Emerg Med. 2010;56:481-489

Objetivo 1: determinar la diferencia entre el tiempo de hospitalización de pacientes sépticos que recibieron midazolam vs etomidato.2s: días de estancia en uci, dias de vmi, mortalidadMetodología: Estudio prospectivo doble ciego durante 18 meses. 2007 a 2009Pacientes en vmi con sospecha de sepsis 59 midazolam y 63 etomidato. Criterios de exclusión: menores 18 años, rccp antes de la llegada a urgencias, pacientes no RIntervenciones:Viales enmascaradosMidazolam 0.1 mg/kg Etomidato 0.3 mg/kg Análisis: Días de hospitalización se comparo con el test de Mann Whitney Mortalidad test X2 y curva de supervivencia de Kaplan meier.

Días de estancia hospitalaria: Midazolam, 9.5 dias (IQR] 4.6 a 16 dias)Etomidato: 7.3 dias (IQR 3.1 a 13 dias)

Mortalidad intrahospitalaria 21 de 59 midazolam: 36%; 95% IC 24% a 49%26 de 61 etomidato: 43%; 95% IC 30% a 56%Análisis de supervivencia no mostro diferencias estadísticamente significativas: (P.22)

Mortalidad de los pacientes con o sin dosis de esteroide:

Midazolam:No esteroide: 9 de 24 (38%; 95% CI 21% a 57%) Si esteroide: 12 de 35 (34%; 95% CI 21% a 51%) Etomidato:No esteroide: 13 of 32 (41%; 95% CI 25% to 58%)Esteroide: 13 of 29 (45%; 95% CI 28% to 62%) No se encontraron diferencias OR 0.9, 95% IC 0.31 a 2.8 OR 0.54, 95% IC 0.24 a 1.2

No diferencias significativas:Días de hospitalizaciónEstadía en UCIDías de ventilaciónMortalidad

Ensayo clínico controlado doble ciego. En Francia. 99 pacientes: 49 control Determinar: El efecto de una dosis de hidrocortisona en el estado hemodinámico del paciente critico durante el periodo de insuficiencia adrenal relacionada con el etomidato y como objetivos 2s: mortalidad, duración de vmi, duración estadía en uci.

Estudio retrospectivo, multicentico. sépticos que recibieron etomidato vs no etomidato. Objetivo: 2s: días de uci y hospital , VMI y mortalidad

Objetivos: Determinar el efecto de una sola dosis de etomidato en la función adrenal y la implicación clínica en pacientes con trauma.Metodología: Estudio prospectivo controlado randomizado No ciego. Pacientes con trauma. Etomidato y succionlcolina vs fentilanil y midazolam y succinilcolina. Se midieron los niveles de cortisol. 2006 x 8 meses 30 pacientes: 18 Etomidato y 12 FM Exlusion: mujeres embarazadas, insuficiencia adrenal, tto esteroides, prisioneros, antifungicos.Analisis: test komogorov smirnov. Test mann whitney.

Etomidato: incremento en el cortisol después de la administración de ACTH: 4.2 mcg/dl +- 4.9 mcg/dl vs 11.2 mcg/dl +- 6.1 mcg/dl

Los niveles de cortisol antes y después de la intubación difirieron. 12.8 mcg/dL +- 9.6 mcg/dL vs. 1.1 mcg/dL +-7.6 mcg/dL p <0.01

Grupo E. 2 pacientes requirieron vasopresores2 sindromes copartimentales2 pacientes muerieronMas inestabilidad hemodinámica ¿?

