ESTUDO E PROPOSIÇÃO DE FORMULAÇÃO DE EXTRATO DE … · análise da composição dos extratos...
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
FACULDADE DE FARMÁCIA
Andressa de Souza Duarte
ESTUDO E PROPOSIÇÃO DE FORMULAÇÃO DE EXTRATO DE
CANNABIS PARA USO PEDIÁTRICO NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA
REFRATÁRIA
RIO DE JANEIRO
2017
2
Andressa de Souza Duarte
ESTUDO E PROPOSIÇÃO DE FORMULAÇÃO DE EXTRATO DE
CANNABIS PARA USO PEDIÁTRICO NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA
REFRATÁRIA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do
Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários
à obtenção do grau de Farmacêutico.
Orientadora: Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
Coorientadora: Profa. Dra. Carla da Silva Carneiro
Rio de Janeiro
2017
2
AGRADECIMENTOS
A Deus, que sempre esteve comigo, que me concedeu pequenos e importantíssimos
milagres ao longo de toda a graduação, que sempre me auxiliou em fazer as
escolhas certas e, para este trabalho, me fez bater à porta certa.
Aos meus pais, Alexandre e Suze, que sempre fizeram questão de colocar a
educação em primeiro lugar.
Ao meu marido, Carlos Eduardo, que sempre me ajudou muito e sempre foi
compreensivo nos momentos em que eu precisei estar ausente por questões da
graduação.
Às minhas orientadora e co-orientadora, Vírgínia Martins Carvalho e Carla da Silva
Carneiro, respectivamente, por terem sido as melhores pessoas desde o primeiro
contato.
Obrigada particularmente à Professora Virgínia por ter me concedido a oportunidade
de fazer parte do seu lindo trabalho e por ter sempre apoiado e valorizado a minha
maneira de produzir.
Obrigada particularmente à professora Carla, pelas palavras de incentivo sempre
fornecidas e por estar sempre muito solícita desde os pequenos detalhes.
Por último, aos colegas de graduação, que sempre foram muito solícitos em ajudar e
forneceram ótimos e importantes conselhos.
3
RESUMO
DUARTE, Andressa de Souza. Estudo e proposta de formulação de
extrato de cannabis para uso pediátrico no tratamento da epilepsia refratária.
Rio de Janeiro, 2017. Trabalho de Conclusão de Curso - Faculdade de Farmácia,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2017.
O consumo terapêutico de óleos de cannabis consiste em uma alternativa ao
tratamento da epilepsia refratária infantil. Apesar de a Planta Cannabis sativa ser
considerada uma droga de abuso, o seu derivado oleoso, o óleo de cânhamo, teve
seu consumo e importação autorizados no Brasil em 2015 para fins terapêuticos.
Entretanto, apesar da recente autorização e da eficácia demonstrada pelo óleo de
cânhamo quando as terapias convencionais não respondem, as formulações
importadas não são específicas para uso infantil e não possuem sabor agradável, o
que seria uma barreira a adesão. Este trabalho objetiva, portanto,selecionar e
propor formulações de extratos de cannabis que seriam mais adequadas a
população infantil, considerando a incorporação de aditivos como estratégia de
mascaramento de sabor. Para isso, foi feito um levantamento juntamente com a
análise da composição dos extratos disponíveis no mercado. Além disso, foram
definidos critérios importantes para que a proposição seja considerada adequada,
como o ajuste a palatabilidade infantil e as restrições alimentares comuns na
epilepsia. Como resultado, foi observado que, dentre as alternativas disponíveis no
mercado, uma estava mais adequada ao consumo infantil pois, além do componente
oleoso, incorporava um flavorizante de elevada aceitação e glicerina. Quanto as
novas propostas, foram sugeridas formulações sem restrições a óleos incorporados,
ausentes de edulcorantes, caso a formulação seja apenas oleosa, e com pelo
menos uma estratégia de mascaramento de sabor, como a incorporação de glicerina
ou a incorporação de flavorizantes que, simultaneamente, tenham elevada aceitação
e sejam eficientes no mascaramento do sabor desagradável do óleo.
Palavras-chave: cannabidiol, cannabinoides na epilepsia, palatabilidade infantil,
medicamentos flavorizados, edulcorantes artificiais
4
ABSTRACT
DUARTE, Andressa de Souza. Study and proposal of cannabis extract
formulations for pediatric use in the treatment of refractory epilepsy. Rio de
Janeiro, 2017. Work of Course Conclusion - Faculty of Pharmacy, Federal University
of Rio de Janeiro, 2017.
Therapeutic use of cannabis oils is an alternative to the treatment of childhood
refractory epilepsy. Although the Cannabis sativa plant is considered a drug of
abuse, its oily derivative, hemp oil, was allowed for consumption and importation in
Brazil in 2015, but for therapeutic purposes. However, despite the recent
authorization and efficacy demonstrated by hemp oil when conventional therapies do
not respond, the imported formulations are not child-specific and do not have a
pleasant taste, which would be a barrier to adhesion. This work aims, therefore, to
select and also propose cannabis extracts formulations that would be better suited to
children, considering mainly the incorporation of additives as flavor masking
strategies. For this, a survey was made with an analysis of the composition of the
extracts available in the market. In addition, some important criteria were defined for
the proposition to be considered adequate, such as adjusting infant palatability and
common eating restrictions in epilepsy. As a result, it was observed that among the
alternatives available in the market, one was more adequate for children
consumption because, in addition to the oily component, it incorporated a highly
accepted flavoring agent with glycerin. As regards the new proposals, formulations
were suggested without restrictions on the type of oil and absent from sweeteners if
the formulation is only oily. At least one flavor masking strategy was adopted, such
as the incorporation of glycerin or the incorporation of flavorings that simultaneously
have high acceptance and are efficient in masking the unpleasant taste of the oil.
Keywords: cannabidiol, cannabinoid for epilepsy, children palatability, flavored
medication, artificial sweeteners
5
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 7
2 OBJETIVOS .........................................................................................................9
3 METODOLOGIA ..................................................................................................... 9
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................ 10
4.1 Levantamento de extratos de cannabis .............................................................. 10
4.2 Palatabilidade infantil x aceitação de extratos de cannabis ............................... 14
4.3 Restrições alimentaras comuns na epilepsia refratária ...................................... 16
4.4 Edulcorantes ....................................................................................................... 19
4.4.1Edulcorantes que afetam o índice glicêmico (IG) ........................................ 20
4.4.2 Edulcorantes com retrogosto amargo ou metálico ...................................... 22
4.4.3 Edulcorantes selecionaveis à proposta ....................................................... 22
4.4.4 Aspectos toxicológicos de edulcorantes selecionáveis ............................... 23
4.4.4.1 Manitol ................................................................................................. 23
4.4.4.2 Eritrol .................................................................................................... 23
4.4.4.3 Neotame .............................................................................................. 24
4.4.4.4 Sucralose ............................................................................................. 25
4.4.5 Composição dos edulcorantes disponíveis comercialmente ...................... 27
4.5. Flavorizantes ..................................................................................................... 29
4.6 Óleos e glicerina ................................................................................................. 31
4.6.1. óleo de cânhamo ................................................................................. 32
4.6.2. óleo de coco ........................................................................................ 34
4.6.3. óleo de semente de uva ...................................................................... 36
4.6.4. óleo de semente de cominho preto (Nigella sativa) ............................. 37
4.6.5. Extrato oleoso de alecrim (Rosamarinus officinalis) ............................ 38
4.6.6. oléo de Olíbano ou Frankincense (Boswellia carterii) ......................... 39
6
4.6.7. óleo de oliva orgânico extra virgem ..................................................... 39
4.6.8. Glicerina ............................................................................................... 41
4.7. Compatibilidade farmacotécnica ....................................................................... 43
4.7.1. Solubilidade dos aditivos ..................................................................... 43
4.7.2. Viscosidade do veículo ........................................................................ 44
4.8 Identificação e proposição de formulação................................................ 45
5 REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 50
7
1 INTRODUÇÃO
Os extratos a base de canabidiol disponíveis comercialmente consistem em
extratos resinosos de cânhamo de Cannabis sativa. O cânhamo, conceitualmente,
inclui plantas de cannabis ou partes dela, de qualquer variedade, que contêm 0,3%
ou menos de tetrahidrocanabinol (THC) nas folhas ou nas influorescências.
Entretanto, para os derivados industriais do cânhamo existem diferenças, pois,
apesar de o limite quantitativo de THC ser o mesmo para a planta ou parte dela, não
podem ser utilizadas as folhas ou as influorescências para a produção (HEALTH
CANADA). Para esse caso, é importante que o óleo de cânhamo não seja extraído
dessas partes da planta, pois, ao contrário das sementes e raízes, as folhas e
influorescências concentram elevada quantidades de THC (BOSY e COLE, 2000).
Os derivados industrias de cânhamo incluem, por exemplo, o óleo de semente de
cânhamo (HEALTH CANADA). Esses extratos oleoso, ricos em canabidiol e
praticamente ausentes de THC, tem diferentes indicações, que incluem
suplementação alimentar, uso em cosméticos e medicinal.
Apesar das diferentes indicações de uso dos extratos ricos em canabidiol, o
Brasil possui restrições legais ao seu consumo devido ao fato de a cannabis ser uma
planta proibida pela Convenção Internacional de Drogas, da qual o Brasil é
signatário (UCHIYAMA et al., 2009; ALVES et al., 2012). A cannabis e seus
fitocanabinoides têm seu uso proscrito no Brasil, segundo a Portaria nº 344 de 1998,
que regula e define os controles e proibições de substâncias no país (BRASIL,
1998b). Entretanto, ocorreram mudanças por meio de publicações mais recentes.
A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 3 de 2015 atualiza a lista C1 da
portaria anteriormente mencionada de maneira a incluir o canabidiol (Brasil, 2015a).
Assim, o canabidiol torna-se incluído entre as substâncias sujeitas a controle
especial. Além disso, a RDC nº 17 de 2015 da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA) autorizou posteriormente a importação de extratos de canabidiol
como medicamento e para uso terapêutico definindo os critérios e procedimentos da
importação dos produtos (BRASIL, 2015b).
Apesar de diversos estudos demonstrarem evidências da eficácia do uso de
canabidiol no tratamento de diversos tipos de doenças como esclerose
múltipla(MECHA et al., 2013; ROG et al., 2007; KOZELA et al., 2011), esquizofrenia
(PEDRAZZI et al., 2014), ansiedade (SAITO; WOTJAK; MOREIRA, 2010; SCHIER et
8
al., 2012) ou epilepsia (PORTER, JACOBSON 2013; DEVINSKY et al., 2014;
CILLIO, THIELE, DEVINSKY, 2014), as alterações observadas recentemente na
legislação brasileira foram impulsionadas pela persistência de grupos de mães cujos
filhos têm epilepsia refratária. Por necessidade do tratamento e antes da autorização
legal, as mães se submetiam a importar ilegalmente os extratos de cannabis, uma
vez que estes se demonstraram eficazes em reduzir a frequência das crises
convulsivas. Com a autorização, os produtos à base de canabidiol importados ao
Brasil para uso terapêutico podem ser comprados dos Estados Unidos, o país
produtor, que os comercializa originalmente como suplemento alimentar.
Dentre as diferentes aplicações terapêuticas que possuem, os extratos de
cannabis têm sido alternativa à epilepsia refratária ou farmacorresistente, que
acomete, inclusive, pacientes pediátricos. A epilepsia refratária gera consequências
como atrasos no desenvolvimento neurológico e redução da qualidade de vida do
paciente, uma vez que consiste na ausência de resposta aos tratamentos mais
convencionais, como a administração de fármacos antiepilépticos, dieta cetogênica,
administração de altas doses de esteróides ou cirurgia. Para a epilepsia refratária
infantil, muitos pais têm recorrido à alternativa da administração terapêutica do
canabidiol devido à ineficácia das terapias tradicionais. A administração por via oral
de extratos de canabidiol para a epilepsia refratária, por sua vez, tem demonstrado
bons resultados na redução da frequência de crises convulsivas (PORTER,
JACOBSON 2013; DEVINSKY et al., 2014)
Para que o tratamento da epilepsia refratária realizado com extratos ricos em
canabidiol seja eficiente aos pacientes pediátricos, é importante que, para este
grupo específico, o desenvolvimento da formulação do extrato considere aspectos
diferentes em relação à produção convencional. Isso porque crianças não são
pequenos adultos, uma vez que demonstram características peculiares que podem
comprometer a adesão à terapia caso a formulação seja a mesma (IVANOVSKA et
al., 2014; LOPEZ et al., 2015). Dentre as diferenças mais marcantes, podem ser
citadas a diferença da palatabilidade e a existência de restrições alimentares, por
exemplo. Entretanto, apesar da conhecida necessidade de adaptar formulações de
uso terapêutico para a administração em pediátricos, assim como ocorre com outros
medicamentos existentes no mercado, também não existem alternativas disponíveis
de extratos ricos em canabidiol voltados especificamente ao tratamento de pacientes
em idade infantil.
9
Quanto às características comuns da composição dos extratos disponíveis
atualmente no mercado, além de não serem específicos para uso pediátrico, quase
todos os produtos estavam ausentes de edulcorantes, que poderiam contribuir na
melhora da palatabilidade. Entretanto, parte das empresas fornecia alternativas
contendo flavorizantes, o que pode ser a opção mais proveitosa ao uso infantil.
Considerando ainda outros aditivos da composição, alguns produtos continham óleo
de coco ("coconut oil" ou "mct oil"), e não apenas o óleo de cânhamo. Havia também
uma variação relevante quanto as partes do vegetal de onde o óleo de cânhamo era
extraído. Por último, alguns dos produtos continham glicerina e propilenoglicol como
diluente, outros continham antioxidantes ou polissorbato como tensoativo.
2 OBJETIVOS
Com base nos dados expostos sobre o tratamento de epilepsia refratária
infantil e também baseado na composição dos extratos de cannabis já disponíveis
para o uso terapêutico, o presente trabalho objetiva identificar, dentre as
formulações de extratos de cannabis disponíveis no mercado, qual a mais adequada
para a administração oral em crianças, e também propor uma formulação de extrato
de cannabis considerada ideal à pacientes pediátricos. (mensagem de frase final
transferida à metodologia)
3 METODOLOGIA
O trabalho foi elaborado a partir de uma revisão bibliográfica utilizando como
ferramentas os seguintes portais: "Pubmed', "SciELO", "Medline", "Knowledge",
Google Acadêmico e "Toxicology Data Network" (TOXNET) do "United States
National Library of Medicine" (NIH). Foram utilizados os descritores "cannabidiol",
"cannabinoid for epilepsy", "children medication", "children palatability", "flavored
medication", "artificial sweeteners". Foram consultadas também as agências
regulatórias Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) do Brasil, "Food and
Drug Administration" (FDA) dos Estados Unidos da América (EUA) e "Health
Canada" do Canadá. Algumas informações também foram obtidas de livros físicos e,
por último, foram consultadas informações de composição das seguintes empresas
10
fornecedoras de produtos que contêm canabidiol: "Dose of nature", "Green Garden
Gold", "Healthy Hem Oil", e "CW".
Quanto aos critérios de exclusão da pesquisa, foram desconsiderados
trabalhos que especificavam o consumo de canabinoides ou de qualquer outro
possível componente da formulação por vias diferentes da via oral. Além disso,
também foram excluídos trabalhos que não tinham como objeto de estudo extratos
de natureza oleosa. Por outro lado, tanto para a identificação quanto para a
proposição da formulação mais adequada para uso pediátrico, foram considerados
os componentes que promoveriam o melhor perfil de adesão e os impactos positivos
à saúde associados ao consumo contínuo. Por último,os dados considerados para
este trabalho foram coletados entre os anos de 1964 e 2017.
4 RESULTADOS
4.1 Levantamento de extratos de cannabis
Os resultados do levantamento dos extratos de cannabis disponíveis no
mercado são apresentados na Tabela 1. Pode ser observado que, dentre as
formulações, poucas possuíam o edulcorante estévia e algumas continham
flavorizantes. Além disso, o óleo de cânhamo, componente comum das formulações,
não apresentava a sua origem especificada em parte dos produtos. Assim, não é
possível saber se foram extraídos somente das sementes ou de outras partes do
vegetal. Outras formulações, entretanto, especificavam que o óleo de cânhamo fora
extraído das sementes, ou das sementes e talos, ou das partes aéreas. Por último,
algumas formulações não se apresentaram exclusivamente oleosas, pois continham
glicerina com polissorbato incorporados ao óleo de cânhamo.
Tabela 1: Levantamento de extratos de cannabis disponíveis comercialmente:
Produto (empresa) Disponível em Fase oleosa edulcorante Flavorizante
NEURO ARMOUR CBD EXTRACT BLEND IN MCT OIL - THC FREE (Dose of nature)
http://store.doseofnature.com/Neuro-Armour-CBD-Extract-Blend-in-MCT-Oil--THC-Free--250--500--1000--1500-mg-_p_66.html
Óleo de cânhamo(CBD), óleo de coco ("MCT oil"), vitamina E.
