Sesión del 18 de noviembre de 1966

ESTUDIO DE LOS LINFOCITOSDE LA MEDULA ÓSEA DEL LACTANTE

DR. ANDRÉS OLIVÉ BADOSA, n 11421.

Barcelona

EL ÓRGANO LINFOIDE EN GENERAL.Compete al sistema linfoide, considerado en su totalidad, la función

inmunitaria antiinfecciosa que ejercen sus elementos formes, linfocitosy células derivadas, como defensa celular, distinta de la humoral, a laque aventaja en importancia, así como en antigüedad filogenética.

Al respecto, las conocidas infiltraciones de células redondas de lostejidos inflamados constituyen una manifestación indicativa. •

El órgano linfoide, en general, viene diseminado en amplias zonasdel organismo : timo, ganglios, bazo, medula ósea, amígdalas, folículoscerrados del intestino. Según OSGOOD, constituiría una masa de exten-sión equivalente a la del hígado, con una asignación ponderal aproxi-mada de : 170 g. para el tejido linfoide propiamente dicho; 3 g. para loslinfocitos de la sangre; y 70 g. para los de la medula ósea (valores deadultos). Otros elevan la totalidad de esta masa a 700 g.

Desde el punto de vista funcional, el timo debe desglosarse del res-to de elementos linfocíticos del organismo.

Siguiendo la teoría clonal selectiva de la inmunidad, de BURNET, eltimo sería el órgano linfoide primario o central, punto de partida re-moto de todas las estructuras linfoid.es del organismo, constituyendo unareserva de elementos intactos; es decir, no modificados aún por laejercitación inmunitaria y, por consiguiente, inmunoincompetentes.

Al respecto, aun en apariencia desligado, tendría una dependenciaremota con el timo, representando la masa de defensa antiinfecciosaactual y actuante de la elaboración inmunitaria.

LA REPERCUSIÓN LINFOGÍTICA DE LA MEDULA ÓSEA.Dejando aparte las hemopatías genuinas, en las descripciones de las

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enfermedades del sistema linfoide y de las repercusiones linfoides sis-temáticas generalizadas de procesos menos específicos, es tan corriente,salvo excepciones, la mención de la participación ganglionar, hepática,esplénica, etc., como la ausencia de mención de la medula ósea.

Todo ocurre como si el órgano medular, acaparado por la funciónhemopoyética (eritroleucoide y plaquetaria), sin duda la de más relieve,dejara relegado el sistema linfoide a una misión tan colateral como in-significante.

En realidad se trata de una omisión, que si en el adulto ha tenidauna cierta justificación, como en seguida veremos, no así en el niño pe-queño, en que la prevalencia anatómica y funcional del sistema linfáticoes muy superior al adulto, pudiéndose hablar de una diátesis linfáticafisiológica, siendo la hiperplasia linfocítica de la medula ósea, de la quevamos a ocuparnos, una de sus facetas más expresivas.

LA MEDULA ÓSEA LINFOIDE DEL LACTANTE SANO.

Decir que el lactante presenta una hiperplasia linfocítica medularfisiológica no es suficiente. Es necesario además conocer la cuantía de lamisma, para lo cual debemos disponer de datos estadísticos numéricossacados del hemomielograma porcentual de niños nutritiva y hematoló-gicamente sanos, que permita compararlos con los obtenidos en los pro-cesos patológicos alterantes, y, naturalmente, con el patrón de los adultos.

Sólo así podremos hablar de hiperplasia linfoide fisiológica ligadaa la edad.

LOS LINFOCITOS DEL MIELOGRAMA, AYER Y HOY.

El conocimiento del encasillado linfocítico del hemomielograma esrelativamente reciente; no hace aún muchos arios que la creencia gene-ral de los hematólogos era de la inexistencia de linfocitos en la medulaósea (HEILMEYER, ESCUDERO y VARELA, BARTA, DEMASHECK, SCHILLING),siendo estas células etiquetadas erróneamente, casi siempre, como célu-las reticulares, con el consiguiente falseamiento de todo el mielogramaporcentual, por lo que toda comparación con los datos modernos esobvia. No hay que decir que tal error ha sido posteriormente autorrec-tificado por los propios autores.