J Trauma. 2008;65:573–579

En este estudio en pacientes con trauma:Aumento los días de estancia en uci, los días de hospitalización y los días de vmi. ¿En sepsis no pero en trauma

si

doi:10.1016/j.jemermed.2012.02.027

Retrospectivo

No diferencias en pacientes con

trauma en días de uci y estancia hospitalaria

En los subgrupos de pacientes (trauma o

sepsis) no se encontraron

diferencias en dias de vmi ni deuci

Crit Care Med 2012; 40:29 –35

Objetivos: Determinar el efecto de una dosis de hidrocortisona en el estado hemodinámico del paciente critico durante el periodo de insuficiencia adrenal relacionada con el etomidato.Métodos: ensayo clínico controlado doble ciego. Hospital universitario Francia. 2008-2010. 99 pacientes: 49 control y 48 hidrocrotisonaExclusión: sépticos requiriendo esteroide, insuficiencia adrenal cónica, desordenes de la pituitaria, hiv, tratamiento previo con esteriodes ketokonazol y fluconazol. Intervenciones: después de una dosis única de etomidato (H0) para IOT, los pacientes con choque séptico se asignaron a grupos. Radio 1:1 Grupos a las 6 horas (H6), 12h (H12), 24h (H24), 48h (H48). Hidrocortisona 200mg/día vs solución salina (grupo control HC)Test de estimulación con corticotropinaMedición de: Cortisol sérico y concentraciones de 11B deoxycortisol Definición de insuficiencia adrenal: < 9 mcg/dl11Bdeoxycortison >0.28 mcg/dlAnálisis: Prueba no paramétrica Mann Whitney para variables continuar y chi2 para categóricas. Análisis intragrupo se realizó con prueba de correlación de Bonferroni

Requirieron menos dosis de norepinefrina el grupo de las 24 y 48 horas comparado con

el de las 6 horas (p <.01). El uso de norepinefrina dismuyo en el grupo de hidrocortisona comparado con el control

Falla multiorganica: 65% vs 67% sin diferencias

Cumplen el criterio de insuficiencia adrenal41 de 45 (91%) que recibieron etomidato

38 de 45 (84%) en el grupo control.

Conclusiones:Se encontraron mayores concentraciones de cortisol en los grupos de 12, 24 y 48 horas comparadas con el control. Sin embargo estos niveles disminuyen con el tiempo de forma significativa (p .01).

El uso de esteroides en pacientes sépticos se asoció a un descenso en los requerimientos de norepinefrina a las 24 y 48 h (probablemente al aumentar la sensibilidad a este) independientemente de la IA relacionada con el etomidato.

Pacientes sin choque séptico no se benefician de la administración de hidrocortisona para sobreponerse a la IA inducida por etomidato..

Una sola dosis de etomidato puede considerarse para la SIR en Una sola dosis de etomidato puede considerarse para la SIR en pacientes críticos pacientes críticos

Pacientes sépticos requieren mantener la homeostasis iniciando una respuesta

compensatoria (respuesta adrenal al estrés) la inhibición del cortisol podría incrementar el

riesgo de hipotensión refractaria.

Estabilidad Hemodinámica y Etomidato

Objetivo: Evaluar el efecto del etomidato en el desarrollo del choque en pacientes sépticos.Primario: diferencia en el uso de vasopresor en las 72 h después de la intubación2s: días de uci y hospital , VMI y mortalidadMétodos: retrospectivo, multicentico. pacientes sépticos que recibieron etomidato vs no etomidato. pacientes. 2007-2012Exclusion. Intubación antes de la admisión, inmunofupresion crónica uso de vasoactivo las 24 h previas a la iot.

No se encontraron diferencias en el uso de vasopresor en las 72 h post intubación

OR 0.95; 95% IC, 0.52-1.76; P = .88

No diferencias entre ambos grupos respecto al requerimiento de vasoactivo

Etomidato: 46 (55.4%)No etomidato: 47 (56.6%)

OR, 0.95; 95% CI,0.52-1.76; P = .88

No diferencias en dosis, duración ni en uso de varios vasopresores

No se encontraron diferencias significativas respecto al uso de etomidato para inducción en

pacientes sépticos, no aumento el uso ni la duración de vasopresores, tampoco se

encontraron diferencias en los objetivos secundarios.

Objetivo: determinar los factores de riesgo para la insuficiencia adrenal en cirugía de bypas coronaro y el impacto en el uso de vasopresores. Método: Estudio prospectivo de cohorte España 120 pacientes. Insuficiencia adrenal: cortisol < 9mcg/dl post 250mg de corticotropina. Medicion de niveles pre qx, 30-60 y p90 min después de la administración de corticotropina y 24 horas postqxCriterios exclusión: enfermedad adrenal, endocarditis,uso previo de esterioidesAnalisis: regresión logística, análisis bivariado.