ND ND
NEURO ARMOUR CBD NECTAR (Dose of nature)
http://store.doseofnature.com/Neuro-Armour-CBD-Nectar--Water-Soluble--THC-Free-250--500--1000--1500-mg-_p_68.html
Óleo de cânhamo ultra refinado, glicerina vegetal orgânica, Polissorbato 80
ND ND
REDSTRAP CBD EXTRACT WITH COCONUT (MCT) OIL (Dose of nature)
http://store.doseofnature.com/RedStrap-CBD-Extract-with-Coconut-MCT-OIL-250-mg-500-mg-or-1000-mg-_p_29.html
Óleo de cânhamo(CBD), óleo de coco ("MCT oil"), vitamina E
ND ND
REDSTRAP CBD BLEND IN ORGANIC HEMP SEED OIL (Dose of nature)
http://store.doseofnature.com/RedStrap-CBD-Blend-in-Organic-Hemp-Seed-Oil-250-mg-500-mg-or-1000-mg-_p_27.html
Óleo de cânhamo, óleo de cânhamo virgem e orgânico (extraído das sementes), vitamina E.
ND ND
HEMP OIL - STRaWBERRY FLAVOR (Green garden gold)
http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/green-garden-gold-supreme-strawberry-1000mg-cbd-oil
Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)
ND Flavorizante natural de morango
HEMP OIL - BLUEBERRY FLAVOR (Green garden gold)
http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/green-garden-gold-supreme-blueberry-1000mg-cbd-oil
Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)
ND Flavorizante natural de blueberry
hemp oil - regular (Green garden gold)
http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/green-garden-gold-ultimate-regular-500mg-cbd-oil
Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)
ND ND
hemp oil - green apple flavor (Green garden gold)
http://greengardengold.com/collections/products/products/green-garden-gold-cbd-apple-vapor
Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)
ND Flavorizante natural de maçã verde
11
12
hemp oil -cinnamint flavor (Green garden gold)
http://greengardengold.com/collections/products/products/green-garden-gold-bronze-cinnamint-100mg-hemp-oil-15ml
Óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD)
ND Flavorizante natural de canela
med pac hemp oil - mct coconut oil (Green garden gold
http://greengardengold.com/collections/cbd-vape-oils/products/30-off-2000mg-med-pac-hemp-oil-mct-coconut-oil
óleo de coco ("MCT oil"), Óleo de cânhamo(CBD)
ND ND
Tasty Hemp Oil: Tasty CBD Supplement (Healthy hemp oil)
https://healthyhempoil.com/shop/tasty-hemp-oil/cbd-supplement/#
Óleo de cânhamo bruto, , Óleo de cânhamo (extraído das sementes), óleo de semente de uva, Terpenos
ND Flavorizantes da grade alimentar
ZERO: Chocolate e Liquid Made with Hemp Oil 25mg CBD (Healthy hemp oil)
https://healthyhempoil.com/shop/zero/chocolate-e-liquid/
Óleo de cânhamo (extraído das sementes e talos), glicerina vegetal, propilenoglicol
ND Flavorizantes naturais e artificiais
Bluebird Botanicals: Full Spectrum Hemp CBD Oil 250-500mg CBD (Healthy hemp oil)
https://healthyhempoil.com/shop/bluebird-botanicals/full-spectrum-hemp-cbd-oil/
Canabidiol (CBD) derivado de cânhamo e extraído por CO2, óleo de semente de cânhamo, extrato de alecrim (conservante natural)
ND
ND
Bluebird Botanicals: Hemp Signature Blend 250mg CBD (Healthy hemp oil)
https://healthyhempoil.com/shop/bluebird-botanicals/hemp-signature-blend/
Canabidiol (CBD) de extrato oleoso de cânhamo, extrato artesanal de Frankincense Carteri (Boswellia carteri), óleo de semente de cominho preto (Nigella sativa), extrato de alecrim (conservante natural)
ND ND
12
13
Herbal Renewals: CBD Oil Herbal Spray 100-500mg CBD (Healthy hemp oil)
https://healthyhempoil.com/shop/herbal-renewals/best-herbal-remedy
Óleo de cânhamo (extraído de sementes e talos),canabidiol (CBD), glicerina vegetal
Extrato de
estévia
Flavorizantes naturais
Every day hemp oil - mint chocolate (CW)
https://www.cwhemp.com/cannabinoid-hemp-oil-cbd-supplement-everyday
Extrato de cânhamo (partes aéreas), óleo de coco fracionado ("MCT oil")
ND Óleo flavorizante sabor chocolate e hortelã, flavorizantes naturais e orgânicos
Every day hemp oil - olive oil (CW)
https://www.cwhemp.com/cannabinoid-hemp-oil-cbd-supplement-everyday
Extrato de cânhamo (partes aéreas), óleo de oliva orgânico extra virgem
ND ND
Revivid Whole (Revivid)
http://www.revividcbdhemp.com/store/c5/Revivid_Whole.html
Óleo de cânhamo (extraído com CO2), óleo de semente de cânhamo, óleo de coco ("MCT oil")
Estévia ND
Revivid Pure (Revivid)
http://www.revividcbdhemp.com/store/c3/Revivid_Pure.html
Óleo de cânhamo (extraído com CO2), óleo de semente de cânhamo, óleo de coco ("MCT oil")
Estévia ND
Revivid Sport- Vanilla (Revivid)
http://www.revividcbdhemp.com/store/p17/Revivid_Sport_3000_mg.html
óleo de semente de cânhamo, óleo de coco ("MCT oil"), óleo de cânhamo,
Estévia Extrato de baunilha
Revivid CBD - Vanilla (Revivid)
https://www.carolinahempcompany.com/products/revivid-1000-mg-cbd-oil-tincture
Óleo de cânhamo,óleo de semente de cânhamo, óleo de semente de uva, glicerina vegetal
Estévia Extrato de baunilha
Nota: ND:Não declarado
13
4.2 Palatabilidade infantil x aceitação de extratos de cannabis
A administração de formas farmacêuticas para fins terapêuticos enfrenta
desafios extras com pacientes pediátricos. Apesar de a dificuldade de deglutição não
ser um empecilho relevante a terapia, uma vez que os extratos de cannabis
utilizados se apresentam sob a forma líquida, o fato de possuírem sabor não atrativo
pode ser considerado uma desvantagem, pois prejudica a adesão à terapia por esse
mesmo grupo. A dificuldade de adesão também é justificada pelo fato de crianças
possuírem percepções e preferências distintas de sabor em relação aos adultos.
Estas percepções de sabor são modificadas com o tempo por meio de experiências
(BEAUCHAMP, MENELLA, 2011) e também devido a sensibilidade aos sabores
sofrer variações ao longo da infância (MENELLA, BEUACHAMP, 2008).
Associado às variações na percepção infantil dos sabores, o sabor oleoso,
presente nos extratos de cannabis, possui aceitação diferente para uma criança
quando comparada a um adulto. Um estudo realizado entre crianças e suas mães
revelou que, comparativamente, crianças preferiram o alimento oferecido com
baixa concentração de óleo/ gordura e alta concentração de açúcar. (MENELLA,
FINKBEINER, REED, 2012). Da mesma forma, então, é esperado que extratos
oleosos de cannabis sejam, comparativamente, menos aceitos por crianças. Por
esse motivo, a utilização de extratos de cannabis contendo aditivos como
edulcorantes e flavorizantes poderia favorecer a adesão à terapia por pacientes
pediátricos, pois mascaram sabores desagradáveis. Isso pôde ser evidenciado, por
exemplo, em outro estudo comparativo realizado com crianças e suas respectivas
mães em que, para ambos os grupos, a adição de edulcorante sucralose à
formulação foi capaz de mascarar o sabor amargo, que é comum em medicamentos
(MENELLA JA et al, 2015a). Outro estudo realizado por Menella et al. (2013)
menciona que "a incorporação de flavorizantes voláteis e de sabor atrativo, como o
"bubble gum" ou chiclete, por exemplo, pode contribuir ao consumo de
medicamentos por crianças".
Para o processo de seleção e utilização dos aditivos mencionados é
importante pontuar previamente as diferenças mais marcantes de palatabilidade das
crianças em relação aos adultos, além da diferença já descrita em relação ao sabor
oleoso presente nos extratos de cannabis. Sendo assim, a primeira diferença
altamente relevante observada nas crianças em relação aos adultos é a preferência
14
15
pelo sabor doce (MENELLA E BOBOWISK, 2015; LIEM e MENELLA, 2002;
MENELLA et al., 2005). Menella e Beauchamp (2008) mecionam que , "logo após o
nascimento crianças costumam rejeitar sabores amargos, preferindo os sabores
doces e umami", em que umami significa um realçador de sabor. Além do sabor
doce, a percepção infantil ao sabor amargo é outra característica marcante, pois
diferentes estudos são unânimes em afirmar, comparativamente, uma maior rejeição
de crianças ao sabor amargo (MENELLA e BOBOWSKI, 2015; MENELLA et al,
2013; LIPCHOCK, 2012; MENELLA et al, 2005; MENELLA et al, 2015a ; MENELLA
et al, 2015b;). Sendo assim, é conveniente considerar, como critério de exclusão na
seleção de aditivos, a presença de sabor amargo, comum em alguns edulcorantes,
por exemplo.
Ainda em relação a palatabilidade infantil, quanto ao sabor salgado, Menella e
Beauchamp (2008) citam que "a sensibilidade ao sal em crianças não está presente
de forma similar a de adultos até os 4 meses". A apreciação infantil pelo sabor
salgado é afirmada positivamente (BEUCHAMP e MENELLA, 2011; MENELLA et al.,
2014). Quanto ao sabor ácido, Menella et al.,(2013) mencionam que "crianças
preferem sabores de acidez mais intensa quando comparadas a adultos e que a
redução do pH melhora a palatabilidade para crianças, mais do que para adultos".
De forma semelhante, outro estudo demonstrou evidências de que algumas crianças
possuem maior preferência pelo sabor ácido quando comparadas a adultos (LIEM e
MENELLA, 2003). Em adição, um estudo realizado apenas em crianças de 4 a 7
anos por Liem e Menella (2002), demonstrou evidências de que a preferência pelo
sabor ácido em um dos grupos de crianças sob análise estaria, na realidade,
relacionada ao tipo de dieta a qual já estavam previamente e repetidamente
submetidas em suas respectivas rotinas antes da avaliação. Nesse estudo não foi
realizada comparação com adultos.
Entretanto, apesar de a maior parte dos dados anteriores descreverem de
forma positiva a aceitação infantil de sabores ácido e salgado, outro estudo, cuja
proposta foi melhorar a palatabilidade da prednisona de uso infantil, demonstrou que
substâncias promotoras de sabor que são exclusivamente salgadas ou
exclusivamente ácidas não foram eficazes em promover a aceitação infantil do
medicamento. Por outro lado, agentes de sabor doce intenso e que também
continham um pouco de sabor ácido e salgado melhoraram a palatabilidade ao
máximo (ISHIZAKA et al., 2008). Com base nisso, pode-se considerar no processo
16
de seleção de edulcorantes e flavorizantes a preferência pelo sabor doce, mas não
excluindo alternativas com sabor salgado ou ácido, desde que sejam suaves.
Além da questão comparativa da palatabilidade entre crianças e adultos para
a seleção de edulcorantes e flavorizantes é importante também que ambos sigam
outros critérios mais específicos baseados em dados da literatura. Para a escolha de
edulcorantes, pode-se considerar conveniente a exclusão de edulcorantes de sabor
amargo, como ciclamato, acessulfame, aspartame, sacarina (RIERA et al., 2007;
Menella et al., 2015a). Ademais, além da palatabilidade, deve-se considerar outros
critérios a serem detalhados posteriormente, como a ação anticariogênica ou o
índice glicêmico produzido por certos edulcorantes, por exemplo. Já para a seleção
de flavorizantes voltado ao uso pediátrico, pode-se priorizar a escolha de
flavorizantes que possuam aceitação infantil de forma geral, uma vez que existem
diferenças na palatabilidade que são proporcionais as variações culturais (MATSUI,
2007; LIEM, MENELLA, 2002) e genéticas (MENELLA et al., 2015b). Dessa forma,
dentre as alternativas de flavorizantes mais aceitas por crianças, baseadas na
produção industrial de doces e em ordem de preferência, estão: tutti frutti, morango,
cereja, melancia, laranja, framboesa azul, sabores ácidos, uva e maça verde
(MINTEL'S GLOBAL NEW PRODUCTS DATABASE, 2012). É importante ressaltar
também que a preferência infantil apresenta resultados diferentes quando são
analisados apenas o conjunto dos países da América do Sul. Nesse caso, a ordem
de preferência torna-se: morango, laranja, tutti frutti, abacaxi, uva, maça verde,
manga, limão, pêssego, tamarindo e cereja (MINTEL'S GLOBAL NEW PRODUCTS
DATABASE, 2014).
4.3 Restrições alimentaras comuns na epilepsia refratária
Uma vez que o quadro de epilepsia apresenta-se farmacorresistente, são
utilizados tratamentos alternativos, como a administração de extrato de cannabis,
por exemplo. Entretanto, muitos dos pacientes que utilizam o extrato como
alternativa terapêutica utilizam também a dieta cetogênica como estratégia de
controle das crises convulsivas. A dieta cetogênica consiste na ingestão
necessariamente reduzida de carboidratos, adequada de proteínas e,
consequentemente, mais elevada de lipídios. Dessa maneira, a oferta de proteínas é
suficiente para destino às vias anabólica, mas não há carboidratos para todas as
17
necessidades metabólicas do organismo (HEO, KIM, CHANG, 2017; HARTMAN AL
et al., 2007; NONINO-BORGES, 2004). Uma vez adotado o padrão alimentar
descrito, metabolicamente, ocorre a produção de corpos cetônicos e beta-
hidroxiburtirato, que suprem parte da demanda energética cerebral na condição de
escassez de glicose (NONINO-BORGES, 2004). Diferentes estudos descrevem a
eficácia da dieta cetogênica no tratamento na epilepsia refratária, principalmente a
infantil (KANG et al., 2005; BENICZKY et al., 2010; HARTMAN, VINING, 2007;
BOUGHT, RHO, 2007)
Quanto aos mecanismos pelos quais a dieta cetogênica contribui ao
tratamento da epilepsia refratária, apesar de não totalmente esclarecidos, diferentes
estudos fazem apontamentos que justificam a resposta anticonvulsivante. Hartman
et al. (2007) descrevem que o aumento de corpos cetônicos aumentaria a produção
de ácido gama-aminobutírico (ou do inglês: " Gamma-AminoButyric Acid" - GABA),
que tem ação inibitória sobre o sistema nervoso central. GABA, por sua vez, seria
produzido pelo seu precursor glutamato e teria seus níveis aumentados em função
da síntese aumentada de Acetil-CoA proveniente da metabolização de corpos
cetônicos (figura 1). Além desse mecanismo, um estudo descreve que a produção
de radicais livres induzida pelo glutamato seria inibida pelos corpos cetônicos de
maneira a retardar a manifestação das crises epilépticas, uma vez que os radicais
livres estariam associados aos eventos convulsivos (MAALOUF et al., 2007). Outro
estudo descreve também que a dieta cetogênica aumentaria a produção de
neuroesteróides endógenos, de maneira que estes atuariam como moduladores
alostéricos de receptores GABA, que têm ação inibitória (Hartman et al., 2007).
Weiyuan, Berg e Yellen (2007) também descrevem que os corpos cetônicos
poderiam promover a abertura dos canais de potássio sensíveis a ATP, o que
reduziria a atividade do SNC e contribuiria ao controle das crises epiléticas (figura 2).
Com base nesses dados, é importante que a pesquisa de aditivos voltada a
adequação à palatabilidade infantil respeite também as restrições dos pacientes que
adotaram a dieta cetogênica como alternativa terapêutica. Por isso, os aditivos
propostos à formulação não devem alterar a glicemia, pois comprometeria o estado
de cetose. Outro aspecto também importante, são os efeitos colaterais da dieta. É
importante não apenas que os aditivos propostos tenham o mínimo possível de
efeitos colaterais, mas que estes efeitos colaterais não se sobreponham aos mais
recorrentes da dieta cetogênica. Dentre os principais efeitos colaterais,
18
especificamente da dieta cetogênica, estão náuseas, vômitos e diarréia. Esses
sintomas estão associados a intolerância a dieta e se tornam menos frequentes
após 4-7 dias do início do tratamento. Também existem registros de obstipação
intestinal, que estariam associados a redução da ingestão de fibras. Alguns
pacientes também apresentam cálculos renais, possivelmente associados ao
quadro de acidúria e a restrição hídrica. Outros efeitos colaterais registrados
especificamente ao longo do primeiro mês de tratamento incluem o aumento do teor
de colesterol e triglicerídeos e alterações do perfil metabólico do sódio, da glicemia e
da ureia. Após o primeiro mês, entretanto, estes registros metabólicos alterados,
retornam aos valores normais para a maioria dos pacientes. (RIZZUTTI et al., 2006;
MARTIN et al., 2016). De acordo com estes sintomas mais comumente descritos,
caso alguns dos aditivos propostos também apresentem estes efeitos colaterais é
importante que sejam desconsiderados à formulação.