Felizmente superado este período oscurantista, nuevas investigacio-nes del mielograma han permitido sentar unas cifras concretas de linfo-citos, aunque con ciertas discrepancias entre los autores. Véase si no enel adulto, donde se han registrado cifras porcentuales tan dispares como :4'1 (FiEsciu), 9'5 (MALLAR/44 49 (ToPPIcx, LiEssENs), con amplias va-riaciones entre 7'5 y 38 (NoRDENsoN. ).

En general se admiten CO()m valores corrientes los comprendidosentre 10 y 15 por ciento, aunque otros lo rebajan a 7'5 por ciento.

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Tales cifras son válidas para los niños mayores de 6 arios, si bienen el niño en general, según ROHR, suelen registrarse valores más ele-vados, hasta doble y aun triple del adulto. He aquí algunos de los valoresporcentuales asignados al niño : 10 (nEBRÉ, LAMY, SE), 13 (SmITH),15-30 (SALomomsEN), 30'5 (VAN OYE), 3-35 (WoLmAN y DICKSTEIN).

LA LINFOCITOSIS DEL LACTANTE.

COMO ya dijimos, es en la lactancia, y muy especialmente en elprimer trimestre, donde, igual que en la periferia, se alcanzan los valoreslinfocíticos medulares más elevados (CoNrri) y uniformes, hasta el puntode que a menudo sobrepasan numéricamente a las células mieloides(KATo), constituyendo entonces la célula predominante de la medulaósea. Así lo hemos registrado en 30 casos, lo que supone el elevadoporcentaje de la mitad de la casuística.

Naturalmente no sería así si incluyéramos la totalidad de las célulasmiel.oides (mielocitos, metamielocitos, bandas y segmentados), en un soloencasillado.

El índice células granuladas/linfocitos es en el niño mucho másbajo que en el adulto (2-2'6, datos personales). De donde no creemosexagerado considerar ésta como una célula de interés pediátrico.

Sólo como curiosidad citamos las cifras porcentuales bajísimas delinfocitos en el lactante, de algunos autores de hace unos años: 0'5-0'8(MACCIOTTA, LEONE), 1 (LAMY, SE, CHICHE, MONTEFIORE), 0'3 —primerario— (TEcn_Acrc), 1'7 —6 meses— (TEcwAzic).

Con la rehabilitación del linfocito, las cifras porcentuales registra-das cii el lactante son las siguientes : 19 —primer mes— (KATo), 24—segundo mes— (KATo), 27'8 (TRAINA, SANTYAN, VELASCO), 20-30(WHYTBY, BRITTON), 18-34 (KnAmER, HENscH), 36'6 (Pm-Alioli, CATEL),25-40 (MACCIOTTA, LEONE), 5-40 (WoLmAN), 14-49 (JOPPCH, LIESENS),26'6-59'6 (Doxm), 21-60 (PAcmou, DORDI, VAN OYE), 25-61 (CONTI),31-81 (GAIRDNER, MARKS, ROSCOE). En términos generales podríamosadoptar una cifra entre 20-40 por ciento (30 por ciento de promedio).

Nuestra aportación está basada en el estudio llevado personalmen-te, de 59 mielogramas de lactantes, en diversas situaciones nutritivas(excluidas las enfermedades hematológicas, así como las infecciones agu-das), de edades entre uno y seis meses, encontrando una cifra linfocíticapromedio de 22'6 por ciento, con una muy amplia variación limítrofeentre 5'8-60'2 por ciento de unos casos a otros.

En el segundo ario las cifras se van reduciendo paulatinamentehasta quedar estabilizadas alrededor del 16 por ciento hacia el cuar-to año.

VARIACIONES SEGÚN LA Ti:CNICA EMPLEADA, HUESO FUNCIONADO, etc.No deben descartarse, en un caso dado, las variaciones imputables

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a la técnica; así, aspirando gran cantidad de pulpa, la tasa de linfocitos.obtenidos es menor.

En un mismo puncionado se han encontrado diferencias entre losfrotis de la primera y la segunda gota del producto, dand.o en unainvestigación de VAN DEN BERGHE, cifras de 24 y 49 por ciento, respec-tivamente.

En algunos de nuestros casos hemos registrado asimismo moderadasdiferencias numéricas entre dos frotis procedentes del mismo producto,adoptando la cifra promedio como válida.