No diferencias entre grupos en sangrado, requerimiento de re

intervención quirúrgica, mortalidad ni días de estancia en uci

78 recibieron etomidato Y 69 (88%) desarrollaron IA etomidato esta asociado s a la

presencia de insuficiencia adrenal OR 6.55, CI 95%: 2.47-17.4; P < 0.001

Ptes con IA mayor requerimiento de vasopresor posterior a cirugía p=0.04 y 4 h post qx p=0.01

Se observó también una tendencia hacia la utilización del vasoactivo por mas tiempo en los pacientes con IA

La cirugía cardiaca constituye un estímulo para la liberación de catecolaminas endógenas y hormonas de stress. El inicio dela cirugía produce un incremento en la concentración en sangre de epinefrina, norepinefrina y cortisol.

Los glucocorticoides promueven el mantenimiento de la contractilidad cardiaca y el tono vascular y disminuyen la producción de óxido nítrico

Por lo tanto los factores que afectan la liberación y acción del cortisol podrían modificar la respuesta hemodinámica al estrés.

Los pacientes ancianos tienen menor respuesta adrenal. En pacientes ambulatorios de cirugía cardiaca el etomidato está En pacientes ambulatorios de cirugía cardiaca el etomidato está

asociado a la presencia de insuficiencia adrenal y mayor asociado a la presencia de insuficiencia adrenal y mayor requerimiento de vasopresor postquirurgicorequerimiento de vasopresor postquirurgico

¿Sirve el esteroide después de la dosis de etomidato?

Estudio a priori del CORTICUS (Hidrocortisona en choque séptico)

La administración de hidrocortisona no cambio la mortalidad en pacientes que recibieron etomidato: 45 vs 40%

Ensayo clínico. Comparar etomidato midazolam.

No diferencias entre la administracion de esteroide y la no adminstracion ni en el grupo de midazolam OR 0,6 95% IC 0,31 a 2.8 ni en el de etomidato OR 0,54, 95% IC 0,24 a 1,2

8 estudios en la revision7 en el metanalisisEvidencia moderada y alta calidad

Insuficiencia Adrenal: 4-6 hOR 19.98; 95% CI 3.95 to 101.11

Leve incremento en el SOFA sin significaciona clinicaMD (diferencia media) 0.70; 95% CI 0.01 a 1.392 estudios591 participantes

No aumenta la mortalidad(OR) 1.17; 95% (CI) 0.86 to 1.60Post hoc OR 1.15; 95% CI 0.86 to 1.536 estudios 772 participantes

No efectos en estancia hospitalariaDias de uciMD 1.70 days; 95%CI -2.00 to 5.404 estudios 621 participantesDias salasMD 2.41 days; 95% CI -7.08 to 11.91 3 estudios, 152 participantes, Duracion vmiMD 2.14 days; 95% CI -1.67 to 5.95 3 estudios, 621 participantes

No aumenta el uso de vasopresorMD 1.00 day; 95% CI -0.53 to 2.531 estudio, 469 participantes

No hay evidencia que sugiera que el etomidato en dosis única de inducción aumente la mortalidad de los pacientes críticos. Ser cuidadosos en interpretar estos resultados porque para mostrar diferencias en mortalidad se requiere de estudios grandes que hasta ahora no se han publicado. No se ha encontrado evidencia que el etomidato aumente la estadía en el hospital o uci, ni el tiempo de ventilación mecánica o uso de vasopresores. El etomidato afecta el funcionamiento de la glándula suprarrenal en mayor medida entre las primeras 4 y 6 horas post administracion Peor SOFA con etomidato pero sin diferencias clínicas significativas.

Corinne M, col. Poder 80% -- 7,600 pacientes criticos para detectar mortalidad

¿ETOMIDATO SI O NO?

Health & Medicine

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