Figura 1: Mecanismo de aumento da produção de GABA resultante da produção e oferta de corpos
cetônicos ao tecido cerebral na dieta cetogênica
Fonte: Hartman, 2007.
19
Figura 2: Mecanismo da abertura de canais de potássio associada a redução da atividade do SNC e
das crises convulsivas. Os corpos cetônicos inibem a entrada de glicose e a síntese glicolítica de
ATP, resultando na redução da sua concentração plasmatica. A redução do ATP reduz sua atividade
inibitória sobre os canais de potássio, que se abrem.
Fonte: Weiyuan, Berg e Yellen, 2007.
4.4 Edulcorantes
Para melhorar a adesão ao tratamento de epilepsia refratária infantil uma das
possíveis estratégias é introduzir aditivos que possam conferir sabor doce ao
extrato. Entretanto, parte dos pacientes praticam simultaneamente outras terapias
alternativas, como a dieta cetogênica, para prevenir convulsões. Em função disso,
parte dos indivíduos em tratamento tem restrições a ingestão de açúcares ou outras
substâncias que resultem na alteração da glicemia. Devido a essa restrição, dentre
outras substâncias a serem pontuadas, devem ser excluídos os açúcares de
natureza glicídica, como sacarose (ou açúcar de mesa), frutose, glicose, maltose e
lactose (GRENBEKA, 2015). Entretanto, como alternativa para este grupo de
pacientes, ainda podem ser considerados na proposta de formulação alguns
edulcorantes, que segundo a ANVISA, são substâncias orgânicas, não glicídicas,
capazes de conferir sabor doce aos alimentos (BRASIL,1961). Dentre os
edulcorantes, alguns têm pouco ou nenhum valor energético, podendo ser naturais
ou artificiais.
20
No Brasil, são 15 os aditivos edulcorantes autorizados pela ANVISA por meio
da RDC nº 18, de 24 de março de 2008 (BRASIL, 2008). Dentre os edulcorantes
naturais listados, estão os alcoóis de açúcar sorbitol, manitol, isomaltitol, maltitol,
lactitol, xilitol e eritrol; além da estévia e da taumatina (GRENBEKA, 2015). Já em
relação aos edulcorantes artificias, estão presentes o acessulfame de potássio, o
aspartame, os sais de ácido ciclâmico, os sais de sacarina, a sucralose e o neotame.
Dos 15 edulcorantes, apenas os alcoóis de açúcar listados e a taumatina possuem
algum valor energético, que é bastante reduzido em relação ao da glicose
(GRENBEKA, 2015; American Dietetic Association, 2004).
Para que os edulcorantes listados possam ser considerados alternativas a
compor um extrato de cannabis mais adequado ao uso infantil, alguns aspectos
importantes devem ser anteriormente analisados como fatores de exclusão.
Primeiro, é importante que sejam excluídos os edulcorantes com risco potencial de
alterar a glicemia, pois, como mencionado anteriormente, parte dos pacientes de
epilepsia refratária possuem restrições alimentares associadas, por exemplo, com a
dieta cetogênica. Além disso, considerando a questão da palatabilidade infantil
anteriormente descrita, é importante que sejam também desconsiderados os
edulcorantes de sabor amargo ou metálico.
4.4.1 Edulcorantes que afetam o índice glicêmico (IG)
O índice glicêmico (IG) corresponde ao efeito na glicemia produzido pelos
carboidratos presentes em certo alimento comparativamente ao efeito de uma
quantidade igual de glicose, sendo, para isso, estabelecida uma relação. É
importante ressaltar que a quantidade de alimento usada na avaliação do IG não é
necessariamente a mesma de ingestão habitual, mas sim a que fornece a mesma
quantidade de carboidrato (normalmente 50 g) que a referência em glicose. Para a
glicose é considerado IG=100 (MONRO, SHAWN, 2008; JETKINS, WOLEVER,
TAYLOR, 1981).
Com base no conceito de IG e nos respectivos valores deste parâmetro
associados aos edulcorantes já mencionados (Quadro 1), é conveniente que sejam
desconsiderados os edulcorantes com IG diferente de zero,uma vez que é
importante que o edulcorante, seguramente, não altere os valores de glicose
sangue. Já os edulcorantes com IG igual a zero, ainda que com algum valor calórico
21
associado, podem ser considerados, pois não alteram a glicemia, o que é essencial
para, por exemplo, preservar a cetose em pacientes com epilepsia refratária sob
dieta cetogênica.
Quadro 1: Propriedades dos edulcorantes
Índice glicêmico
Resultado Sabor Amargo
Resultado Sabor metálico
Resultado
Sorbitol 9 X NÃO NÃO
Manitol 0 NÃO NÃO
Isomaltitol 9 X NÃO NÃO
Maltitol 35 X NÃO NÃO
Lactitol 6 X NÃO NÃO
Xilitol 8-13 X NÃO NÃO
Eritrol 0 NÃO NÃO
Estévia 0 SIM X NÃO
Taumatina 4 X NÃO NÃO
Acessulfame de potássio
0 SIM X SIM X
Aspartame 0 SIM X SIM X
Sais de ácido ciclâmico
0 SIM X SIM X
Sais de Sacarina
0 SIM X SIM X
Sucralose 0 NÃO NÃO
Neotame 0 NÃO NÃO
Nota: Os edulcorantes cuja linha está marcada com "X" são considerados inadequados para a proposta
Fonte: GRENBEKA, 2015; CHATTOPADHYAY et al.,2014; American Dietetic Association, 2004; Riera et al, 2007; ACEVEDO et al., 2016; SINGLA e JAITAK., 2016.
Assim, os edulcorantes sorbitol (IG: 9), isomaltitol (IG: 9), maltitol (IG: 35),
lactitol (IG: 6), xilitol (IG: 8-13) e taumatina (IG: 4) devem ser desconsiderados como
alternativa para melhorar o sabor dos extratos de cannabis (GRENBEKA, 2015).
Dentre os edulcorantes que não podem ser considerados, as variações observadas
no IG ocorrem principalmente devido a limitação na fase biofarmacêutica, comum
aos edulcorantes sorbitol, xilitol, isomaltitol e lactitol, que tem perfil de absorção
lento. Isso faz com que uma grande fração seja eliminada pelo trato gastrointestinal,
resultando em um IG menor, mas ainda sim, maior que zero. Para o manitol, apesar
de ter o maior IG dos edulcorantes listados, 75% também não é absorvido (DEIS e
KEARSLEY, 2012).
22
Por outro lado, tendo o IG igual a zero como parâmetro aceitável, podem ser
considerados todos os edulcorantes artificiais listados anteriormente, o acessulfame
de potássio, o aspartame, os sais de ácido ciclâmico, os sais de sacarina, a
sucralose e o neotame (CHATTOPADHYAY et al.,2014). Além desses, dentre os
edulcorantes naturais, podem ser considerados a estévia e dois dos alcoóis de
açúcar mencionados, no caso, o manitol e o eritrol, que mesmo possuindo algum
valor calórico agregado, de 1,6kcal/g e 0,2kcal/g, respectivamente (American
Dietetic Association, 2004), não alteram a glicemia . (GRENBEKA, M, 2015). O
eritrol, inclusive, além do baixo valor calórico, é muito pouco metabolizado pelos
tecidos após ser absorvido, fazendo com que seja excretado pela urina (DEIS e
KEARSLEY, 2012).
4.4.2 Edulcorantes com retrogosto amargo ou metálico
Segundo Riera et al. (2007), a administração em doses crescentes dos
edulcorantes artificiais ciclamato, sacarina, acessulfame e aspartame sobrepõe, a
percepção sensorial do sabor doce com sabores amargo e metálico, que ocorrem
de forma simultânea e gradual. Além disso, os sabores amargo e metálico
possuem mais longa duração em relação ao sabor doce experimentado nas
concentrações menores. Dentre os edulcorantes naturais, estudos recentes
descrevem que a estévia possui sabor amargo residual indesejado. (ACEVEDO,
GONZÁLEZ-NILO, AGOSIN, 2016; SINGLA e JAITAK., 2016). Assim, devido a
importância de se preservar a palatabilidade do edulcorante a ser destinado na
composição do extrato de cannabis, é importante que não sejam considerados os
edulcorantes ciclamato, sacarina, acessulfame, aspartame e estévia (Quadro 1).
4.4.3 Edulcorantes selecionáveis à proposta
Com base nos critérios considerados para a aceitabilidade de edulcorantes à
proposta de formulação de extrato de cannabis, necessariamente podem ser
considerados apenas os edulcorantes manitol, eritrol, sucralose e neotame.
Entretanto, apesar de esses edulcorantes estarem disponíveis comercialmente no
Brasil e serem comumente consumidos junto com alimentos e bebidas, o fato de o
extrato de cannabis administrado no tratamento de epilepsia refratária ser de uso
23
contínuo faz com que seja importante a análise dos possíveis impactos na saúde
resultantes do consumo, além de suas respectivas capacidades de produzir a
percepção do sabor doce. Devido a isso, é importante que esses edulcorantes sejam
analisados quanto a possibilidade de gerar riscos à saúde associados tanto ao
consumo a longo prazo, quanto ao uso de concentrações elevadas.
4.4.4 Aspectos toxicológicos de edulcorantes selecionáveis
4.4.4.1 Manitol
O manitol possui 1,6 kcal/g e tem cerca de 50% do sabor doce da sacarose,
ou açúcar de mesa (AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION, 2004; DEIS,
KEARSLEY M.W, 2012). O fato de o manitol produzir apenas metade da percepção
do sabor doce em relação a sacarose pode ser considerado uma desvantagem,
pois demandaria o uso de maior quantidade de manitol para produzir sabor
correspondente.
O manitol, segundo a RDC 18 de 2008 da ANVISA, possui limite máximo de
uso "quantum satis" ou "o quanto baste" (BRASIL,2008). Sobre a toxicidade,
apesar de existirem poucos estudos na literatura sobre o manitol apenas como
edulcorante, alguns estudos pontuam que parte dos indivíduos experimentam
efeitos laxativos após consumo igual ou superior a 50g (AMERICAN DIETETIC
ASSOCIATION, 2004; DEIS, KEARSLEY, 2012). Entretanto, a quantidade descrita
não é comumente consumida em alimentos e bebidas.
4.4.4.2 Eritrol
O eritrol possui 0,2kcal/g, apresenta cerca de 70% do sabor doce da sacarose
e também atua como intensificador de sabor. Apesar de bem absorvido pelo
intestino, o eritrol é pouco metabolizado pelos tecidos sendo quase todo eliminado
pela urina (DEIS, KEARSLEY M.W, 2012).
Quanto a toxicidade, ensaios clínicos demonstraram que o consumo em
quantidades elevadas (50g) produziram efeitos gastrointestinais, como náuseas
(STOREY et al., 2006). Entretanto, também para este caso, é importante pontuar
que a quantidade do edulcorante que evidenciou o sintoma descrito é muito
24
superior a normalmente ingerida na alimentação. Logo, sendo mantido o consumo
moderado, não são esperados os sintomas gastrointestinais causados por eritrol.
Quanto aos impactos positivos, segundo Runnel et al. (2013), a exposição ao eritrol
demonstrou ação anticariogênica. Ao longo dos 3 anos do estudo, foi observada,
comparativamente aos outros edulcorantes listados, a redução do crescimento de
placa bacteriana em crianças, que tinham 7 e 8 anos no início do trabalho. O
mesmo artigo demonstra ainda que a ação anticariogênica do eritrol é mais eficaz
que a do xilitol e sorbitol.
Além dos aspectos mencionados, mesmo o eritrol não alterando a glicemia,
Overduin et al. (2016) descrevem que, comparativamente à sacarose, o eritrol
induz a produção de níveis similares de GLP-1 e PYY que, respectivamente,
sinalizam a produção de insulina ("glucagon-like peptides") e tem ação
anorexígena. No experimento, os grupos consumiram dois tipos diferentes de
refeição, uma com eritrol e outra com sacarina, mas ambas eram equivalentes em
calorias ou equivalentes em volume. Considerando o estimulo por PYY, seria
interessante ao indivíduo que consome eritrol ter respostas similares a sacarose na
saciedade observada em estado pós- prandial. Principalmente porque, dentre
indivíduos que fazem dieta cetogênica, alguns relatam ainda sentir fome logo após
a refeição (MARTIN, 2016). Por outro lado, não seria interessante a esses
pacientes estimular a produção de insulina por meio de GLP-1, porque, novamente,
parte dos pacientes fazem dieta cetogênica, condição em que a taxa de glicose
sanguínea já estaria reduzida.
4.4.4.3 Neotame
O neotame apresenta 0 kcal/g e é 8000 vezes mais doce que a sacarose. O
fato de ter poder adoçante muito elevado em comparação ao açúcar representa
vantagem, pois uma quantidade, ainda que pequena, de neotame incorporada em
extrato de cannabis poderia torná-lo mais palatável. Além disso, o neotame
também é não cariogênico, seu potencial adoçante não é reduzido com
aquecimento (AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION, 2004), é rapidamente
metabolizado pelo organismo e completamente eliminado. (CHATTOPADHYAY et
al., 2011)
25
Quanto a aspectos toxicológicos do neotame, existem menos dados disponíveis na
literatura quando comparado a outros edulcorantes, principalmente dados clínicos.
Sobre as informações existentes, por meio da European Food and Safety Autority
(2007), foi demonstrado que doses de 0,10, 0,25, 0,50 mg/kg de neotame foram
bem toleradas pelos indivíduos. No estudo realizado, aos voluntários foram
administradas doses de edulcorante em solução e também em cápsula,
respeitando o período de "wash out" (período em que o participante não recebe a
substância testada) de 72h.
Além disso, outros estudos com edulcorantes artificiais, incluindo o neotame,
descrevem a associação do consumo desses tipos de substâncias ao ganho de
peso (GARDNER et al., 2012; BROWN et al., 2010). Ambos os artigos, inclusive,
mencionam a compensação calórica como uma das justificativas para o resultado
observado, uma vez que os edulcorantes artificiais não tem valor calórico. Assim,
parte dos indivíduos que ingeriram dietas contendo edulcorantes artificiais não
nutritivos se alimentaram de forma adicional com outros tipos de alimentos, quando
comparado ao grupo que ingeriu sacarose. Dessa forma, a compensação calórica
não permitiu a redução do consumo energético. Brown et al. (2010) pontuam ainda
que a prática da compensação calórica foi mais observada em crianças do que em
adultos.
4.4.4.4 Sucralose
A sucralose apresenta 0 kcal/g e é 600 vezes mais doce que a sacarose. Não
induz cariogênese e seu potencial adoçante não é reduzido com aquecimento
(AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION, 2004). Entretanto, assim como para o
neotame, os estudos realizados com edulcorantes artificiais por Gardner et al. (2012)
e Brown et al. (2010) também mencionam a sucralose associando o seu consumo
ao ganho de peso, justificando-o em crianças também pelo mecanismo de
compensação calórica.
Além disso, apesar de o poder adoçante ser preservado com o aquecimento,
segundo Oliveira, Menezes e Catharino (2015), a sucralose aquecida até cerca de
125 ºC se decompõe por hidrólise em cloroponanóis considerados tóxicos. Apesar
de o artigo não especificar quantitativamente a associação dos cloropropanóis ao
surgimento de sintomas indesejados, havendo a incorporação de sucralose como
26
alternativa à melhora da palatabilidade, é conveniente que o extrato esteja a
temperatura ambiente no momento da introdução do edulcorante caso o
aquecimento seja empregado na produção do extrato. Assim,o extrato se preservará
seguro sob esse aspecto.
Outro estudo realizado apenas in vivo descreve que o consumo crônico de
sucralose teria ação orexígena, e que isso estaria associado à ativação de
mecanismo dependente de NPY. Apesar de existirem poucos estudos que ratifiquem
a informação, principalmente estudos clínicos, a ação orexígena possivelmente seria
uma desvantagem para individuos que consomem extratos de cannabis como
alternativa a epilepsia refratária devido as possíveis restrições alimentares adotadas.
(WANG et al., 2016)
Quanto aos estudos clínicos, Ford et al.(2011) analisaram as variações de
resposta hormonal da microbiota com o consumo de sucralose em comparação com
o consumo de água e de solução de maltodextrina com sucralose. No estudo, após
ingestão de sucralose não ocorreu aumento de GLP-1("glucagon-like peptides") e
PYY (anorexígeno) se comparado as outras soluções. Possivelmente associado a
esses fatores, e considerando a mesma comparação, também não foram
observadas alterações nos níveis de insulina e nem redução no apetite dos
indivíduos. Outros estudos demonstram resultados similares (FUJITA et al., 2009;
MA et al.,2009).
Entretanto, ao contrário do que foi descrito anteriormente, Temizkan (2015)
demonstrou que o consumo de sucralose em solução (24mg/200mL) promove maior
liberação de GLP-1. Nesse estudo, foi realizada a comparação com o consumo de
água (200mL) e com o consumo de solução adoçada com aspartame
(72mg/200mL). Com base nesse resultado, portanto, o autor afirma que o consumo
da quantidade descrita de sucralose causaria a diminuição da glicose sanguínea em
pacientes saudáveis.