También se han registrado algunas diferencias porcentuales segúnel hueso puncionado, como se desprende de los hallazgos de TAINE,

SANTYAN : Punción esternal, 23'9; punción tibial, 25'4; punción femoral,33'5; punción vertebral, 28'6 (cifras promedio).

En nuestros casos de punciones de esternón y tibia no hemos encon-trado diferencias sustantivas.

Por lo demás, dada la natural variabilidad de cifras antes expues-tas, estas discrepancias carecen de importancia, siendo de aconsejar losvalores medios de grupos nutridos y empleando .siempre iguales técnicas,realizadas personalmente.

VARIACIONES SEGÚN LA EDAD Y EL ESTADO NUTRITIVO.Considerando solamente los niños menores de tres meses, encontra-

mos una cifra promedio de 26'4 por ciento ; es decir, ligeramente supe-rior a la anterior.

Separando en grupo aparte los eutróficos de los distróficos, regis-tramos entróficos (36 casos), 28'5 por ciento; distróficos (23 casos), 24'3por ciento. Existe, pues, un ligero predominio de los primeros, que porcierto queda borrado en los niños menores de tres meses.

Comparando nuestras cifras de niños eutróficos con las obtenidaspor otros autores, resultan algo más elevadas a las registradas por KATo;inferiores a los datos de PACHIOLL CATEL, MACCIOTTA, LEONE, CONTI;e iguales a los de TRAINA, SANTYAN. A notar como igual que nosotros, seregistran amplias variaciones, como apuntan MARKS, ROSCOE.

No ha sido posible realizar una comparación análoga de nuestrosdatos de distróficos por no existir bibliografía de mielogramas en estosniños.

La ligera disminución linfocítica encontrada en el distrófico no jus-tifica la antigua teoría de la atrofia linfoide del distrófico grave (atrofiatimica), por gravitación de causas nutritivas sobre el sistema linfoidegeneral.

TIPOS DE LINFOCITOS.

En la medula ósea encontrarnos varios tipos de linfocitos (linfoblas-tos y linfocitos), si bien con neto predominio de uno:monoformo que se

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observa agrupado en el grumo, desde muy pocos hasta 8-10 célulasadyacentes; mientras que en el frotis excesivamente extendido se pre-sentan más desperdigados y uniformemente mezclados con las demáscélulas.

Sus caracteres morfológicos son como sigue : tamaño algo más pe-queño que el habitual de sangre periférica (menos de 12 micras); ausen-cia de granulación azurófila ; protoplasma muy escaso (basófilo), quesólo raramente circunda la totalidad del núcleo; cromatina densa(KATo), en bloque grueso, fuertemente coloreada por el giemsa. Otrasveces de estructura más fina (linfoblasto). En general ausencia de nu-cleolos, si bien en una minoría, que en muchos casos, dada su alta inci-dencia, no es tal, existe uno bien visible correspondiendo esta célula allinfoblasto (FERRATA, TRAINA, SANTYAN).

Frecuentemente la célula se exhibe como un núcleo desnudo o casidesnudo (levísimo ribete protoplasmático), como se observa en las mie-losis y en ciertos estados reaccionales. Así lo registramos muy frecuente-mente en algunos de nuestros casos, especialmente en las hiperplasias(en un caso de BAUER, el 22 por ciento eran núcleos desnudos de lin-foides).

En ocasiones la perfecta redondez del núcleo simula grandementeel normablasto.

Desde que hemos puesto más cuidado en la técnica, cada vez vernosmenos el núcleo desnudo linfocitario (artefacto), por lo menos en susaltas incidencias.

También se suelen encontrar otros tipos de linfocitos distintos deldescrito, de núcleo lobulado o arriñonado; de protoplasma hiperbasófila(en niños de pocos meses), distinto de las células plasmaticas ; y comacélulas precursoras del pequeño linfocito adulto, el gran linfocito de10-18 micras, de núcleo denso, sin nucleolos (las mal llamadas célulaslinfomononucleares), del tipo observado en la mononucleosis infecciosa,cuya procedencia del retículo se ha podido seguir mediante el estudiade .células tatuadas.

Finalmente, en orden minoritario, también se encuentra en la me-dula ósea el linfocito de tipo corriente de la sangre periférica, con mayorribete de protoplasma y granulación azurófila bien visible, cuya propor-ción da idea de la magnitud. de la mezcla de sangre.

