ORIGINALES

ESTUDIO DE LA RESPUESTADEL CENTRO RESPIRATORIOEN PERSONAS NORMALES MEDIANTELA INHALACIÓN DE CONCENTRACIONESPROGRESIVAMENTE CRECIENTES DE CO^EN EL AIRE INSPIRADOJ. NARANJO ORELLANA, M. CARABALLO AVILA,E. RODRÍGUEZ BECERRA y J. CASTILLO GÓMEZ

Sección de Fisiopatología. Servicio de Neumología.Hospital General. Sevilla.

En este trabajo se analiza la respuesta de 15 sujetosnormales en términos de ventilación, cambios del pa-trón respiratorio y P)|,I, ante la estimulación con con-centraciones progresivamente crecientes de CO; en es-tado estable entre el 1 y 4 %, encontrando dos fasesen la respuesta: una primera hasta el 3 % en la quesólo se observa un aumento progresivo del volumenminuto a expensas del volumen circulante, y una se-gunda fase, del 3 al 4 %, en la que encontramos unaumento muy superior de Vg y V^ junto a un alarga-miento del tiempo inspiratorio sin que se observeningún cambio en la duración del ciclo (T,g,) ni, portanto, en la frecuencia. De esta forma podemos afir-mar que se puede detectar respuesta al CO^ ya conconcentraciones inspiratorias muy bajas y que dicharespuesta parece seguir una secuencia de hechos per-fectamente establecida en la que el aumento de lafrecuencia respiratoria ocuparía el último lugar, almenos en personas normales.

Arch Bronconeumol 1986; 22:166-172

Respiratory center response to inhalationof progressively increasing concentrations ofCÜ2 in normal individuáis

The results are reported for a study in which theresponse of 15 individuáis with normal ventilationwere analyzed for changes in the respiratory patternand Pg i after stimulation with progressively increasingconcentrations of C0¡ stabilized between 1 and 4 %.Two phases were found in the responsos: a first onewith up to 3 % in which there was oniy a progressiveincrease in minué volume over the circulating volumeand a second phase at from 3 to 4 % in which therewas an considerable increase in \y and V^ togetherwith lengthening of the inspiratory time without anychange seen in the length of the cycle (T,,,,) and thusin the frequency. These results indícate that a res-ponso to C0¡ may be detected even at very low inspi-ratory concentrations and that this response appearsto follow a perfectly defined sequence in which theincrease in respiratory frequency occurs in last place,at least in the case of normal individuáis.

Introducción

Durante un ciclo respiratorio normal existe unaalternancia entre inspiración y espiración me-diante un mecanismo cíclico de encendido y apa-gado. La inspiración finaliza cuando la actividadinspiratoria generada centralmente («driving»),combinada con las aferencias procedentes de losreceptores de distensibilidad pulmonar, alcanzaun determinado umbral. Una vez detenida, la ins-piración permanece inhibida mientras dura la es-piraciónu.

Recibido el 16-12-1985 y aceptado a] 9-4-1986.

En animales anestesiados, la relación entre elvolumen inspirado y la duración de la inspiración(T¡) viene dada por una curva que une los puntosdonde la inspiración es detenida por el reflujo deinsuflación pulmonar3. Esta curva (fig. 1) repre-senta la curva umbral para el cese de la inspira-ción por reflejo de Hering-Breuer.

En el hombre, durante la respiración en reposo,el apagado inspiratorio está controlado central-mente y no por mecanismo reflejo, de tal formaque su ciclo respiratorio permanece por debajo dela curva umbral. Esto explica el hecho de que elbloqueo vagal en el hombre no modifique el pa-trón respiratorio en reposo.

166 28

J. NARANJO ORELLANA ET AL.-ESTUDIO DE LA RESPUESTA DEL CENTRO RESPIRATORIOEN PERSONAS NORMALES MEDIANTE LA INHALACIÓN DE CONCENTRACIONES

PROGRESIVAMENTE CRECIENTES DE C0¡ EN EL AIRE INSPIRADO

1. En el método de estado estable se realizandistintos pasos en la estimulación y en cada unode ellos se analizan los datos una vez obtenida laestabilización de los parámetros a analizar. Estemétodo es laborioso y lento por lo que se aban-donó en el uso clínico rutinario.

El método de reinspiración («rebreathing») esel más usado desde que fue sugerido por Read en19674. En él, el sujeto respira de una bolsa cuyovolumen viene determinado por la VC, conte-niendo una mezcla de CO; generalmente del 7 %en O^.