Além dos impactos já mencionados, segundo uma análise comparativa e in
vivo de Suez et al. (2014), o consumo de edulcorantes artificiais interfere na
microbiota intestinal e, segundo os autores, essa alteração estaria associada ao
desenvolvimento de intolerância a glicose. O estudo estabeleceu comparações entre
sacarose e sucralose em mg, cujos valores ingeridos pelos camundongos do
experimento foram adequadamente ajustados de forma que ficassem proporcionais
aos de consumo diário aceitável pelo FDA em humanos. Entretanto, além de o
27
estudo ter sido realizado apenas em modelo animal, as doses de edulcorantes
utilizadas, que são muito menores que as consideradas tóxicas, estão acima das
consumidas normalmente em alimentos e bebidas por humanos (6,3g/kg ; 16g/kg e
4g/kg, respectivamente).
Como pôde-se observar, as informações disponíveis na literatura por
edulcorante variam e, em alguns casos se contrapõe, tornando o estudo
inconclusivo. Apesar de ainda serem necessárias mais pesquisas para confirmação
de alguns dos impactos descritos por edulcorante, é conveniente que a escolha
desse aditivo para a proposta farmacotécnica considere todas as informações
pontuadas. Isso deve ser feito para que, de maneira preventiva, não sejam
observados desfechos indesejados em pacientes sob tratamento com extratos de
cannabis. Por último, quanto a percepção do sabor doce em comparação ao açúcar,
pode-se considerar que, quanto mais doce for o edulcorante em relação ao açúcar,
melhor. Dessa maneira pode-se incorporar a menor quantidade possível do aditivo
edulcorante à formulação e, consequentemente, podem ser esperados menos
efeitos indesejados a saúde.
4.4.5 Composição dos edulcorantes disponíveis comercialmente
Além dos aspectos descritos quanto aos critérios para adequação à
formulação e quanto aos edulcorantes em si, há mais um aspecto importante a ser
pontuado caso os aditivos sejam introduzidos ao extrato por preparações magistrais,
principalmente. É importante que, ao adquirir aditivos edulcorantes, seja observada
a composição do produto, pois muitas empresas fornecedoras utilizam outros
edulcorantes ou diluentes de alto índice glicêmico em adição ao aditivo edulcorante
que foi realmente indicado no ato da venda (Figuras 3 e 4). Caso o edulcorante
diluente não seja adequado para o paciente em tratamento de epilepsia refratária,
este fica sujeito a desfechos indesejados, como a alteração na glicemia.
28
Figura 3: Rótulos de produtos sólidos que anunciam sucralose. Entretanto, a composição indica
presença de diluentes lactose ou maltodextrina e de outros edulcorantes, como acessulfame de
potássio e glicosídeos de esteviol.
Figura 4: Rótulos de produtos líquidos que anunciam sucralose. Entretanto, a composição indica
presença de de outros edulcorantes, como acessulfame de potássio e sorbitol.
Todos os exemplos listados nas figuras são de produtos que anunciam
sucralose, mas pôde-se observar que a composição de alguns inclui também os
edulcorantes acessulfame de potássio, sorbitol ou estévia. Além disso, nos
edulcorantes em pó alguns tinham lactose ou maltodextrina que tem função de
29
diluentes (BRASIL, 1998a), mas também tem capacidade edulcorante. Ainda, tanto a
maltodextrina quanto a lactose possuem alto índice glicêmico (INMETRO)
4.5 Flavorizantes
Além dos edulcorantes, outra alternativa para aumentar a adesão a terapia
contra a epilepisa refratária de pacientes pediátricos seria a incorporação de
flavorizantes à formulação dos extratos de cannabis. Os aditivos flavorizantes são,
segundo a ANVISA, substâncias que conferem ou intensificam o sabor e o aroma
dos alimentos (Brasil, 1965). Segundo o mesmo Decreto são tolerados como
flavorizantes essências naturais, essências artificiais, extratos vegetais aromáticos e
flavorizantes quimicamente definidos.
Assim como para os edulcorantes, é importante que seja analisada a
existência de dados na literatura a respeito dos impactos resultantes do consumo
contínuo desse tipo de substância. Entretanto, não foram encontradas informações
relevantes associadas ao consumo oral de flavorizantes, como ocorre com alguns
outros tipos de aditivos (SOPERJ, 2009). Os dados que a literatura fornece pontuam
impactos negativos ao tecido e função pulmonar, mas resultante da inalação
contínua de vapores contendo flavorizantes, e não por ingestão (GERLOFF et al.,
2017; LERNER et al., 2015; KREISS et al., 2002; CENTERS OF DISEASE
CONTROL AND PREVENTION, 2007). Como a administração de flavorizantes seria
de maneira já incorporada ao extrato e apenas por via oral, este aditivo pode ser
considerado uma alternativa segura para pacientes em tratamento da epilepsia
refratária com extratos de cannabis.
Além disso, como o objetivo principal é melhorar a adesão por meio do
mascaramento do sabor oleoso e amargo identificados na formulação, Singhi e
Chamandeep (2013), Ferreira (2002), Allen, Popovich e Ansel (2013) afirmam que é
possível associar o uso de tipos específicos de flavorizantes com o sabor que se
deseja reprimir (Quadro 2). Segundo o quadro, as melhores alternativas de
flavorizantes para mascarar especificamente o sabor oleoso, presente nos extratos
de cannabis, seriam canela e hortelã. Já para o mascaramento do sabor amargo, as
melhores alternativas de flavorizantes seriam chocolate, chocolate + menta, menta,
limão, laranja, cereja, framboesa e coco. Entretanto, considerando o que já foi
pontuado a respeito da palatabilidade infantil e de suas preferências de sabores,
30
convém que, dentre os flavorizantes pontuados para o mascaramento de sabor, seja
dada a preferência aos que também tem maior aceitação pela população infantil.
Assim, para a incorporação ao extrato de cannabis, seria preferível o uso dos
flavorizantes limão, laranja, cereja e framboesa, pois teriam elevada aceitação e
mascarariam o sabor amargo simultaneamente.
Quadro 2: flavorizantes usados para mascarar/disfarçar alguns sabores (FERREIRA, 2002; ALLEN,
POPOVICH, ANSEL, 2013):
Sabor/autor Ferreira (2002) Allen, Popovich e Ansel (2013)
Doce Baunilha, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, menta
-
Ácido/azedo Cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa
Cítricos e de frutas
Salgado canela, laranja, framboesa, cereja e chocolate
Canela, laranja, framboesa e "outros"
Amargo chocolate, chocolate + menta, menta, limão, laranja, cereja, framboesa
Coco
Salino + amargo
canela, laranja -
Oleoso menta, canela -
Metálico morango, framboesa, cereja, uva -
Insípido Limão -
Dependendo da natureza físico-química do flavorizante usado, existem
diferenças quanto ao critério de quantificação recomendado do que será incorporado
na formulação proposta. Segundo Allen, Popovich e Ansel (2013), para o cálculo da
quantidade adequada do flavorizante a ser adicionado, há um procedimento
padronizado de acordo com o tipo: flavorizantes solúveis em água, flavorizantes
lipossolúveis e flavorizantes em pó (Quadro 3). Caso seja escolhida a incorporação
de um flavorizante ao extrato de cannabis, este seria introduzido em uma fase
oleosa e, portanto, seria importante a seleção de flavorizantes lipossolúveis. Para os
flavorizantes em pó, estes também poderiam ser utilizados desde que sejam
também solúveis em meio lipídico. A solubilização é importante, pois realça o sabor,
uma vez que aumenta o contato dos flavorizantes com as papilas gustativas
(FERREIRA, 2002).
31
Quadro 3: Planejamento da introdução de flavorizantes:
Tipo de flavorizante Concentração adequada
Flavorizantes solúveis em água
Iniciar com a concentração de 0,2% para os flavorizantes artificiais e de 1 a 2% para os naturais
Flavorizantes lipossolúveis Iniciar com a concentração de 0,1% para os flavorizantes artificiais e 0,2% para os naturais em produtos acabados
Flavorizantes em pó Iniciar com a concentração de 0,1% para os flavorizantes artificiais e 0,75% para os naturais nos produtos acabados
4.6 Óleos e glicerina
As formulações de extratos de cannabis possuem o óleo de cânhamo como
componente principal, pois nele estão contidos os componentes canabinoides com
ação terapêutica de interesse. Entretanto, além do óleo de cânhamo, muitas das
formulações disponíveis comercialmente incorporam outros óleos na composição
que, normalmente, atuam como diluentes e não possuem ação direta na melhora da
palatabilidade. Assim, é importante que também sejam analisadas as propriedades
associadas a cada tipo de óleo para identificar seus possíveis impactos na saúde. A
escolha dos óleos listados e, em adição, da glicerina foi baseada no levantamento
das empresas que comercializam produtos que contêm cannabis para administração
oral. Foram considerados todos os tipos de óleos identificados nas formulações,
mais a glicerina, que também estava presente em alguns produtos (Tabela 1).
Além do estudo pontual dos óleos levantados, um aspecto comum a ser
considerado com o consumo dos extratos seria o risco de efeitos laxativos
associados. Isso se justifica porque, dentre as estratégias terapêuticas para a
indução de efeitos laxativos, são utilizados agentes lubrificantes, como o óleo
mineral, óleo de rícino ou parafina (GHAREHBAGHI et al., 2016; BIGGS e DERY,
2006; MARTINEZ-COSTA et al., 2005; GORDON et al., 2013). Entretanto, apesar da
natureza física semelhante aos dos óleos laxativos, possivelmente as diferenças
descritas na estrutura química de seus componentes majoritários e,
consequentemente, no perfil de absorção destes, justificam o fato de não serem
encontrados estudos que descrevem pontualmente os óleos do levantamento
(Tabela 1) como agentes laxativos.
Quanto a glicerina, a literatura fornece dados que descrevem seu uso como
laxante, mas com o uso em supositórios ou enemas, e não em formulações de via
32
oral, como ocorre com os produtos listados (ANABREES et al, 2015; LIVINGSTON
et al, 2015; SHAH, CHIRINIAN, LEE, 2011). Assim, espera-se que a ingestão oral
não produza efeito laxante. Em adição, a quantidade consumida no tratamento com
fomulações de cannabis não seriam muito elevadas para se considerar a ocorrência
de efeitos laxativos, especialmente pela via oral.
4.6.1 óleo de cânhamo
O óleo de cânhamo é o componente comum de todas as formulações
observadas e, além do sabor oleoso, é apontado por Singh e Chamandeep (2013)
pelo sabor amargo. Sua composição inclui os canabinoides de interesse para o
tratamento da epilepsia refratária infantil. Quanto a composição, além dos
fitocanabinoides, como o canabidiol e da quantidade máxima de THC aceitável
(HEALTH CANADA), o extrato oleoso de plantas do gênero cannabis tem como
ácidos graxos mais abundantes o ácido linoleico (18:2) e o ácido alfa-linoleico (18:3).
Além disso, são encontrados tocoferois e tocotrienois (100-150mg/ 100g de óleo),
fitoesterois, fosfolipidios, carotenos e minerais. (MIKULCOVA et al., 2017). É
importante que o óleo de cânhamo tenha o mínimo possível de THC, pois este
possui ação psicoativa indesejada. O canabidiol, por sua vez, não é psicoativo
(HAMPSON et al., 1998).
No Brasil, o óleo de cânhamo é importado como medicamento, mas é
inicialmente usado como suplemento alimentar no país onde é produzido e
comercializado (Estados Unidos). A administração por via oral do óleo de cânhamo
se deve aos benefícios que diferentes trabalhos na literatura apontam. Quanto aos
estudos pré-clínicos associados ao consumo por via oral do óleo de cânhamo
Hampson et al. (1998), por meio de um estudo in vitro, descrevem mecanismos
associados a ação neuroprotetora e a ação antioxidante do canabidiol. Nos
experimentos, o canabidiol previniu a neurotoxidade induzida por glutamato e a
morte celular induzida por espécie reativas de oxigênio. Pagano et al. (2016)
demonstraram em um estudo in vivo que a administração oral de extrato de
cannabis atenua a inflamação intestinal e a hipermotilidade causadas por colite
induzida em comundongos.
Considerando as aplicações voltadas a doenças do sistema nervoso central,
Croxford (2003), em um artigo de revisão, descreve o potencial terapêutico dos
33
canabinoides. Considerando apenas os fitocanabinoides diferentes do THC, e
apenas a via de administração oral, o autor relata aplicações na esclerose múltipla,
na doença de parkinson, efeitos neuroprotetores, analgésicos, antieméticos e para o
tratamento de anorexia e obesidade. Entretanto, para essas aplicações, o autor
também se restringe a estudos pré-clínicos. Outro artigo de revisão de estudos
clínicos e pré-clínicos, demonstra as possíveis aplicações terapêuticas especificas
do canabidiol, presente no óleo de cânhamo. O autor descreve ações sedativa,
antiepiléptica, ansiolítica, antipsicótica, antioxidante, antiinflamatória e
neuroprotetora (ZUARDI, 2008).
Quanto aos estudos clínicos, alguns trabalhos relatam a ação
anticonvulsivante do óleo de cânhamo. No estudo retrospectivo de Tzadok et al.
(2016), por exemplo, pacientes com eplepsia resistente a ação de mais de sete
fármacos antiepilépticos tiveram efeitos do consumo do óleo de cânhamo
enriquecido com canabidiol analisados. No estudo, 66 dos 74 indivíduos
investigados apresentaram redução na frequência das convulsões, juntamente com
melhoras no perfil comportamental, como capacidade de comunicação, capacidade
motora e melhora da qualidade do sono. Outro estudo muito semelhante realizado
com crianças e adolescentes por Press, Knup e Chapman (2015) demonstrou
resultados positivos, mas menos otimistas, pois 33% dos pacientes apresentaram
redução de mais 50% na frequência das convulsões, enquanto 57% não
demonstraram qualquer melhora. Já no estudo em crianças com epilepsia realizado
por Hussain et al. (2015) a administração oral de extrato de cannabis reduziu a
frequência de convulsões em 85% dos pacientes e em 14% dos casos não foram
observados novos eventos convulsivos.
Além da aplicação contra a eplepsia, Schier et al. (2012) descreveram, por
meio de uma revisão, diferentes trabalhos que evidenciam o uso de canabidiol no
tratamento da ansiedade. No estudo clínico descrito, os autores apontam a redução
da ansiedade nos grupos de pacientes que receberam doses de canabidiol (300mg),
diazepam (10mg), ipsapirona (5mg). O experimento foi duplo-cego e o estado de
ansiedade foi induzido por simulação de falar em público. O mesmo artigo descreve
outro estudo clínico que investigou o efeito do consumo de canabidiol sobre o fluxo
sanguíneo cerebral regional em pacientes cuja ansiedade também fora induzida por
simulação e falar em público . Os pacientes receberam canabidiol (400 mg) ou
placebo em um experimento duplo-cego, cruzado e com intervalo de uma semana
34
entre as doses. Com o resultado, observado por tomografia computadorizada, foi
indicado que o consumo de canabidiol teve ação compatível com a de um
ansiolítico.
Ainda sobre aplicações ao sistema nervoso central, Leweke et al.(2012)
analisaram os efeitos do consumo de canabidiol por via oral no tratamento de
pacientes com esquizofrenia ou psicose esquizofreniforme. Como resultado, dentre
outros efeitos, foi observado que o canabidiol teve efeitos antipsicóticos clinicamente
relevantes se comparado as terapias convencionais. Segundo os autores, a terapia
também se apresentou tolerável e segura aos pacientes. Por último Singh e
Chamandeep (2013) associaram o consumo do óleo de cânhamo a atividade
anticarcinogênica. No caso clínico, os autores descrevem um caso grave de anemia
linfoblástica aguda de uma paciente de 14 anos que, após o insucesso das terapias
convencionais, quimioterapia, radioterapia e transplante de medula óssea, foi
submetida a doses crescentes e gradativamente mais frequentes do óleo de
cânhamo. À formulação administrada também foi incorporado o mel, para amenizar
o sabor amargo do óleo e melhorar a digestão. Como resultado, foi observado o
decréscimo gradual na contagem de células blásticas em uma relação dose-
dependente ao extrato de cannabis. Isso, segundo os autores demonstraria sua
ação antiproliferativa e pró-apoptótica em relação as células leucêmicas.
4.6.2 óleo de coco
Além do óleo de cânhamo, parte das formulações continham o óleo de coco
sob a identificação de "óleo de coco" ( "coconut oil") propriamente dito, ou "ácidos
graxos de cadeia média" ("MCT oil") extraídos do óleo de coco. Uma particularidade
que pode ser considerada uma desvantagem, consiste no fato de o óleo se
solidificar em temperaturas abaixo de 25ºC (Figura 5). Quanto aos impactos na
saúde, assim como para o óleo de cânhamo, diferentes trabalhos na literatura fazem
associações ao seu consumo. Segundo Lin et al. (2013) a substituição de lipídios
ricos em ácidos graxos saturados, como o óleo de coco, por óleos de cadeia
monoinsaturada, como o de canola, resultou na diminuição dos níveis plasmáticos
de triglicerídeos e de LDL e, por isso, o consumo de ácidos graxos saturados, como
o óleo de coco, aumentaria a predisposição a doenças cardiovasculares se
comparado com o consumo de ácidos graxos monoinsaturados. Um artigo de
35
revisão de estudos clínicos publicado posteriormente também demonstrou
resultados compatíveis (HUTH, FULGONI e LARSON, 2015).