Las mitosis linfocíticas, siempre a expensas de los linfoblastos yprolinfocitos, son de rara observación y difíciles de diferenciar de las deotras estirpes. A pesar de las linfocitosis medulares de los niños peque-ños, nosotros no hemos sido capaces de identificarlas con seguridad, porlo que no constan en nuestras relaciones.

EL LINFOCITO CÉLULA VULNERABLE PRODUCTORA DE ARTEFACTOS.

De todas las células de la medula ósea sin duda es el linfocito la

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más vulnerable y fácil de alterar por las manipulaciones técnicas, dandoabundantes artefactos que engrosan grandemente el encasillado de célu-las irreconocibles del hemomielograma, con el consiguiente falseamientode los porcentajes.

Se trata de células traumatizadas, dislaceradas, estalladas, aplasta-das, etc., lo que se produce principalmente por la extensión defectuosa,'si bien aún con buena técnica también ocurren formas alteradas.

Nosotros, después de realizar las extensiones con portas corrientes,hemos ensayado el porta esmerilado y finalmente el cubre (extensióndelicada), reduciendo notablemente el número de estas formas, aunquesin poder eliminarlas del todo.

Ello inclina a creer en una vulnerabilidad autóctona de la célulaque no tendrían las demás (por ejemplo, el normoblasto).

En un primer grado de traumatización se obtienen las llamadasformas celulares en raqueta (a veces se trata de monocitos), en colalarga, en huso, ovales, alargadas, con el diámetro mayor en el sentidode la extensión; también formas de deslizamiento entre los hematíes,etcétera, siendo lo corriente que conserven aún el protoplasma.

A mayor violencia traumatizante, se producen los núcleos desnudos'o casi desnudos, pero no alterados, que conservan a veces un leve ves-tigio gutular de protoplasma azul pálido, en la vecindad, a modo deseudoplaquetas ; aunque ello puede contribuir a la identificación, cree-rnos que lo fundamental es guiarse siempre por la estructura del núcleo.

En ocasiones de linfocitos alterados o mal teñidos, circundando elnúcleo desnudo hemos observado un levísimo halo rojizo que puede in-ducir a creer erróneamente en un eritroblasto maduro; no se trata sinode artefactos producto de la desintegración cromatínica.

Naturalmente que en preparaciones impecables ello no ocurre nun-ca, pero en la práctica no siempre es así, de donde en algún caso sepresentan dificultades de diferenciación con el eritroblasto (CoNn).

Aparte de que la estructura nuclear es distinta, un dato práctico atener en cuenta es la exacta redondez del núcleo eritroblastico, con pro-toplasma circundando la totalidad de la célula. No obstante, hemos vistotambién linfocitos indudables con tal perfección geométrica (probableslinfoblastos?).

El aplastamiento del núcleo da lugar a agrandamientos con estruc-•uras delicadas, haciendo más visibles los nucleolos (estructura seudo-rreticular), lo que ha creado una confusión con las células reticulares, atal punto que algunos autores llegaron a suponer que la célula de FE-

ERATA sería un artefacto de este tipo.Finalmente, en las violencias más acusadas desaparece del todo el

protoplasma sufriendo el núcleo la deformidad conocida como sombrade Gumprech, muy frecuentemente en las preparaciones con densidadlinfocítica.

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La vulnerabilidad del linfocito viene apoyada por la existencia decierta relación, en un caso dado, entre la abundancia de células irre-conocibles y de linfocitos. Así, por ejemplo, 17 mielogramas con másdel 10 por ciento de células irreconocibles contadas, correspondían alinfocitosis medias de 28'1 por ciento, mientras que en otro lote, concifras de irreconocibles menores de 5 por ciento, el promedio porcen-tual de linfocitos era sólo de 19'6.

Partiendo inversamente, de una correlación entre linfocitos y cé-lulas irreconocibles, hemos observado que para una linfocitosis supe-rior a 25 por ciento (27 casos), encontramos un promedio de irrecono-cibles de sólo 8'8 por ciento; y 6 . por ciento en las linfocitosis menoresdel 25 por ciento (32 casos). De donde concluimos que si bien hay co-rrelación entre el elevado número de células irreconocibles y de lin-focitos, no así a la inversa, en que la sola linfocitosis sin la adicióndel elemento traumatizante no es suficiente.

