EFICACIA Y SEGURIDAD DE LINAGLIPTINA EN LOS PACIENTES HISPANOS / LATINOS CON DIABETES TIPO 2 MELLITUS : UN ANÁLISIS COMBINADO DE SEIS ENSAYOS ALEATORIZADO CONTROLADO CON PLACEBO DE FASE 3

Resumen

.La eficacia y seguridad de un inhibidor de DPP-

4 , linagliptin , Se investigó

específicamente en pacientes Hispano / latinos con diabetes

mellitus tipo 2 .

Se combinaron los datos de forma rigurosa

de Los estudios controlados

aleatorizado.

Por lo tanto, se intentó evaluar la eficacia y

seguridad de la linagliptina inhibidor

DDP4 específicamente en pacientes hispanos /

latinos con diabetes mellitus tipo 2.

• En America Latina, se estima que el 8,2% de los adultos población tenía diabetes en 2013.• Actualmente es incluso mayor que en sur y América Central, con individuos de esta

población 1.7 veces más probabilidades que las no hispanos / latinos adultos de raza blanca que tienen sido diagnosticados con diabetes.

• Las razones que subyacen al aumento de la diabetes tipo 2 en poblaciones hispanas / latinas son complejos e implican una combinación de factores genéticos, socioeconómicos y culturales.

• Las diferencias étnicas son evidentes en la calidad del cuidado de la DM2.• Muchos pacientes hispanos / latinos con DM2 son resistentes a la insulina o iniciar la

terapia el aumento de la dosis de insulina, según sea necesario para lograr la glucemia control.

• Se reconoce que las respuestas farmacológicas a La terapia puede variar a través de diferentes grupos raciales y étnicos grupos.

• La evidencia de la eficacia y la seguridad de agentes reductores de la glucosa en las poblaciones hispanas / latinas es escasa y existe la necesidad de ensayos clínica controlados

FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES

EJE ENTERO INSULAR (Dr. Creuzfeldt, 1979)

• INCRETINA: cualquier sustancia, péptido, hormona o proteína que sale del intestino que llega al páncreas y aumenta la secreción de insulina.

GLP1: secretado por las células L intestinales, localizadas predominantemente en el íleon y el colon,. Los niveles de GLP-1 circulante aumentan a los pocos minutos de la ingesta de alimentos y se correlacionan de forma positiva con la liberación de insulina.

GIP:(1971) 7.3 min de vida 0 5.2 min en DM. secretado por las células K intestinales, localizadas principalmente en el duodeno y el yeyuno, pero también a lo largo del resto del intestino. Relacion paracrina con GLP1.

El fenómeno por el cual la glucosa oral genera una respuesta de insulina mayor que la glucosa intravenosa con los mismos perfiles de glucosa en plasma (isoglucemia) se conoce como “efecto incretina”

• Aumentan la secreción de insulina dependiente de la glucosa en células β del páncreas y, de hecho, hasta el 70% de la secreción postprandial de insulina se puede atribuir a la acción de las incretinas.

• También suprimen la secreción de glucagón en células α pancreáticas, lo que causa una reducción de la producción de glucosa hepática.

El efecto incretina es menor en personas con diabetes tipo 2, lo que contribuye a una mala regulación de glucosa. La inhibición de la enzima DPP-4 ralentiza la rápida desactivación de GLP-1 endógeno, manteniendo concentraciones fisiológicamente activas y mejorando la regulación de glucosa.

MÉTODOSa) Población de pacientes• En este análisis retrospectivo, se tomaron y agruparon los datos de seis estudios,

Doble ciego, aleatorizado controlado con placebo en fase 3, ensayos de tto linagliptina dan una vez al día como monoterapia o en combinado con otras terapias para bajar la glucosa.

• El análisis incluyó sólo a los pacientes que se identificó por etnicidad como latinos / hispanos.

• Dos ensayos fueron de 18 semanas de duración y cuatro ensayos eran de 24-semanas duración.

• Los pacientes que participaron en los centros de seis países del Norte y América del Sur: Argentina, Brasil, Canadá, México, Perú, y USA.