Figura 5: Indicação da temperatura de solidificação do óleo de coco.
Apesar das informações anteriores, Babu et al. (2014) e Eyres et al.(2016)
afirmaram que, apesar da desvantagem observada nos níveis séricos de LDL e
colesterol total, o consumo de óleo de coco em substituição a outros ácidos graxos
saturados seria vantajoso, pois o óleo de coco é composto principalmente de
lipídeos de cadeia média, que são mais absorvidos pela veia porta hepática, onde
seriam oxidados e utilizadas para a produção de energia. Dessa forma, os lipídios se
desviariam do transporte sob a forma de colesterol. A revisão de Eyres et al.(2016)
corrobora com essa informação por meio de um levantamento de diferentes estudos
clínicos que compararam o consumo de óleo de coco com outros tipos de fontes
lipídicas. Foi observado no artigo que em relação ao consumo de gorduras
saturadas, como manteiga, gordura animal (bovina) e óleo de palma, o óleo de coco
reduz os níveis de LDL e colesterol total. Mas, em relação a óleos vegetais
insaturados de conformação cis, como o óleo de milho e óleo de oliva, o consumo
de óleo de coco aumentou os níveis de colesterol total e LDL.
Outros artigos também apontam diferentes efeitos da ação antioxidante do
óleo de coco, entretanto para este grupo faltam estudos clinicos que evidenciem
resultados observados nos estudos in vitro e in vivo. Dentre as ações, são descritas
as atividades cardioprotetora (KAMISAH et al., 2014) hepatoprotetora (FAMUREWA
et al., 2017), antiinflamatória (BABU et al., 2014), promotora da resposta cognitiva e
da memória (RAHIM et al., 2017), preventiva da perda óssea (HAYATULLINA et al.,
36
2012; ABUJAZIA et al, 2012) e da morte celular (ILLLAM, NARAYANANKUTTY e
RAGHAVAMENON, 2017).
4.6.3 óleo de semente de uva
Outro componente identificado nos extratos de cannabis foi óleo de semente
de uva. Segundo Garavaglia et al. (2016) o óleo de semente de uva possui fração
hidrofílica e lipofilica, cuja fração hidrofilica contém polifenóis de ação antioxidante.
Entretanto a fração polifenolica do óleo é considerada pequena em relação aos
componentes fenólicos totais, e mais ainda para o óleo já filtrado (0,013%- 0,019%
dos componentes fenólicos). Já a fração lipofílica possui o ácido linoleico, um ácido
graxo poliinsaturado, como mais abundante. Além disso cerca de 85% - 90% do óleo
de semente de uva é composto de ácidos graxos poliinsaturados enquanto que
ácidos graxos saturados estão presentes em menor quantidade. Da fração lipofílica
ainda são encontrados tocoferol, ou vitamina E e fitoesteróis. O tocoferol tem ação
antioxidante e dele são encontrados de 1 a 53mg por 100g de óleo. Os fitoesterois,
por sua vez, previnem a liberação de mediadores inflamatórios de macrófagos
durante o stress oxidativo e a síntese de eicosanoides.
Diferentes estudos abordam propriedades terapêuticas do óleo de semente
de uva. Quanto aos estudos pré-clinicos são descritas ação antioxidante, anti-
inflamatória, antiproliferativa, antimicrobiana (GARAVAGLIA et al., 2016) e
antiapoptótica (LAI et al., 2014). Além disso, dois estudos pré-clinicos apontam
atividade pró-inflamatória associada ao consumo excessivo de óleo de semente de
uva, pois, apesar de os polifenois do óleo inibirem ácido araquidônico, um mediador
inflamatório, seus ácidos graxos poliinsaturados acabariam se convertendo nele
posteriormente. (LAUSADA et al., 2015; CHOWDHURY e STEUR, 2015).
Quanto aos estudos clínicos disponíveis sobre efeitos do consumo o óleo de
semente de uva, Nash (2004) identificou associação com mudanças na
concentração sérica de lipídios. No estudo, foi observado que o consumo de 45g/dia
de óleo de semente de uva teria elevado o HDL em 13% e reduzido o LDL em 7%.
Outros dois estudos investigaram também a existência de associação entre o
consumo do óleo de semente de uva com a prevenção do desenvolvimento de
certos tipos de câncer. Enquanto Brasky et al., (2011) identificaram que indivíduos
que consumiram suplementos contendo extrato de semente de uva experimentaram
37
uma redução de 41 % (RR, 0,59; intervalo de confiança 95%, 0,40- 0,86) no risco de
desenvolvimento de câncer de próstata, não foi identificada associação entre o
consumo do óleo e a redução da ocorrência de câncer colo-retal e de pulmão no
estudo de Satia et al. (2009).
4.6.4 óleo de semente de cominho preto (Nigella sativa)
Dentre os produtos disponíveis levantados, uma das empresas utilizavam em
sua formulação o óleo de semente de cominho preto. O óleo contém como
componente principal a timoquinona (mais de 50%), cuja característica mais
relevante é o seu potencial antioxidante. Além da timoquinona, são encontrados em
maior proporção o p-cimeno (40%), pineno (mais de 15%), timohidroquinona e
ditimoquinona. Quanto aos ácidos graxos presentes, a maior parte corresponde a
ácidos graxos poli-insaturados, como o ácido linoleico (50-60%). Ácidos graxos
saturados estão presentes, mas em uma proporção reduzida de 30% ou menos
(MOLLAZADEH e HOSSEINZADEH, 2014). Quanto aos impactos na saúde
associados ao seu consumo, parte dos trabalhos especificaram a timoquinona como
agente principal de potencial terapêutico (AHMAD et al.,2013; SALEM, 2005; KHAN
et al., 2015). Além disso, assim como para os outros óleos, também foram
encontrados poucos trabalhos que descrevem estudos clínicos associados o seu
consumo (KALLUS et al., 2003; MOLLAZADEH e HOSSEINZADEH, 2014).
Dentre os estudos pré-clínicos, associados ao óleo de Nigella sativa ou a
timoquinona, seu componente principal de foram descritas ações antioxidante, anti
inflamatória, imunomodulatória, antimicrobiana (AHMAD et al.,2013; SALEM, 2005),
antitumoral (AHMAD et al.,2013; KHAN et al., 2015; SALEM, 2005) antidiabética,
gastroprotetora, hepatoprotetora, nefroprotera, anticonvulsivante e anti-
esquistossomose (AHMAD et al.,2013). Outros trabalhos também associam, por
meio de estudos pré-clínicos, a atividade antioxidante do óleo a ação cardioprotetora
(EBRU et al. 2008), preventiva da senescência (SHAHROUDI, 2017), e preventiva
da injúria tecidual em modelo de isquemia e reperfusão renal (BAYRACK et al. 2008)
Quanto aos trabalhos que descrevem estudos clínicos Kallus et al. (2003)
demonstraram a a ação antihistamínica do óleo da semente da Nigella sativa
38
usando-o no tratamento de um grupo de pacientes com doenças alérgicas, como
rinite alérgica, asma brônquica e eczema atópico. Como resultado, foi identificada a
redução de IgE e da contagem de eosinófilos. Além disso foi observada a redução
do cortisol endógeno no plasma e na urina. Outros dois estudos clínicos descritos
por Mollazadeh e Hosseinzadeh (2014) descrevem o efeito hepatoprotetor da Nigella
sativa, que seria justificado pela ação antioxidante, antiinflamatória e
anticarcinogênica da timoquinona. No primeiro estudo clínico o consumo do extrato
oleoso de semente de Nigella sativa por pacientes acometidos por fibrose, cirrose ou
falência hepática associados a hepatite C promoveu diminuição da carga viral e
amenização da disfunção hepática. No segundo, por sua vez, crianças com
leucemia linfoblástica aguda tratadas com metrotrexato, um agente hepatotóxico,
experimentaram efeitos profiláticos ao dano hepático com a administração oral de
óleo de Nigella sativa. Às crianças também foi observado o aumento da sobrevida.
4.6.5 Extrato oleoso de alecrim ou extrato de Rosemary (Rosamarinus
officinalis)
Dentre as formulações levantadas, uma delas continha extrato de alecrim
especificado como agente conservante. Isso pode ser justificado por diferentes
trabalhos que apontam sua ação antibacteriana, antifungica (MORENO et al, 2006;
MATHLOUTHI et al., 2012; SATYAL, 2017), acaricida (SATYAL, 2017) e
antioxidante (MORENO et al, 2006). Quanto a ação antioxidante, inclusive, o extrato
de alecrim apresenta como vantagem o fato de, dentre as mais de 12 substâncias
antioxidantes identificadas, possuir o ácido carnósico na composição. O ácido
carnósico, diferente dos outros, não se torna inerte, nem se converte em radical
livre, mas gera pelo menos quatro outros agentes antioxidantes que se formam em
cascata. Isso, portanto, aumenta o seu tempo de ação como agente antioxidante
(MASUDA, INABA, TAKEDA, 2001). Além do ácido carnósico, o extrato de
Rosemary contem diferentes ativos fitoquímicos, como o carnosol, o ácido 12-O-
metilcarnosídico, o ácido rosamarinico e a genkwanina. Além desses componentes o
óleo essencial também contem 1,8-cineol, α-pineno, verbenona, canfora e borneol
(SATYAL, 2017)
Apesar de o extrato oleoso de alecrim ser mencionado na literatura mais
frequentemente como agente conservante, alguns estudos in vivo e in vitro apontam
39
a sua administração oral como potencial terapêutico. Entretanto, não foram
encontrados estudos clínicos que corroborem as possíveis aplicações mencionadas,
especialmente quando administradas por via oral. Os estudos pré-clínicos apontam
atiividades anticarcinogênica (MOORE, YOUSEF, TSIANI, 2016), antiinflamatório e
antinociceptivo (GHASEMZADEH et al., 2017; MARTINEZ et al., 2009).
4.6.6 oléo de Olíbano ou Frankincense (Boswellia carterii)
Um dos produtos disponibilizados continha óleo essencial de Olíbano ou
Frankincense (espécie da variedade: Boswellia carteri). Existem diferentes tipos de
óleos contidos no gênero Boswellia, mas quanto ao óleo de Boswellia carteri sua
composição contem majoritariamente octil acetato(60%), que produz odor forte
quando aquecido, seguido de outros diperpenoides. Monoterpenoides também estão
presentes, mas em menor quantidade. Além desses, também são encontrados
verticilla-4(20),7,11-trieno, incensole, incensole acetato, limoneno e elevada
proporção de ésteres. Os óleos do gênero Boswellia também possuem ácidos
bowswellicos de naturaza triterpênica pentacíclica, como ácido α- e β-boswellico,
ácido 11-ceto-β-boswellico, ácidos acetil- 11-ceto-β boswellico, ácido acetil-11dien-β
boswellico, ácido acetil-α-boswellico e ácido acetil-β-boswellico. (AL-YASIRY e
KICZOROWSKA, 2016)
Quanto a aplicações terapêuticas do óleo de Boswellia carteri, foram
identificados poucos trabalhos as que descrevem por meio de estudos pré-clínicos e
não foram encontrados estudos clínicos relacionados. Foram descritas atividades
antibacteriana, antifúngica, anti-inflamatória, estimulante do trato gastrointestinal
(AL-YASIRY, KICZOROWSKA, 2016) e anticarcinogênica (AL-YASIRY,
KICZOROWSKA, 2016; FRANK et al., 2016). A ação estimulante do trato
gastrointestinal descrita por Al-Yasiry e Kiczorowska (2016) estaria relacionada aos
efeitos observados experimentalmente na melhora da digestão e absorção, ação
antigases e promotora de apetite, uma vez que os ácidos bowsellicos aumentariam
a secreção pancreática. Assim, com o aumento da digestibilidade dos alimentos,
haveria favorecimento da absorção nutrientes, que ficariam menos disponíveis à
microbiota.
4.6.7 óleo de oliva orgânico extra virgem
40
Algumas das formulações listadas também continham óleo de oliva extra
virgem. Quanto a composição, o óleo de oliva possui como componentes principais
o ácido oleico, componentes fenólicos e esqualeno. Dentre os compostos fenólicos
estão contidos o hidroxitirosol, tirosol e oleuropeína, que está presente em maior
quantidade no óleo de oliva extra virgem e tem ação antioxidante(WATERMAN e
LOCKWOOD, 2007). Quanto as aplicações terapêuticas, diferentes trabalhos fazem
apontamentos por meio de estudos clínicos e pré-clinicos. Parte dos trabalhos,
inclusive, relatam aplicações clínicas especificas da fração polifenólica do óleo de
oliva extra virgem (APARICIO-SOTO, 2017; FAROOQUI et al., 2017; HERNÁEZ et
al., 2015). Os estudos pré-clínicos descrevem atividades anti-inflamatória
(APARICIO-SOTO, 2017; LIEHR et al., 2017; NOTARNICOLA et al., 2016),
anticarcinogência (LORGERIL et al, 1998; PSALTOPOULOU et al., 2011; GOTSIS et
al., 2015; FAROOQUI et al., 2017; WATERMAN, LOCKWOOD, 2007), preventiva de
doença coronariana e antimicrobiana (WATERMAN, LOCKWOOD, 2007).
Quanto aos estudos clínicos, foram encontrados artigos que pontuam o
consumo de óleo de oliva como atuante na redução da pressão arterial, dos níveis
séricos de LDL e triglicerídeos, e outros que argumentam diretamente sua ação na
redução do risco de doenças cardiovasculares. Moreno-Luna et al. (2012), por
exemplo, demonstraram a ação de polifenois do óleo de oliva no controle da pressão
arterial. No estudo, mulheres com hipertensão leve foram submetidas a dois tipos de
dieta. Na primeira foram administrados 30mg/dia de óleo de oliva contendo
polifenois (564mg/kg de óleo). Na segunda foram administrados 30mg/dia de óleo de
oliva refinado e ausente de polifenois. Como resultado, apenas a dieta que continha
polifenois oriundos do óleo de oliva reduziu de forma significativa a pressão das
mulheres. O estudo realizado foi duplo-cego, randomizado, cruzado e com tempo de
"washout" de 4 semanas entre as dietas.
Outro estudo clínico realizado com voluntários do sexo masculino demonstrou
que polifenois do óleo de oliva teriam ação na redução da concentração de LDL
sanguíneo e consequentemente da aterogenicidade associada. No estudo, os
voluntários consumiram por 3 semanas 25mL/dia de óleo de oliva refinado, escasso
em polifenois, ou 25mL/dia de óleo de oliva rico de polifenois. o estudo foi do tipo
crossover e o período de washout foi de 2 semanas. Foi observado que para os
41
grupos que consumiram óleo de oliva rico em polifenois ocorreu redução significante
na concentração de LDL sanguíneo (HERNÁEZ et al., 2015).
Em outro trabalho de Guash-Ferré et al. (2014) foi avaliada a associação
entre o consumo do óleo de oliva comum e extra virgem à prevenção do
desenvolvimento de doenças cardiovasculares. No estudo, foram avaliados 7216
indivíduos da região do Mediterrâneo considerados grupo de risco para doenças
cardiovasculares. Todos os indivíduos considerados ao fim do experimento
consumiram óleo de oliva regularmente em suas dietas e tiveram novos dados
coletados referentes a ocorrência de óbitos ou doenças associados ao sistema
cardiovascular. Com a quantificação e análise dos resultados, foi identificado que,
comparativamente aos resultados de consumo do óleo de oliva comum, havia uma
relação significante entre o consumo de óleo de oliva extra virgem e a redução do
risco de doenças cardiovasculares. Casas et al. (2017) e Medina-Remón et al.(2016)
também afirmam em seus respectivos estudos epidemiológicos que o efeito do
consumo do óleo de oliva extra virgem como atenuante do desenvolvimento de
placa de ateroma estaria associado a ação anti-inflamatória dos seus polifenóis. Isso
ocorreiria de forma relacionada com a redução de biomarcadores , como IL-6, IL-8,
MCP-1, observados experimentalmente.