El método se basa en que el sujeto respira unamezcla creciente de CO^ una vez que se ha alcan-zado el equilibrio sangre-alveolo-bolsa. Este mé-todo viene a sustituir al de estado estable en losestudios de rutina por su ahorro de tiempo.

Si bien la ventilación pulmonar ha sido el pará-metro más manejado desde los trabajos de Hal-dane y Priestiey en 19055, ha ido perdiendo te-rreno en el estudio de grupos patológicos desdeque Cherniack y Snidal en 19566 encontraron unadisminución de la respuesta al C0¡ en sujetosnormales a los que se añadía una resistencia ex-terna, respuesta que venía a situarse al nivel de laobservada en sujetos con EPOC. Por esta razónse empezaron a manejar otras variables que susti-tuyeran a la ventilación, tales como el trabajo to-tal de los músculos respiratorios7'8, trabajo inspi-ratorio9, EMG diafragmático10, presión de oclu-sión11112 y presión inspiratoria máxima13.

La respuesta ventilatoria a la estimulación conC0¡ es el método más utilizado para estudiar elnivel de actividad respiratoria central.

Las mediciones se realizan en un ambiente hi-peróxico para eliminar el estímulo procedente delos cuerpos carotídeos.

Con este fin se ha utilizado dos métodos funda-mentalmente:

Fig. 2. Esquema del circuito. (Explicación en el texto.)

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 22. NUM. 4, 1986

ya por Brodovsky en 196014 y aún no resuelta sa-tisfactoriamente.

Fig. 3. Modificaciones del ciclo respiratorio desde el basal hasta el3 % y desde éste al 4 %. (Explicación en el texto.)

Pensamos que el exacto conocimiento de cómose comportan las personas normales permitirá unanálisis más riguroso de los distintos grupos pato-lógicos, para intentar distinguir el origen central operiférico de la hipoventilación en cada caso enfunción de la respuesta a la estimulación conCO;.

El presente trabajo analiza la respuesta de ungrupo de sujetos normales en términos de ventila-ción, cambios del patrón respiratorio y PQ i antela estimulación, con CO; en concentraciones cre-cientes y mediante estado estable, con el objetivode detectar la secuencia en que van sucediéndoselos distintos cambios en el patrón respiratorio amedida que el estímulo es mayor, y determinar laposible existencia de un umbral de estímulo nece-sario para producir respuesta, cuestión planteada

Material y método

Hemos estudiado a 15 sujetos voluntarios de ambos sexos(7 varones y 8 mujeres) con edades comprendidas entre 17 y43 años (media 26,26). Ocho eran fumadores y siete no habíanfumado nunca. En todos ellos se descartó la existencia de cual-quier enfermedad broncopulmonar mediante la realización dehistoria clínica, radiografía de tórax y exploración funcional derutina que incluía: volumen espiratorio forzado en un segundo(FEV[) y capacidad vital forzada (FVC) utilizando un espiró-grafo de campana Volumograph Minjhardt de 9 1 previamentecalibrado con jeringa de 5 1 y exigiéndose, al menos, tres curvasreproductibles. Resistencia inspiratoria de la vía aérea determi-nada en pletismógrafo corporal Jaeger de volumen constante(920 1) a una frecuencia de 96 ciclos por minuto estandarizadapor metrónomo. Se exigieron un mínimo de 10 curvas repro-ductibles y se tomó la media de todas ellas. Por último, se de-terminaron volúmenes estáticos (CRF, RV y TLC) por pletis-mografía. En la tabla I figuran los datos antropométricos,funcionales y tabáquicos de los 15 sujetos.

Todos los volúmenes espirográficos fueron corregidos aBTPS. Las tablas de normalidad utilizadas han sido las deKamburoff15 para la espirografía y las de Golman y Beckiade16

para volúmenes estáticos, cuyos valores han sido constatadoscon un número importante de personas normales en nuestropropio laboratorio en 1978. De los 15 sujetos estudiados, cincode ellos pertenecen al personal de nuestro laboratorio, mientrasque los 10 restantes no tenían relación con la actividad sani-taria.

En la misma sesión se realizó el estudio de la respuesta alC0¡. El sujeto, previamente instruido, se conectaba medianteuna boquilla de goma a un circuito dividido en línea inspirato-ria y espiratoria por una válvula de doble vía. La vía inspira-toria estaba conectada a un neumotacógrafo tipo Fleish con unaresistencia añadida de 0,36 cm H^O/l/s.