MÉTODOSb) Criterios de inclusión:

Los pacientes elegibles con DM2 fueron tratados con linagliptina 5 mg una vez al día o placebo:

• como monoterapia en pacientes sin tratamiento previo y metformina intolerantes (NCT00740051),

• monoterapia en el tratamiento antirretroviral previo o pacientes tratados previamente

(NCT00798161)

• complemento a la metformina ( NCT00601250 ) ,

• de complemento a la sulfonilurea ( NCT00819091 ) ,

• de complemento de metformina y sulfonilurea ( NCT00602472 ) ,

• complemento a la insulina basal con o sin metformina y / o pioglitazona ( NCT00954447 ; tabla 1).

MÉTODOSc) Los objetivos del ensayo • El criterio principal de valoración de los estudios originales fue el cambio en HbA1c desde el

inicio hasta la semana 18 o 24.

• Las variables secundarias fueron el cambio de la HbA1c respecto al valor basal en la semana con el tiempo y el cambio en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) desde el inicio de la semana a través del tiempo.

• Una prueba de tolerancia a la comida (MTT) se realizó en un subgrupo de pacientes en un ensayo (NCT00601250), y el cambio de los niveles glucosa posprandial (GPP) después de 24 semanas de tratamiento fue también considerado como un criterio de valoración secundario.

• Antes de que el MTT, se recogió sangre para la determinación de glucosa plasmática en ayunas. Para el MTT, los pacientes ingirieron dos barras nutritivas y 200 ml de dieta Ensure Plus, después de lo cual, se extrajo sangre para la determinación de 2 h GPP. Otros objetivos relacionados con la seguridad fueron el cambio en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 18 o 24

RESULTADOSDistribución de pacientes y las características básicas

En general , el 68,1 % de los pacientes tratados con linagliptina , y el 71,2 % de los pacientes que recibieron placebo , habían sido diagnosticados con diabetes tipo 2 por lo menos 5 años antes de la entrada en el estudio

Eficacia• El cambio en la HbA1c desde el inicio hasta la semana 18 fue -0,61 % en los

pacientes que recibieron linagliptina y 0,01 % en los pacientes que recibieron placebo . El cambio medio ajustado a placebo en la HbA1c desde el inicio hasta la semana 18 fue -0.63 %.

• La figura 1 ( A) Cambio desde el inicio de la HbA1c con El Tiempo ( Datos basados en Seis Ensayos Clínicos , FAS LOCF ) .

En la semana 24 , el cambio medio ajustado ( SE ) en la HbA1c fue -0.63 % ( 0,05 ) y -0.05 % ( 0,06 ) en los pacientes que recibieron linagliptina y placebo

El cambio medio desde el inicio hasta la semana 18 en la glucosa plasmática en ayunas fue -5,5 (2,3) mg / dl dl en los pacientes que recibieron linagliptinay 6,1 (3,1) mg / placebo.

El cambio medio ajustado desde el inicio hasta la semana 24 en la glucosa plasmática en ayunas fue -6,6 (2,3) mg / dl en los pacientes que recibieron linagliptinay 7,5 (3,1) mg / dl y placebo.

• El cambio medio ajustado (SE) desde el inicio hasta la semana 24 en 2 h PPG fue -58,6 (10,9) mg / dl y 16,9 (19,5) mg / dl en los pacientes que recibieron linagliptina y placebo, respectivamente.

La seguridad• En general, los EA relacionados con las drogas fueron experimentados por• una proporción similar de pacientes en los grupos de linagliptina y placebo

EA relacionados con la droga graves se produjeron en tan sólo un 0,4% de los pacientes.

• Dos pacientes que recibieron linagliptina experimentaron un AE grave que se considera estar relacionado con el fármaco de estudio (uno de los casos de hiperactividad bronquial y un caso de pancreatitis).

• Un solo paciente en el brazo linagliptina murió como consecuencia de una parada cardiorrespiratoria. El paciente, un exfumador, había estado recibiendo medicación para la hipertensión y la dislipidemia y la causa de la muerte fue considerado no estar relacionado con el fármaco del estudio.

• La incidencia de hipoglucemia investigador definido fue de 17,4% con linagliptina y el 21% con placebo.

PARA FILTRACION GLOMERURAR • La media de la línea de base estimó la tasa de filtración glomerular ( EGFR)

1,34 ml / min / 1,73 m2 para el grupo de linagliptina , y 1,84 ml / min / 1,73 m2 para el grupo placebo .

• El cambio medio del FGe respecto al valor basal en la semana 18 fue -8,54 ( 2,33 ) ml / min / 1,73 m2 para linagliptina, y 3,09 ml / min / 1,73 m2 para el placebo ( n = 22 ) .