Diferente das abordagens anteriores, outro estudo epidemiológico sugere que
a ingestão de óleo de oliva contextualizada na dieta do mediterrâneo, e sem
restrições calóricas, estaria associada a prevenção da diabetes melitus tipo 2. No
estudo, pacientes com elevada predisposição a doenças cardiovasculares foram
divididos em três grupos. As intervenções consistiram na implementação de dieta do
mediterrâneo suplementada com óleo de oliva extra virgem, ou dieta do
mediterrâneo suplementada com nozes, ou dieta sem suplementação, que foi a
única com restrição lipídica (controle). Como resultado, o grupo suplementado com
óleo de oliva foi o que registrou a menor incidência de diabetes. (SALLAS-SALVADÓ
et al., 2014)
4.6.8 Glicerina
Além das formulações contendo apenas óleos dentre os componentes
principais, uma das empresas fornecia um produto com óleo de cânhamo em
glicerina estabilizados com polissorbato 80. A glicerina é um álcool do tipo poliol,
solúvel em água e etanol, e possui funções farmacotécnicas de umectante e
42
solvente (FARMACOPEIA BRASILEIRA). No caso da formulação, a presença de
glicerina, diferente dos outros produtos encontrados, além de atuar como solvente,
serve também como uma estratégia peculiar de mascaramento do sabor
desagradável do óleo de cânhamo pois, por ser um poliol, a glicerina possui sabor
levemente adocicado (WOLEVER et al., 2002). Além disso, a presença do
polissorbato 80 permite a formação de uma emulsão que reduziria ainda mais o
contato da fase oleosa com as papilas gustativas. O polissorbato 80 tem ação
solubilizante, emulsionante e umectante (FARMACOPEIA BRASILEIRA), mas, na
formulação, atua como emulsionante.
A glicerina é bastante descrita na literatura como excipiente de preparações
farmacoténicas, e também para esse fim está incorporada ao produto levantado.
Entretanto, quanto a suas aplicações clínicas diferentes estudos apontam o seu uso
em enemas e supósitórios no tratamento de constipação devido a sua ação
emoliente (ANABREES et al, 2015; LIVINGSTON et al, 2015; SHAH, CHIRINIAN,
LEE, 2011). Quanto ao uso oral da glicerina, foram encontrados estudos antigos que
apontam seu uso clínico na redução da pressão ocular na pré-cirurgia oftalmológica
ou no tratamento de glaucoma (DRANCE e FRICS, 1964; AWASTHI e
SRIVASTAVA, 1965). Jindal et al., 2015, em uma revisão sobre intervenções ao
tratamento de glaucoma, também aponta a glicerina por via oral como alternativa de
agente hiperosmótico, que reduziria o volume vítreo.
De forma geral, o estudo pontual de óleos apresentou diferentes aplicações
clínicas, mas parte desses, entretanto, ainda têm seus resultados restritos a estudos
in vitro e in vivo, o que não garante seguramente a efetividade terapêutica em
humanos. Quanto aos estudos clínicos, foi identificado que os óleos possuem
aplicações terapêuticas diferentes das comumente demandadas pela população de
pacientes em tratamento da epilepsia refratária. Isso pode ser apontado como
justificativa para o não estabelecimento de restrições à incorporação de qualquer um
dos óleos levantados aos extratos de cannabis, entretanto, é possível que sejam
estabelecidas preferências na seleção de óleos de acordo com as particularidades
de cada paciente. Por exemplo, ao óleo de coco poderia ser dada menor preferência
para pacientes que residem em locais frios, ao óleo de semente de cominho preto
poderia ser dada a preferência de uso para pacientes com histórico de reações
alérgicas ou com tendência a injúria hepática causada por terapias
polimedicamentosas, por exemplo. Do mesmo modo, ao óleo de oliva e ao óleo de
43
semente de uva poderia ser dada a preferência para pacientes pediátricos
acometidos simultaneamente com dislipidemias.
4.7 Compatibilidade farmacotécnica
Outro aspecto importante a ser considerado na proposta de formulação de
extrato de cannabis voltado ao uso infantil é a compatibilidade farmacotécnica dos
componentes ativos e óleos com os aditivos considerados, no caso, os edulcorantes
e flavorizantes. Para isso é importante analisar aspectos relacionados, como a
solubilidade dos aditivos e a viscosidade do veículo, composta por óleos e, em
alguns casos glicerina.
4.7.1 Solubilidade dos aditivos
Quanto a solubilidade, é importante que sejam selecionados flavorizantes ou
edulcorantes que sejam solúveis no veículo a fim de que estes tenham seus
respectivos sabores realçados. Ao contrário, a pouca solubilização seria uma
estratégia indesejada para reduzir a percepção do sabor dos aditivos(FERREIRA,
2002; ALLEN, POPOVICH e ANSEL, 2013). Dessa, maneira para a incorporação na
fase oleosa é importante que os aditivos sejam lipofílicos. A exceção a ser
considerada seriam as formulações com glicerina, pois sua fase, que teria mais
contato com as papilas gustativas, poderia ser incorporada com aditivos hidrofílicos
que com ela se solubilizariam.
Com base nesse critério, para os flavorizantes, devem ser considerados
apenas flavorizantes lipofílicos caso a formulação seja oleosa e apenas flavorizantes
hidrofílicos caso à formulação seja incorporada à glicerina. Aos edulcorantes, como
o mesmo critério deve ser aplicado, é importante que sejam consideradas as
respectivas solubilidades dos que são selecionáveis a proposta, no caso manitol,
eritrol, sucralose, neotame (ver 5.3).
Quanto as descrições de solubilidade desses edulcorantes, o manitol, é
solúvel em água e glicerol; o eritrol é muito solúvel em água, pouco solúvel em
álcool e insolúvel em benzeno; o neotame é solúvel em água e a sucralose é
solúvel em álcool e nada solúvel em lipídios (PUBCHEM). Mercola (2006), inclusive,
confirma que, apesar de ser um organoclorado, a sucralose é praticamente insolúvel
44
em meio lipídico. Entretanto, como pode ser observado, os quatro edulcorantes
selecionáveis possuem natureza hidrofílica, o que os torna candidatos ruins a
incorporação na fase oleosa. Já para formulações com emulsão de glicerina, o
manitol e a sucralose, nesta ordem de preferência, seriam opções viáveis, uma vez
que,segundo a referência, se solubilizariam em glicerina e álcool, respectivamente.
Também no contexto da solubilidade, ainda pode ser considerado o tamanho
de partícula solubilizada . Apesar de a solubilidade ser considerada uma propriedade
físico-química constante de um componente, é possível gerar pequenos aumentos
nessa variável por meio da redução do tamanho da partícula. Assim, aplicando isso
aos edulcorantes e flavorizantes sólidos, por exemplo, quanto menor for a
granulometria das partículas em pó inseridas, melhor será para o processo de
solubilização. (ALLEN, POPOVICH e ANSEL, 2013)
4.7.2 Viscosidade do veículo
A viscosidade do veículo, além da solubilidade, também é um parâmetro
relevante, pois quanto maior o valor deste parâmetro, menor a percepção do sabor
do que está solubilizado. Isso ocorre porque, apesar de ter ocorrido a solubilização,
o contato dos componentes com as papilas gustativas fica reduzido (FERREIRA,
2002). Dessa maneira, um óleo utilizado como diluente, caso tenha alta viscosidade,
por exemplo, reduziria a percepção do sabor desagradável do óleo de cânhamo e do
seu próprio sabor. Em contrapartida, a incorporação de edulcorantes e flavorizantes
a esse óleo, ainda que sejam lipofílicos, também reduziria consideravelmente a
capacidade dos aditivos de melhorar o sabor por mascaramento.
Dentre os óleos listados das formulações levantadas, segundo Menezes et al.
(2015) e Allen, Popovich e Ansel (2013), existem variações na viscosidade de
acordo com a temperatura, com o solvente utilizado na extração e com a variedade
do vegetal (ex: óleo de semente de uva da variedade Carbenet Sauvignon). O óleo
de semente de uva da variedade Bordô e extraído com diclorometano, por exemplo,
possui viscosidade de 26,0 mPa.s a 20 ºC (MENEZES et al. 2015) enquanto o óleo
de oliva extra virgem possui viscosidade de 79,7 mPa.s a 20 ºC (BROCK et al.,
2008). Com base nesses exemplos, caso às duas formulações de extrato de
cannabis, uma com cada tipo de óleo, fosse incorporada a mesma concentração de
45
flavorizante, a percepção do sabor seria maior na que contivesse o óleo de semente
de uva porque é a menos viscosa.
4.8 Identificação e proposição de formulação de extrato de cannabis
Para a seleção e proposição de formulações para o uso infantil, foram
considerados os parâmetros analisados neste trabalho cujos resultados obtidos
apontam as características consideradas ideais ou não de serem aplicadas ao
extrato de cannabis para uso infantil (Quadro 4). Com o estudo da palatabilidade
infantil, foram pontuadas para esta população as preferências gerais de sabor e
também as preferências em relação aos flavorizantes. Em relação as restrições
alimentares comuns, pode ser observado que a formulação ideal não deve elevar a
glicemia. Já em relação aos estudos de edulcorantes, foram considerados
selecionáveis à proposta apenas manitol, eritrol,sucralose e neotame.
Quanto aos flavorizantes, por sua vez, foi possível identificar quais seriam os
sabores mais apropriados para mascarar os sabores oleoso e amargo do extrato
oleoso de cânhamo. Além disso, quanto aos óleos, não foi possível estabelecer
critérios que justifiquem a exclusão de qualquer um dos identificados nas
formulações. Entretanto, podem ser estabelecidos de critérios de preferência,
analisados de acordo com as particularidades de cada paciente, e não de forma
comum a população de indivíduos em tratamento da epilepsia refratária. Por último,
o estudo da compatibilidade farmacotécnica apontou que os quatro edulcorantes
selecionáveis não poderiam ser incorporados à formulações exclusivamente
oleosas, que partículas menores de um aditivo aumentam a sua solubilidade quando
incorporadas e que a viscosidade reduzida do veículo melhoraria a percepção do
sabor dos aditivos.
Quadro 4: informações relevantes à formulação infantil contendo extrato de cannabis
Parâmetro analisado Informações relevantes à formulação
Palatabilidade infantil - crianças preferem o sabor doce mas também apreciam a
associação como sabor ácido suave e salgado;
- crianças rejeitam o sabor amargo;
46
- A ordem de preferência infantil de sabores é:
tutti frutti, morango, cereja, melancia, laranja, framboesa
azul, sabores ácidos, uva e maça verde;
- A ordem de preferência infantil de sabores, considerando a
população da América do Sul é:
morango, laranja, tutti frutti, abacaxi, uva, maça verde, manga,
limão, pêssego, tamarindo e cereja
Restrição alimentar Parte dos pacientes com eplepsia fazem dieta cetogênica como
estratégia terapêutica. Logo, devem ser excluídos os aditivos
que alteram a glicemia.
Edulcorantes Dos 15 edulcorantes permitidos no Brasil, apenas manitol,
eritrol, sucralose e neotame tem indice glicêmico igual a zero e
não produzem retrogosto amargo ou metálico.
Flavorizantes - Os sabores ideias para mascarar sabor oleoso são: Menta e
canela
- Os sabores ideais para mascarar o sabor amargo são:
chocolate, chocolate + menta, menta, limão, laranja, cereja,
framboesa
Óleos - o óleo de cânhamo tem sabor amargo
- não foi possível estabelecer preferências de uso para os óleos
Compatibilidade
Farmacotécnica
- os 4 edulcorantes selecionáveis são hidrofílicos e não podem
ser solubilizados em formulações apenas oleosas
- manitol e sucralose tem boa solubilidade em glicerina
-partículas reduzidas de aditivo melhoram sua solubilidade
- a viscosidade reduzida do veículo melhora a percepção do
sabor dos aditivos
Considerando os parâmetros descritos, para que a formulação seja
considerada ideal para uso infantil, foi observado que alguns critérios devem ser
47
seguidos (Quadro 4). O veículo pode conter o óleo de cânhamo mais qualquer um
dos outros óleos listados, pois não foram encontradas informações que justifiquem o
estabelecimento de preferências. Outra alternativa seria a formulação de óleo de
cânhamo com glicerina, emulsionados com polissorbato 80 ou outro agente de
função farmacotécnica comum . Para a primeira opção, em que o veículo seria
apenas oleoso, é necessário que sejam adicionados flavorizantes lipofílicos, pois
haveria maior contato das papilas gustativas com o sabor desagradável do óleo de
cânhamo. Para a segunda opção, com glicerina e agente emulsionante, o sabor
desagradável do óleo de cânhamo seria atenuado pelo sabor doce da glicerina, mas
a formulação também teria maior adesão com a adição de um flavorizante hidrofílico.
Quanto aos flavorizantes, é importante que sejam escolhidos de acordo com a
palatabilidade infantil e também de acordo com quais seriam os ideais para
mascarar os sabores desagradáveis presentes. Assim, para formulações apenas
oleosas, os sabores mais adequados seriam laranja,cereja, framboesa e limão, pois
além de serem listados entre os preferidos da população pediátrica, teriam papel
mais efetivo no mascaramento do sabor amargo. Para formulações contendo
glicerina, por sua vez, o papel de mascaramento do sabor já estaria sendo feito pela
emulsão formada, assim, além dos flavorizantes listados podem ser incorporados
qualquer um dos outros ajustados à preferência infantil, como tutti-frutti, morango,
uva.
Por último, quanto aos edulcorantes, para formulações apenas oleosas,
convém que estes não sejam incorporados, pois são hidrofílicos, logo não se
solubilizariam e não teriam o sabor adequadamente percebido. Já para formulações
com glicerina, podem ser incorporados os edulcorantes manitol e sucralose, pois são
os que teriam melhor solubilidade. Entretanto, convém que seja dada preferência à
sucralose devido ao reduzido potencial adoçante do manitol, o que demandaria a
incoporação não desejada de maior quantidade de edulcorante.
Quadro 5: critérios para a seleção e proposição da formulação de extrato de cannabis para uso
infantil:
Componentes Considerações
Veículo Pode ser constituída de:
- óleo de cânhamo + qualquer outro óleo listado (não forma
48
(óleos e
glicerina)
encontradas informações que justificassem alguma preferência)
Observação: incorporar flavorizantes lipofílicos por necessidade
de mascarar o sabor desagradável
- óleo de cânhamo + glicerina + agente emulsionante
Observação: a glicerina mascararia o sabor desagradável, mas
podem ser adicionados flavorizantes hidrofílicos
Flavorizantes - para formulações apenas oleosas: optar por laranja,cereja,
framboesa e limão
Justificativa: mascaram sabor amargo e são adequados a
preferência infantil
- para formulações com glicerina: incorporar qualquer um dos
flavorizantes de preferência infantil, além dos anteriores (ex:
tutti-frutti, morango, uva)
Justificativa: a glicerina também cumpriria o papel de reprimir o
sabor amargo da fase oleosa
Edulcorantes - para formulações apenas oleosas: não incorporar
edulcorantes
Justificativa: os 4 selecionáveis são hidrofílicos
- para formulações com glicerina: incorporar preferencialmente
a sucralose, ou o manitol
Justificativa: ambos teriam a melhor solubilidade, mas a
sucralose tem maior poder adoçante e poderia ser incorporado
m menor quantidade
Com base nas informações que foram detalhadas e no levantamento de
produtos realizado, a formulação presente no mercado que mais se adequa a
proposta para o aumento da adesão infantil à terapia seria:
Produto 1: composto de óleo de glicerina vegetal, Óleo de cânhamo(CBD) e flavorizante natural de morango
49
Aspectos positivos: flavorizado com sabor morango, flavorizante considerado de elevada preferência infantil; composto de óleo de cânhamo com glicerina, que tem papel no mascaramento do sabor amargo do óleo. Aspecto negativo: a formulação não contém nenhum agente solubilizante/emulsionante, o que reduziria a interação entre as partes alcoólica e oleosa e prejudicaria a ação de mascaramento de sabor da glicerina.
Além do primeiro produto descrito e considerado o mais adequado, outras
formulações presentes no mercado que se aproximam de serem constituídos de
forma também adequada a proposta seriam:
Produto 2: composto de óleo de cânhamo ultra refinado, glicerina vegetal orgânica, Polissorbato 80. Aspecto positivo: composto de óleo de cânhamo com glicerina e tensoativo. A glicerina tem sabor adocicado e reprime o sabor desagradável do óleo de cânhamo Aspecto negativo: não é flavorizado. A incorporação de um flavorizante hidrofílico adequado a preferência infantil melhoraria a adesão.
Produto 3: composto de extrato de cânhamo (partes aéreas), óleo de coco fracionado ("MCT oil"), flavorizante sabor chocolate e hortelã, flavorizantes naturais e orgânicos. Aspecto positivo: a flavorização com os sabores menta e chocolate são eficazes no mascaramento, tanto do sabor oleoso, quanto do sabor amargo presentes na formulação, que é exclusivamente oleosa. Aspecto negativo: o sabor de menta com chocolate não está entre os preferidos pela população infantil, logo seria uma barreira a adesão.
Entretanto, apesar de ser possível selecionar um produto já disponível no
mercado cuja formulação esteja mais ajustada à ideal, os três produtos sugeridos
apresentam características que precisariam ser modificadas para serem
consideradas de total adequação. Dessa forma, alguns exemplos de novas
formulações propostas para melhorar a adesão infantil a terapia seriam:
Para formulações exclusivamente oleosas: considerar qualquer um dos óleos
listados, restringir o uso de flavorizantes aos sabores laranja,cereja,
framboesa e limão e não incorporar edulcorantes
Ex1: óleo de cânhamo, óleo de oliva extra virgem, flavorizante sabor laranja.