CÉLULAS DE POSIBLE CONFUSIÓN CON EL LINFOCITO.

Al margen de la traumatización, el linfocito medular de por sí hasido objeto de confusión con otras células. Así, por ejemplo, el linfo-blasto en su variedad grande, con sus nucleolos bien visibles, puedesimular el monoblasto y aun el mieloblasto.

Pero principalmente es en la literatura más antigua donde se notala falta de seguridad de identificación con las vacilaciones consiguien-tes de filiación (Jorincn, WILLIS), siendo dubitativamente etiquetadode célula reticular (Oprrz), o claramente como tal (HEILMEYER, ROHR).

En tal sentido cabe citar los resultados experimentales denegato-rios de JOPPICH, LIESSENS, de carencia de fagocitosis al ser tratadasdichas células con estafilococos.

En un caso determinado puede ser muy difícil la diferenciaciónentre linfocito y célula reticular linfoide en su variedad enana de CA-JAL, si bien, dada su rareza, carece de importancia el que alguna hayapodido ser filiada de linfocito.

Por todo lo cual nada tiene de particular que algunos autores nomodernos emplearan el término impreciso de células linfoides (PAnno-u), o células semejantes a linfocitos (PoNcHER), mientras que otros(BROCK) renunciaran simplemente a una tal diferenciación.

CORRELACIÓN ENTRE LA LINFOCITOSIS MEDULAR Y LA PERIFÉRICA.

La linfocitosis medular puede coexistir con una homónima perifé-rica cuando las causas productoras son comunes a ambas ; por ejem-plo, una i ritación o proliferación linfoide generalizada.

Igualmente pueden evidenciarse ambas cuando en el frotis existeuna excesiva mezcla de sangre rica en linfocitos (como es habitual enlos lactantes). En contra, la riqueza medular primitiva no nutre la .peri-

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feria, que se abastece directamente de sus reservorios fisiológicos (gan-glios). En consecuencia puede haber casos de concordancia y casos deno concordancia linfocítica entre ambos compartimentos.

Para comprobarlo hemos estudiado en 55 lactantes el índice lin-focitos medulares/linfocitos periféricos, que, partiendo de unos datosnormales de 60 por ciento en sangre y 22 por ciento en medula ósea,nos dan una cifra normal de 0'36, expresión de concordancia linfocí-tica entre ambos compartimentos, con una variación entre 0'28-0'46.

Los resultados han sido los siguientes: Indice entre 0'28-0'46 (con-cordancia), 16 casos, 29 por ciento; discordancia por índice mayor de0'46, 26 casos, 47 por ciento; discordancia por índice menor de 0'28,13 casos, 23 por ciento. De donde se deduce una independencia de losvalores medulares en relación con los hemáticos, como corresponde alinfopoyesis distintas.

LINFOCITOSIS MEDULAR EN PATOLOGÍA INFANTIL.

Siendo este trabajo de directriz fisiológica, no abordaremos el am-plísimo campo de la repercusión medular de la patología del lactan-te, que por su gran interés puede ser objeto de un estudio separado;a modo de anticipo diremos únicamente que, aparte de las ya cono-cidas hiperplasias linfoides medulares del raquitismo grave, en que lacifra de linfocitos puede alcanzar hasta 54 por ciento (KRAMAR, HENscu),modernamente, en determinadas enfermedades víricas (hepatitis, her-pes zóster...), se han detectado pequeños granulomas medulares lin-foides que denotan una participación activa; mientras que ya de an-tiguo es sabida la escasa o nula repercusión en la mononucleosis infec-ciosa en contraste con sus típicas alteraciones hemáticas.

Ultimamente en los estados timolinfáticos de los lactantes, TAc-coNE ha observado hiperplasias de linfocitos en medula ósea entre 22y 59 por ciento del mielograma porcentual (33'2 por ciento de pro-medio).

PROCEDENCIA DEL LINFOCITO MEDULAR.

Acerca de la procedencia del linfocito medular han habido enotro tiempo discrepancias hoy superadas.

En efecto, algunos autores pensaron que era debido a la inevita-ble mezcla de sangre del puntado (PETRI, HEILMEYER, DE WEERDT, TE-CILACIC), variando la cuantía numérica de linfocitos en relación con lamagnitud de la mezcla, hasta el punto de que la linfocitosis sería elíndice de la misma.