• En la semana 24 , el cambio medio del FGe al inicio fue -3,64 ( 0,92 ) ml / min / 1,73 m2 para linagliptina ( n = 388 ) , y -4.95 (1,12 ) ml / min / 1,73 m2 para el placebo.

Discusión Otra prueba de la eficacia de esta combinación fue proporcionada por un estudio

de 52 semanas que demuestra que la terapia de combinación inicial con linagliptina y metformina fue superior a la monoterapia con metformina para reducir los niveles de HbA1c en pacientes con mal control glucémico, con los beneficios adicionales de ningún aumento de peso y un bajo riesgo de hipoglucemia.

La incidencia global de acontecimientos adversos fue similar en los pacientes tratados con linagliptina y placebo, al igual que todos los otros índices de seguridad.

El análisis también está limitado por la naturaleza relativamente a corto plazo de los estudios originales, con una duración máxima de 6 meses.

La incidencia de hipoglicemia fue similar para los pacientes con linagliptina y los pacientes con placebo, siendo este resultado clinicamnte relevante.

El CARMELINA (La seguridad cardiovascular y el resultado microvascular renal con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo vascular; ClinicalTrials.gov: NCT01897532) ensayo incluyó recientemente su primer paciente, y es la primera investigación de un inhibidor de la DPP-4 diseñado y accionado para explorar los resultados microvasculares cardiovasculares y renales en pacientes en situación de riesgo. El estudio, que se espera completar en el 2018, tiene previsto inscribir a 8300 pacientes en todo el mundo, incluyendo los participantes de países de América Latina. Su componente pronóstico renal puede dar una idea en particular en pacientes hispanos / latinos, en los que la tasa de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) es 1,5 veces mayor que la observada en la población no hispana / latina en los EE.UU..

Conflicto de intereses • JAD ha recibido honorarios de consultoría de asesoramiento / de Boehringer

Ingelheim.•  • RL es un asesor científico de Boehringer Ingelheim, y RBA ha sido miembro

de consejos consultivos Boehringer Ingelheim. RBA y RL han recibido honorarios como conferenciante de la Oficina de Boehringer Ingelheim.

•  • MM, H-JW, y MVE son empleados de Boehringer Ingelheim.

GRACIAS

SÍNDROME CORONARIO AGUDO Cuadros clínicos que se presentan súbitamente por compromiso de la circulación coronaria. La causa más frecuente es el desbalance entre la oferta y demanda de oxígeno por el músculo cardiaco, secundaria a una obstrucción del vaso coronario a partir de la fractura de la placa de colesterol que yace dentro del vaso, entre las capas íntima y media. Los fenómenos que se presentan a continuación de la fractura de la placa, comprenden:

• la adhesión • agregación plaquetarial• a formación de un trombo

Angina inestableSe manifiesta con dolor intenso en el pecho, con sensación de

muerte; acompañado de disnea, diaforesis, sensación de desmayo y

que tiene una duración mayor de 15 minutos. La inestabilidad se

presenta porque el paciente aun en reposo continúa con el dolor

torácico, o porque las manifestaciones de la angina han venido

siendo cada vez más frecuentes y de mayor intensidad (In

crescendo).

• el estado del músculo cardiaco está siendo vulnerado por la

ISQUEMIA, y a pesar de que no hay todavía un infarto, el paciente

amerita un estudio completo y un manejo estricto

MULTIDISCIPLINARIO.

Infarto agudo de miocardio sin elevación del STSe caracteriza por lesión y muerte celular en una zona que posteriormente es revascularizada mediante mecanismos fisiológicos fibrinolíticos o antitrombóticos. La clave en la diferencia con el otro sindrome coronario (el infarto con elevación del ST) es que la lesión inicia del endocardio al epicardio, y el electrocardiograma es un registro de la superficie cardiaca, por lo tanto si la lesión no llega hasta el epicardio (no es transmural) no va a verse reflejado en el trazado del EKG.

Infarto agudo del miocardio (IAM) con elevación del ST

lesión del tejido miocárdico que no fue reperfundida y que requiere de un manejo agresivo, puesto que las consecuencias de acuerdo a la zona de la coronaria obstruida (al porcentaje de músculo cardiaco comprometido) pueden llevar a la muerte.Presenta elevación de marcadores enzimáticos y se pueden apreciar ondas típicas de lesión en el territorio afectado, visualizadas en derivaciones contiguas del EKG.