50
Ex2: óleo de cânhamo, óleo de semente de uva, flavorizante sabor framboesa.
Para formulações com Glicerina: incorporar tensoativo ou emulsionante para
promover a interação álcool-óleo e, consequentemente, o mascaramento
adequado do sabor; utilizar qualquer um dos flavorizantes que sejam
adequados à preferência infantil ou incorporar edulcorante sucralose.
Ex1: óleo de cânhamo, glicerina, polissorbato 80, flavorizante sabor tutti-frutti.
Ex2: óleo de cânhamo, glicerina, polissorbato 80, flavorizante sabor macã
verde, sucralose.
Dessa maneira, pode-se esperar o aumento da adesão infantil a terapia, pois
ocorreira um mascaramento adequado dos sabores desagradáveis presentes no
extrato oleoso de cannabis, juntamente com a percepção de sabores que seriam do
agrado da população infantil.
5 REFERÊNCIAS:
ABUJAZIA, M.A et al. The Effects of Virgin Coconut Oil on Bone Oxidative
Status in Ovariectomised Rat. Evidence-Based Complementary and
Alternative Medicine, v.2012, ago. 2012.
ACEVEDO, W.; GONZÁLEZ-NILO, F.; AGOSIN, E. Docking and Molecular
Dynamics of Steviol Glycoside-Human Bitter Receptor Interactions.
Journal of agricultural and food chemistry, v.64, n.40, p. 7585-7596, out. 2016.
AHMAD, A. et al. A review on therapeutic potential of Nigella sativa: A miracle herb. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, v.3, n.5, p. 337-352, mai. 2013.
ALLEN, L.V; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H.C. Formas farmacêuticas e
sistemas de liberação de fármacos. 9.ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
ALVES, A.O.; SPANIOL, B.; LINDEN, R. Canabinoides sintéticos: drogas
de abuso emergentes. Revista de Psiquiatria Clínica, São Paulo , v. 39, n.
4, p. 142-148, 2012 .
51
AL-YASIRY, A.R.; KICZOROWSKA, B. Frankincense--therapeutic
properties. Postepy Higieny i Medycyny Doswiadczalnej, v.70, p. 380-391,
jan. 2016.
AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION. Position of the American Dietetic
Association: use of nutritive and nonnutritive sweeteners. Journal of the
American Dietetic Association, v.104, n.2, fev. 2004.
ANABREES, J. et al. Glycerin laxatives for prevention or treatment of
feeding intolerance in very low birth weight infants. Cochrane Database of
Sistematic Review, set. 2015
APARICIO-SOTO, M. The phenolic fraction of extra virgin olive oil
modulates the activation and the inflammatory response of T cells from
patients with systemic lupus erythematosus and healthy donors.
Molecular Nutrition and Food Research, fev. 2017.
AWASTHI, P.; SRIVASTAVA, S.N. Role of oral glycerol in glaucoma. British
Journal of Ophthalmology, v.49, n.12, p. 660-666, dez. 1965.
BABU, A.S. et al. Virgin Coconut Oil and Its Potential Cardioprotective
Effects. Postgraduate Medicine, v.126, n.7, p. 76-83, nov. 2014.
BAYRACK, O. et al. Nigella sativa protects against ischaemia/reperfusion
injury in rat kidneys. Nephrology Dialysis Transplantation, v.23, n.7, p. 2206-
2212, jan. 2008.
BEAUCHAMP, G. K.; MENNELLA, J. A. Flavor Perception in Human
Infants: Development and Functional Significance. Digestion, v.83, n.1, p.
1–6, mar. 2011.
BENICZKY, S. et al., 2009. Effectiveness of the ketogenic diet in a broad
range of seizure types and EEG features for severe childhood epilepsies.
Acta Neurologica Scandinavica, v. 121, n.1, p. 58-62, jan. 2010.
BIGGS, W.S.; DERY, W.H. Evaluation and treatment of constipation in
infants and children. American Family Physician, v.73, n.3, p.469-477, fev.
2006.
52
BOSY, T.Z.; COLE, K.A. Consumption and quantitation of delta9-
tetrahydrocannabinol in commercially available hemp seed oil products.
Journal of Analitical Toxicology, v.24, n.7, p. 562-566, out. 2000.
BOUGHT, K.; RHO, J.M. Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic
diet. Epilepsia, v.48, n.1, p. 43-58, jan. 2007
BRASKY et al. Specialty Supplements and Prostate Cancer Risk in the
VITamins And Lifestyle (VITAL) Cohort. Nutrition and Cancer, n.63, v.4, p.
573-582, mai. 2011.
BRASIL, Presidência da República. Decreto nº 50040, de 24 de janeiro de
1961. Disposição sobre as Normas Técnicas Especiais Reguladoras do
emprego de aditivos químicos a alimentos. Brasília, 1964.
BRASIL, Presidência da República. Decreto nº 55871, de 26 de março de
1965. Modificação do Decreto nº 50.040, de 24 de janeiro de 1961, referente a
normas reguladoras do emprego de aditivos para alimentos, alterado pelo
Decreto nº 691, de 13 de março de 1962. Diário Oficial da União, Brasília,
1965.
BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº
30, de 13 de janeiro de 1998. Aprovação do Regulamento Técnico referente a
Alimentos para Controle de Peso, constante do anexo desta Portaria. Diário
Oficial da União, Brasília, 1998.
BRASIL, Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde. Portaria
nº 344, de 12 de maio de 1998. Aprovação do Regulamento Técnico sobre
substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial. Diário Oficial da
União, Brasília, 1998.
BRASIL, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RESOLUÇÃO-RDC nº 18,
de 24 de março de 2008. Disposição sobre o "Regulamento Técnico que
autoriza o uso de aditivos edulcorantes em alimentos, com seus respectivos
limites máximos". Diário Oficial da União, Brasília, 2008.
53
BRASIL, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RESOLUÇÃO-RDC nº 3,
de 26 de janeiro de 2015. Disposição sobre a atualização do Anexo I, Listas
de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob
Controle Especial, da Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998 e
outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, 2015.
BRASIL, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RESOLUÇÃO-RDC nº 17,
de 6 de maio de 2015. Definição dos critérios e procedimentos para a
importação, em caráter de excepcionalidade, de produto à base de Canabidiol
em associação com outros canabinóides, por pessoa física, para uso próprio,
mediante prescrição de profissional legalmente habilitado, para tratamento de
saúde. Diário Oficial da União, Brasília, 2015.
BROCK et al. Determinação experimental da viscosidade e condutividade
térmica de óleos vegetais. Food Science and Technology, Campinas, v.28,
n.3, jul-set. 2008.
BROWN, R. J. et al. Artificial Sweeteners: A systematic review of
metabolic effects in youth. Internal Journal of Pediatric Obesity, v.5, n.4,
p.305-312, ago. 2010.
CASAS, R. et al. Anti-Inflammatory Effects of the Mediterranean Diet in the
Early and Late Stages of Atheroma Plaque Development. Mediators of
Inflammation, v. 2017. 2017.
CENTERS OF DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Fixed obstructive
lung disease among workers in the flavor-manufacturing industry--
California, 2004-2007. Morbidity and mortality weekly report, v.56, n.16, p.
389-393, abr. 2007.
CHATTOPADHYAY, S. et al. Artificial sweeteners – a review. Journal of
Food, Science and Technology, v.51, n.4, p. 611-621, abr. 2014.
CHOWDHURY, R; STEUR M. Invited Commentary: Dietary
Polyunsaturated Fatty Acids and Chronic Systemic Inflammation—A
Potentially Intriguing Link. American Journal of Epidemiology, v.181, n.11,
p.857-860, abr. 2015.
54
CILLIO, M.R.; THIELE, E.A; DEVINSKY, O. The case for assessing
cannabidiol in epilepsy. Epilepsia, v.55, n.6, p. 787-790, jun 2014.
CROXFORD, J.L. Therapeutic Potential of Cannabinoids in CNS Disease.
CNS Drugs, Chicago, v. 17, n.3, p. 179-202, 2003
DEIS, R.C., KEARSLEY, M.W. Sweeteners and Sugar Alternatives in Food
Technology. 2.ed. West Sussex: Wiley-Blackwell, 2012.
DEVINSKY, O. et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic
role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia, v.55, n.6,
p. 791-802. jun. 2014.
DRANCE, S.M.; FRICS, M.D. Effect of Oral Glycerol on Intraocular
Pressure in Normal and Glaucomatous Eyes. Archives of Ophtalmology,
Chicago, v.72, n. 4, p. 491-493, out. 1964.
EBRU, U. et al. Cardioprotective effects of Nigella sativa oil on cyclosporine A-induced cardiotoxicity in rats. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, v. 103, n.6, p. 574-580, dez. 2008.
EUROPEAN FOOD AND SAFETY AUTORITY. Neotame as a sweetener and flavour enhancer: Scientific Opinion of the Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in Contact with Food. The European Food and Safety Autority Journal, v.581, p. 1-43, set. 2007.
EYRES, L. et al. Coconut oil consumption and cardiovascular risk factors
in humans. Nutrition Reviews, v.74, n.4, p. 267-280, abr. 2016.
FAMUREWA, A.C. et al. Virgin coconut oil supplementation attenuates
acute chemotherapy hepatotoxicity induced by anticancer drug
methotrexate via inhibition of oxidative stress in rats. Biomedicine and
Pharmacotherapy, v.87, p. 437-442, jan. 2017.
FAROOQI, A. et al. Oleuropein and Cancer Chemoprevention: The Link is
Hot. Molecules, v.22, n.5, p. 705, abr. 2017.
FERREIRA, A.O.; OLIVEIRA, A. Guia Prático da Farmácia Magistral. 2.ed.
Juiz de Fora: Pharmabooks Editora, 2002.
55
FORD, H.E. et al. Effects of oral ingestion of sucralose on gut hormone
response and appetite in healthy normal-weight subjects. European
Journal of Clinical Nutrition, v.65, p. 508-513, jan. 2011.
FRANK, M.B. et al. (2009). Frankincense oil derived from Boswellia
carteri induces tumor cell specific cytotoxicity. BioMed Central:
Complementary and Alternative Medicine, v.9 p. 6, mar. 2009.
FUJITA, Y. et al. Incretin release from gut is acutely enhanced by sugar but
not by sweeteners in vivo. American Journal of Physiology. Endocrinology and
Metabolism, v.296, n3, p. 473-479, mar. 2009.
GARAVAGLIA, J. et al. Grape Seed Oil Compounds: Biological and
Chemical Actions for Health. Nutrition and metabolic Insights, v.9, p.59-64,
ago. 2016.
GARDNER, C. et al. Nonnutritive sweeteners: current use and health
perspectives: a scientific statement from the American Heart Association
and the American Diabetes Association. Circulation, v.126, n.4, p. 509-519,
jul. 2012.
GERLOFF, J. et al. Inflammatory Response and Barrier Dysfunction by
Different e-Cigarette Flavoring Chemicals Identified by Gas
Chromatography–Mass Spectrometry in e-Liquids and e-Vapors on
Human Lung Epithelial Cells and Fibroblasts. Applied in Vitro Toxicology,
v.3, n.1, p. 28-40, mar. 2017.
GHAREHBAGHI, K. et al. Treatment of Chronic Functional Constipation
during Pregnancy and Lactation. Zeitschirift fur Geburtshife und
Neonatologie, Viena, v.220, n.1, p. 9-15, fev. 2016.
GHASEMZADEH, R.M. et al. Anti-inflammatory effects of ethanolic extract
of Rosmarinus officinalis L. and rosmarinic acid in a rat model of
neuropathic pain. Biomedicine and Pharmacotherapy. v.86, p. 441-449, fev.
2017.
56
GORDON, M. et al. Cochrane Review: Osmotic and stimulant laxatives for
the management of childhood constipation (Review). Evidence-based child
health: a Cochrane review journal, v.8, n.1, p. 57-109, jan. 2013.
GOTSIS, E. et al. Health benefits of the Mediterranean Diet: an update of
research over the last 5 years. Angiology, v.66, n.4, p. 304-318, abr. 2015.
GRENBEKA, M. Natural sweeteners in a human diet. Roczniki
Panstwowego Zakladu Higieny, Gdansk, v.66, n.3, p. 195-202, 2015.
GUASH-FERRÉ, M. et al. Olive oil intake and risk of cardiovascular
disease and mortality in the PREDIMED Study. BioMed Central, v.12, p. 78,
mai. 2014.
GUERRA-BOONE, L. et al. Antimicrobial and antioxidant activities and
chemical characterization of essential oils of Thymusvulgaris,
Rosmarinus officinalis, and Origanum majorana from northeastern
México. Pakistan journal of pharmaceutical sciences, v.28, n.1, p. 363-369,
jan.2015.
HAMPSON, A.J. et al. Cannabidiol and (−)Δ9-tetrahydrocannabinol are
neuroprotective antioxidants. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America, v.95, n.14, p. 8268-8273, jul. 1998.
HARTMAN AL et al. The Neuropharmacology of the Ketogenic Diet.
Pediatric Neurology, v.36, n.5, p. 281-292, mai. 2007.
HARTMAN, A.L.; VINING, E.P. Clinical Aspects of the Ketogenic Diet.
Eplepsia, v. 48, n.1, p. 31-42, Jan. 2007.
HAYATULLINA, Z. et al. Virgin Coconut Oil Supplementation Prevents
Bone Loss in Osteoporosis Rat Model. Evidence-Based Complementary
and Alternative Medicine, set. 2012.
HEALTH CANADA: Frequently Asked questions: "what is industrial hemp?".
Disponível em: <http://www.hc-sc.gc.ca/hc-ps/substancontrol/hemp-
chanvre/about-apropos/faq/index-eng.php#a21> Acesso em 04/06/2017.
57
HEO, G.; KIM, S.H.; CHANG, M.J. Effect of ketogenic diet and other dietary
therapies on anti-epileptic drug concentrations in patients with epilepsy.
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, jun. 2017.
HUSSAIN, S.A et al. Perceived efficacy of cannabidiol-enriched cannabis
extracts for treatment of pediatric epilepsy: A potential role for infantile
spasms and Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsy and behavior, v.47, p.
138-141, jun. 2015.
HUTH, P.J.; FULGONI V.L.; LARSON, B.T. A Systematic Review of High-
Oleic Vegetable Oil Substitutions for Other Fats and Oils on
Cardiovascular Disease Risk Factors: Implications for Novel High-Oleic
Soybean Oils. Advances in Nutrition, v.6, n.6, p. 674-693, nov.2015.
ILLAM, S.P.; Narayanankutty, A.; Raghavamenon A.C. Polyphenols of Virgin
coconut oil prevent pro-oxidant mediated cell death. Toxicology
mechanisms and methods, v.27, n.6, p. 442-450, jul. 2017.
INMETRO: Edulcorantes e suas características. Disponível em:
<http://www.inmetro.gov.br/consumidor/produtos/adocantes.pdf> Acesso em
04/06/2017.
ISHIZAKA, T. et al. Supression of Bitterness and Improvement of
Palatability of Commercial Prednisolone Powder. Chemical and
pharmaceutical bulletin, v.56, n.10, p. 1395-1399, out. 2008.
IVANOVSKA, V. et al. Pediatric Drug Formulations: A Review of Challenges
and Progress. Pediatrics, v.134, n.2, jul. 2014.
JETKINS, D.J. et al. Glycemic index of foods: a physiological basis for
carbohydrate exchange. The American Journal of Clinical Nutrition, v.34, n.3,
p. 362-366, mar. 1981.
JINDAL, A.P. et al. Medical Management for Primary Open Angle
Glaucoma. American Academy of Ophthalmology, jan. 2015.
58
KALLUS, U. et al. Effect of Nigella sativa (black seed) on subjective feeling
in patients with allergic diseases. Phytotherapy Research, v.17, n.10,
p.1209-1214. dez. 2003.
KAMISAH, Y. et al. Cardioprotective effect of virgin coconut oil in heated
palm oil diet-induced hypertensive rats. Pharmaceutical Biology, v.53, n.9,
p. 1243-1249, set. 2014.
KHAN, M.A. et al. Anticancer Activities of Nigella Sativa (Black Cumin).
African Journal of Traditional, Complementary and Alternative Medicine, v.8, n.
5, p. 226-232, jul. 2011.
KANG, H.C. et al. Efficacy and Safety of the Ketogenic Diet for Intractable
Childhood Epilepsy: Korean Multicentric Experience. Eplepsia, v.46, n.2, p.
272-279, fev. 2005.
KREISS, M.D.K. et al. Clinical bronchiolitis obliterans in workers at a
microwave-popcorn plant. New England Journal of Medicine, v.347, n.5, p.
330-338, ago. 2002.
KOZELA, E. et al. Cannabidiol inhibits pathogenic T cells, decreases
spinal microglial activation and ameliorates multiple sclerosis-like
disease in C57BL/6 mice. Britsh Journal of Pharmacology, v.163, n.7, p.
1507-1519, dez. 2011.
LAI, X. et al. The protective effects and genetic pathways of thorn grape
seeds oil against high glucose-induced apoptosis in pancreatic β-cells.