Aun con una técnica correcta no puede negarse que a: c-Yunos lin-focitos tengan esta procedencia. Así, nosotros, separando de nuestracasuística 10 casos en que la linfocitosis medular era mayor del 40 porciento, encontramos en siete de ellos una linfocitosis periférica supe-

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no es suficiente para afirmar la pre-tis.de sangre los linfocitos hemáticos de-pongamos uno o varios repartidos ensiendo así que en un solo campo dia-

fragmado los vemos en acúmulos.De tratarse de una linfocitosis periférica, junto al linfocito pre-

dominante (propio de la sangre del lactante) habría también en eIfrotis medular una elevada proporción de poli.nucleares neutrófilos, locual no ocurre.

A titulo de curiosidad citaremos la discrepancia de JOFFREY que,no convencido de la génesis medular del linfocito, lo cree provinentede la sangre, no por mezcla pasiva sino por depósito o acumulaciónactiva.

Actualmente se cree en la producción autóctona de linfocitos enla medula ósea, bien sea en su totalidad (WEENECKLAAS, HENNING, KEIL-HACK), o para la mayor parte de los linfocitos contados (JOPPICH, LIES-SENS) ; o sólo para una parte de ellos (SABIN, Roux).

Abonan esta opinión un conjunto de observaciones, a saber : lafalta de concordancia numérica estricta entre la linfocitosis periféricay la medular que, si bien se ha verificado en unos casos, como ya di-jimos, 110 así en otros (TRAINA, SANTYAN).

Resultan del mayor interés los hallazgos de WEENECKLAAS (seriede 65 niños entre 14 días y tres arios), quien utilizando valores abso-lutos encuentra mayor número de linfocitos en la medula ósea que enla sangre periférica, de hasta siete veces más, lo que ha sido tambiéncomprobado por BLITSTEIN, GALINOWSKY, en el adulto (valores cuá-druples).

Anteriormente, Oscoon había evaluado en 70 g. el peso de loslinfocitos medulares, por sólo 3 g. los de la periferia (valores de adultos).

Constituye prueba de valor la diferencia morfológica expuesta ,dela célula linfocítica medular (linfoblasto), distinta de la periférica(CONTI).

Con la excepción de TACCONE, oue cree en el origen del linfo-cito a partir del retículo órgano polifilético, que daría lugar según lasexcitaciones de demanda selectiva, ora al linfocito (influencia tími-ca?), ora las demás células eritroides o mieloides, actualmente se creeque son los nódulos o folículos linfáticos de la medula ósea ancladosen la vecindad de los vasos, los que juegan el papel linfopoyético.

Así lo sugiere la disposición en acúmulos, a veces afacetados, unoscontra otros, en nidos celulares.

La existencia de centros germinativos medulares de linfocitos hasido durante muchos arios ignorada por la mayoría de hematólogos(FERRATA, FIESCHI, MEYER), o simplemente no vistos en sus búsquedas

rior al 50 por ciento. Pero elloponderancia periférica en el fro

Pensamos que en la mezclabieran ser relativamente pocos,varios campos del microscopio;

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(HELLMANN y WiwAms). Si de los nódulos pasamos a los vasos linfá-ticos la oscuridad es mayor aím, pues sólo fueron descritos en el peri-ostio (PINEy).

No obstante, ya MARCHAND y ASKANAZY habían hablado de linfo-citos en la medula ósea en niños ; y también V. FISCHER y MIYANCHI,MAYER y FURULA, WILLIAMS (en el 30 por • ciento de casos observados),WIEMBECK, MOSUGI (en recién nacidos), etc., y otros patólogos, de formaque hoy se consideran ya seguros (ROHR) en el seno del parénquima.

Estos nódulos son escasos, diseminados, de repartición irregular,aumentando en los estadios de hipoplasia medular (Romi), en infec-ciones crónicas (por ejemplo, en los lactantes), especialmente víricas,estados tóxicoinfecciosos, focales, raquitismo (HEDINGER, OHME, etc.).

En casos raros se cita la punción y aspiración casual de uno deellos con un producto linfocítico puro, que puede crear dificultadesdiferenciales con la leucosis .(nosotros no lo hemos visto nunca).

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