BioMed Central, v.14, p. 10, jan. 2014.
LAUSADA, N. et al. Dietary fats significantly influence the survival of
penumbral neurons in a rat model of chronic ischemic by modifying lipid
mediators, inflammatory biomarkers, NOS production, and redox-
dependent apoptotic signals. Nutrition, v.31, n.11-12, p. 1430-1442, dez.
2015.
LERNER et al. Vapors Produced by Electronic Cigarettes and E-Juices
with Flavorings Induce Toxicity, Oxidative Stress, and Inflammatory
59
Response in Lung Epithelial Cells and in Mouse Lung. PLoS One, v.10,
n.2, fev. 2015.
LEWEKE, F.M. et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and
alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Translational Psychiatry,
v.2, n.3, p. 94, mar. 2012.
LIEM, D. G.; MENNELLA, J. A. Sweet and Sour Preferences During
Childhood: Role of Early Experiences. Developmental Psychobiology, v.41,
n.4, p. 388-395, dez. 2002.
LIEM, D. G.; MENNELLA, J. A. Heightened Sour Preferences During
Childhood. Chemical Senses, v.28, n.2, p. 173–180, fev. 2003.
LIEHR, M. et al. Olive oil bioactives protect pigs against experimentally-
induced chronic inflammation independently of alterations in gut
microbiota. PLoS One, v.12, n.3, mar. 2017.
LIN, L. et al. Evidence of health benefits of canola oil. Nutrition Reviews,
v.71, n.6, p. 370-385, mai. 2013.
LIPCHOCK, S. V.; Reed, D. R.; Mennella, J. A. Relationship Between Bitter-
Taste Receptor Genotype and Solid Medication Formulation Usage
Among Young Children: A Retrospective Analysis. Clinical Therapeutics, v.
34, n.3, p. 728–733, mar. 2012.
LIVINGSTON, M.H. et al. Glycerin Enemas and Suppositories in Premature
Infants: A Meta-analysis. Pediatrics, v.135, n.6, jun. 2015.
LOPEZ, F.L. et al. Formulation approaches to pediatric oral drug delivery:
benefits and limitations of current platforms. Expert Opinion on Drug
Delivery Journal, v.12, n.11, p. 1727-1740, jul. 2015.
LORGERIL, M. et al. Mediterranean dietary pattern in a randomized trial:
prolonged survival and possible reduced cancer rate. Archives of Internal
Medicine, v.158, n.11, p. 1181-1187, jun. 1998.
60
MA, J. et al. Effect of the artificial sweetener, sucralose, on gastric emptying
and incretin hormone release in healthy subjects. American Journal of
Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology, v.296, n.4, p. 735-739, mar. 2009.
MAALOUF, M. et al. Ketones Inhibit Mitochondrial Production of Reactive
Oxygen Species Production Following Glutamate Excitotoxicity by
Increasing NADH Oxidation. Neuroscience, v.145, n.1, p. 256-264, mar.
2007.
MARTIN K, et al. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy.
The Cochrane Library, v.2, fev. 2016.
MARTINEZ et al. Antinociceptive Effect and GC/MS Analysis of
Rosmarinus officinalis L. Essential Oil from its Aerial Parts. Planta
Medica, v. 75, n.5, p. 508-511, fev. 2009.
MARTINEZ-COSTA et al. Functional constipation: prospective study and
treatment response. Anales de Pediatria, Barcelona, v.63, n.5, p. 418-425,
nov. 2005.
MASUDA, T.; INABA, Y.; TAKEDA, Y. Antioxidant mechanism of carnosic
acid: structural identification of two oxidation products. Journal of
Agricultural and Food Chemistry, v.53, n.17, p. 6831-6834, nov. 2001.
MATHLOUTHI, N. et al. Use of rosemary, oregano, and a commercial blend
of essential oils in broiler chickens: In vitro antimicrobial activities and
effects on growth performance. Journal of Animal Science, v.90, n.3, p. 813-
823, mar. 2012.
MATSUI, D. Assessing Palatability of Medicines in Children. Paediatric and
Perinatal Drug Therapy, v. 8, n.2, p. 55-60, set. 2007.
MECHA, M. et al. Cannabidiol provides long-lasting protection against the
deleterious effects of inflammation in a viral model of multiple sclerosis:
A role for A2A receptors. Neurobiology of disease, Madrid, v. 59, p. 141-150,
2013.
61
MEDIAN-REMÓN et al. Polyphenol intake from a Mediterranean diet
decreases inflammatory biomarkers related to atherosclerosis: a
substudy of the PREDIMED trial. Britsh Journal of Clinical Pharmacology,
v.83, n.1, mai. 2016.
MENEZES, M.L. et al. Extração e análise físico-química do óleo de
semente de uva das variedades Cabernet Sauvignon e Bordô extraído
por Soxhlet. Blucher Proceedings, v.2, n.1, out. 2015.
MENNELLA, J. A.; BEAUCHAMP, G. K. Optimizing Oral Medications for Children. Clinical Therapeutics, v.30, n.11, p. 2120–2132, nov. 2008. MENNELLA, J. A.; BOBOWSKI, N. K. The sweetness and bitterness of
childhood: Insights from basic research on taste preferences. Physiology
& Behavior, v.152, n.00, p. 502–507, mai. 2015.
MENNELLA, J. A. et al. Preferences for Salty and Sweet Tastes Are
Elevated and Related to Each Other during Childhood. PLoS One, v.9, n.3,
p. 92201, mar. 2014.
MENNELLA, J.A.; FINKBEINER, S.; REED, D.R. The proof is in the
pudding: children prefer lower fat but higher sugar than do
mothers. International Journal of Obesity, v.36, n.10, p. 1285-1291, out. 2012.
MENNELLA, J. A.; PEPINO, M. Y.; REED, D. R. Genetic and Environmental
Determinants of Bitter Perception and Sweet
Preferences. Pediatrics, v.115, n.2, p. 216–222, fev. 2005.
MENNELLA, J. A. et al. “A Spoonful of Sugar Helps the Medicine Go
Down”: Bitter Masking by Sucrose Among Children and Adults. Chemical
Senses, v.40, n.1, p. 17–25, nov. 2015.
MENNELLA, J. A. et al. Children’s perceptions about medicines: individual
differences and taste. Biomed Central Pediatrics, v. 15, p.130, set. 2015b.
MENNELLA, J. A. et al. The Bad Taste of Medicines: Overview of Basic Research on Bitter Taste. Clinical Therapeutics, v.35, n.8, p. 1225–1246, jul. 2013.
62
MERCOLA, J. Sweet Deception: Why Splenda, NutraSweet, and the FDA
May Be Hazardous to Your Health. 1.ed. Nashville: Nelson Books,2006.
MIKULCOVA, V. et al. Formulation, Characterization and Properties of
Hemp Seed Oil and Its Emulsions. Molecules, v. 22, n.5, p.700, abr. 2017.
MINTEL'S GLOBAL NEW PRODUCTS DATABASE: Flavor Insight 2012: Top
Flavors in kids Candy. Disponível em:
<https://www.fona.com/sites/default/files/KidsCandy_FONAFlavorInsight_0812.
pdf> Acesso em 04/06/17.
MINTEL'S GLOBAL NEW PRODUCTS DATABASE: Top Kids Flavors 2014:
Sugar Confectionery. Disponível em: <http://info.symriseflavors.com/rs/549-
NXL-800/images/KidsFlavorsSugarConfectionery.pdf> Acesso em 04/06/17.
MOLLAZADEH, H; HOSSEINZADEH, H. The protective effect of Nigella
sativa against liver injury: a review. Iranian Journal of Basical Medical
Sciencies, v. 17, n.12, p. 958-966, dez. 2014.
MOORE, J.; YOUSEF M.; TSIANI, E. Anticancer Effects of Rosemary
(Rosmarinus officinalis L.) Extract and Rosemary Extract Polyphenols.
Nutrients, v.8, n.11, p.731, nov. 2016.
MONRO, J.A.; SHAWN M. Glycemic impact, glycemic glucose equivalents,
glycemic index, and glycemic load: definitions, distinctions, and
implications. The American Journal of Clinical Nutrition, v. 87, n. 1, p. 237-
243, jan. 2008.
MORENO, S. et al. Antioxidant and antimicrobial activities of rosemary
extracts linked to their polyphenol composition. Free Radical Research,
v.40, n.2, p. 223-231, mar. 2006.
MORENO-LUNA, R. et al. Olive Oil Polyphenols Decrease Blood Pressure
and Improve Endothelial Function in Young Women with Mild
Hypertension. American Journal of Hipertension, v.25,n.12, p. 1299-1304,
dez. 2012.
63
NASH, D.T. Cardiovascular risk beyond LDL-C levels. Other lipids are
performers in cholesterol story. Postgraduate Medicine, v. 116, n.3, p. 11-
15, set. 2004.
NONINO-BORGES, C.B. et al. Dieta cetogênica no tratamento de
epilepsias farmacorresistentes. Revista de Nutrição, Campinas, v.17, n.4,
out.-dez. 2004
NOTARNICOLA et al. Dietary olive oil induces cannabinoid CB2 receptor
expression in adipose tissue of ApcMin/+ transgenic mice. Nutrition and
Healthy Aging, v.4, n.1, p. 73-80, set. 2016.
OLIVEIRA, D.N; MENEZES, M; CATHARINO, R.R. Thermal degradation of
sucralose: a combination of analytical methods to determine stability
and chlorinated byproducts. Nature, v.5, p. 9598, abr. 2015.
OVERUIN, J. et al. Failure of sucrose replacement with the non-nutritive
sweetener erythritol to alter GLP-1 or PYY release or test meal size in
lean or obese people. Appetite, v.107, p. 596-603, dez. 2013.
PAGANO, E. et al. An Orally Active Cannabis Extract with High Content in
Cannabidiol attenuates Chemically-induced Intestinal Inflammation and
Hypermotility in the Mouse. Frontiers in Pharmacology, v. 7, n.341, out.
2016.
PEDRAZZI, J.F.C. et al. Perfil antipsicótico do canabidiol. Revista Medicina
- Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, v.47, n.2, p. 112-119, fev. 2014.
PORTER, B.E.; JACOBSON, C. Report of a parent survey of cannabidiol-
enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy
and Behavior, v. 29, n.3, p. 574-577, dez. 2013.
PRESS, C.A.; KNUP, K.G.; CHAPMAN K.E. Parental reporting of response
to oral cannabis extracts for treatment of refractory epilepsy. Epilepsy &
Behavior, v.45, p. 49-52, abr. 2015.
64
PSALTOPOULOU, T. et al. Olive oil intake is inversely related to cancer
prevalence: a systematic review and a meta-analysis of 13,800 patients
and 23,340 controls in 19 observational studies. Lipids in Health an
Disease, v. 10, n.127, p. 1476-1511, jul. 2011.
PUBCHEM: D-mannitol: Toxicity. Disponível em:
<https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6251#section=Toxicity> Acesso
em 04/06/2017.
PUBCHEM: Sucralose. Disponível em:
<https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/71485> Acesso em 04/06/2017.
RAHIM, N.S. et al. Enhanced memory in Wistar rats by virgin coconut oil
is associated with increased antioxidative, cholinergic activities and
reduced oxidative stress. Pharmaceutical Biology, v.55, n.1, pag. 825-832,
jan. 2017.
RIERA, C. E. et al. Artificial sweeteners and salts producing a metallic taste
sensation activate TRPV1 receptors. American Journal of Physiology -
Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. v. 293, n. 2, p. 626-634,
Ago. 2007.
RIZZUTTI, S. et al. Avaliação do perfil metabólico, nutricional e efeitos
adversos de crianças com epilepsia refratária em uso da dieta
cetogênica. Revista de Nutrição, Campinas, v.19, n.5, set.-out. 2006.
ROG, D.J. et al. Oromucosal Δ9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for
neuropathic pain associated with multiple sclerosis: An uncontrolled,
open-label, 2-year extension trial. Clinical Therapeutics, v.29, n.9, p. 2068-
2079, set. 2007.
RUNNEL, R. et al. Effect of three-year consumption of erythritol, xylitol
and sorbitol candies on various plaque and salivary caries-related
variables. Journal of Dentistry, v.41, n.12, p. 1236-1244, dez. 2013.
65
SALEM, M.L. Immunomodulatory and therapeutic properties of the Nigella
Sativa L Seed. International Immunopharmacology, v.5, n.13-14, p. 1749-
1770, jan. 2005.
SALLAS-SALVADÓ, J. et al. Prevention of Diabetes With Mediterranean
Diets A Subgroup Analysis of a Randomized Trial. Annals of Internal
Medicine, v.160, n.1, jan. 2014.
SATIA, J.A. et al. Associations of herbal and specialty supplements with
lung and colorectal cancer risk in the VITamins And Lifestyle (VITAL)
Study. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, v. 18, n. 5, p. 1419-
1428, mai. 2009.
SATYAL, P. Chemotypic Characterization and Biological Activity
of Rosmarinus officinalis. Foods, v.6, n.3, mar. 2017.
SHAH, V.; CHIRINIAN, N; LEE, S. Does the use of glycerin laxatives
decrease feeding intolerance in preterm infants? Paediatric Child Health, v.
16, n.9, p. 68-70, nov. 2011
SHAHROUDI, M.J. Anti-Aging Effect of Nigella Sativa Fixed Oil on D-
Galactose-Induced Aging in Mice. Jounal of Pharmacopuncture, v.20, n.1, p.
29-35, mar. 2017.
SCHIER, A.R.M. et al. Canabidiol, um componente da Cannabis sativa,
como um ansiolítico. Revista Brasileira de Psiquiatria, São Paulo, v.34, n.1,
jun. 2012.
SINGH, Y.; CHAMANDEEP, B. Cannabis Extract Treatment for Terminal
Acute Lymphoblastic Leukemia with a Philadelphia Chromosome
Mutation. Case Reports in Oncology, v.6, n.3, p. 585-592, set. 2013.
SINGLA, R.; JAITAK, V. Synthesis of rebaudioside A from stevioside and
their interaction model with hTAS2R4 bitter taste receptor.
Phytpchemistry, v.125, p. 106-111, mai. 2016.
SAITO, V.M.; WOTJAK, C.T.; MOREIRA F.A. Exploração farmacológica do
sistema endocanabinoide: novas perspectivas para o tratamento de
66
transtornos de ansiedade e depressão? Revista Brasileira de Psiquiatria,
v.32, n.1, São Paulo, mai. 2010
SOCIEDADE DE PEDIATRIA DO RIO DE JANEIRO: Reações Adversas aos
Aditivos Alimentares: Implicações para a Prática Clínica. Disponível em:
<http://www.soperj.org.br/novo/secao_detalhes.asp?s=75&id=1025> Acesso
em: 04/06/17.
SUEZ J. et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering
the gut microbiota. Nature, v.514, n.7521, p. 181-186, out. 2014.
STOREY, D. et al. Gastrointestinal tolerance of erythritol and xylitol
ingested in a liquid. European Journal of Clinical Nutrition, v.61, p. 349-354,
set. 2006.
TEMIZKAN, S. et al. Sucralose enhances GLP-1 release and lowers blood
glucose in the presence of carbohydrate in healthy subjects but not in
patients with type 2 diabetes. European Journal of Clinical Nutrition, v.69,
n.2, p. 162-166, fev. 2015.
TZADOK, et al. CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatric
epilepsy. Europein Journal of Epilepsy,v.35, p. 41-44, jan. 2016.
UCHIYAMA N., et al. Identification of a cannabinoid analog as a new type
of designer drug in a herbal product. Chemical and Pharmaceutical Bulletin,
v.57, n.4, p. 439-441, abr. 2009.
VALDERAZ-MARTINEZ, P. et al. Tomato Sauce Enriched with Olive Oil
Exerts Greater Effects on Cardiovascular Disease Risk Factors than Raw
Tomato and Tomato Sauce: A Randomized Trial. Nutrients, v.8, n.3, p.170,
mar. 2016.
WATERMAN, E; LOCKWOOD, B. Active Components and Clinical
Applications of Olive Oil. Alternative Medicine Review, v.12, n.4, dez. 2007.
WANG, Q. et al. Sucralose Promotes Food Intake through NPY and a
Neuronal Fasting Response. Cell Metabolism, v.24, n.1, p. 75-90, jun. 2016.
67
WEIIYUAN, M.; BERG, J.; YELLEN, G. Ketogenic Diet Metabolites Reduce
Firing in Central Neurons by Opening KATP Channels. Journal of Neuroscience,
v. 27, n.14, p. 3618-3625, 4 abr. 2007.
WOLEVER, T.M.S., et.al. Sugar alcohols and diabetes; a review. Canadian
Journal of Diabetes, Toronto, v.26, n.4, p. 356-362, 2002.
ZERN, T.L; FERNANDEZ, M.L. Cardioprotective Effects of Dietary
Polyphenols. The Journal of Nutrition, Storrs, v.135, n.10, out. 2005.
ZUARDI, A.W. Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with
wide spectrum of action. Revista Brasileira de Psiaquiatria, São Paulo, v.30,
n.3, set. 2008.
.