Los captadores de presión eran de tipo membrana inductiva yde presión diferencial y el transductor de presión era tipo Jae-ger con una reproductibilidad de ± 1 %.

En el circuito inspiratorio iba intercalada una válvula deoclusión accionada eléctricamente por el operador para el regis-tro de la presión boca en los primeros 100 msg de la inspira-ción (Po,,)17.

Se utilizaron mezclas inspiratorias de CO; al 1, 1,5 2, 2,5, 3 y4 % preparadas a partir de un cilindro de oxígeno al 100 % yotra de carbónico al 10 % en aire. Entre la bala de C0¡ y labolsa inspiratoria iba intercalado un medidor de flujo. La mez-cla inspiratoria era continua y simultáneamente analizada en

TABLA I

N • = 1 5

SEXOEDADPESOTALLAVC % TFEV, % TFEV %MMEFRawCRF % TRV % TTLC % THábitotabáquico

1

M3047

1,53111110841110,58119154123

Sí

2

M34

62,5162140133801191,2127121136

Sí

3

M3075156117124901291,1113172136

Sí

4

M2563161112106811091,5148195140

No

5

M2070168103106871270,8140175121

No

6

M215716810610282993,650——

Sí

7

M4354158828584952

115149101

No

8

M19

47,51589297921161,39810294

No

9

V1981184104109901211,1120144117

No

10

V17701708185931122,3———

No

11

V17721749991821391,792108103

No

12

V39

73,51679798831191,2141141143

Sí

13

V24

74,5172919591661,3109145106

Sí

14

V2560175959081901,3115167120

Sí

15

V31

73,71718688871131,992132102

Sí

% T = porcentaje sobre el valor teórico; M •= mujer; V — varón.

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J. NARANJO ORELLANA ET AL.-ESTUD10 DE LA RESPUESTA DEL CENTRO RESPIRATORIOEN PERSONAS NORMALES MEDIANTE LA INHALACIÓN DE CONCENTRACIONES

PROGRESIVAMENTE CRECIENTES DE CO; EN EL AIRE INSPIRADO

TABLA II

% co.,

BASAL

1%

1,5 %

2 %

2,5 %

3%

4 %

insp. Fr.

19,27± 3,92

19± 4,23

18,4± 3,27

18,53+ 2,88

17,93± 2,89

18± 2,36

18,53+3,56

V,

0,46± 0,10

0,51 (S)± 0,10

0,51 (S)± 0,12

0,55 (S)± 0,14

0,61 (S)± 0,15

0,68 (S)± 0,17

0,88 (S)+0,24

V,

8,75± 2,41

9,66 (S)± 2,79

9,41 (S)± 2,74

9,99 (S)± 2,49

10,78 (S)+ 2,89

12,32 (S)± 3,69

16,08 (S)+3,63

1±

1±

1±

1±

1±

1,1±

1,29 (S)+0,46

T,

,030,20

,150,35

,090,29

,120,21

,160,24

5(S)0,16

T,,,,

3,34± 0,88

3,45± 0,65

3,33± 0,64

3,39± 0,45

3,40+ 0,53

3,34± 0,50

3,46+0,72

V,/T,

0,45± 0,12

0,47± 0,13

0,49± 0,13

0,49± 0,12

0,53 (S)± 0,13

0,50 (S)± 0,17

0,68 (S)+ 0,21

T/T,,,,

0,32± 0,06

0,33± 0,09

0,33± 0,08

0,33± 0,04

0,33± 0,05

0,34 (S)± 0,04

0,38 (S)+0,11

P.U

1,61± 0,64

1,71± 0,77

1,92± 0,80

1,55± 0,70

1,75± 0,72

1,97 (S)± 0,58

2,22 (S)+0,79

S: significación estadística respecto al valor basal (p < 0,05).

sendos analizadores, de infrarrojo para el carbónico y paramag-nético para el oxígeno, y comprobada en un espectrómetro demasas Medishield modelo Multi-gas MS 2. La línea espiratoriadel circuito terminaba en una bolsa de fugas donde se recogíala mezcla espirada que era igualmente analizada.

Todas las señales eran recogidas en un registrador de cuatrocanales con una velocidad del papel de 2,5 mm/s excepto parael registro de presión boca que la velocidad era de 10 mm/s.

El espacio muerto del circuito era de 35 mi.Todas las exploraciones se realizaron en el mismo lugar, a la

misma hora y por los mismos exploradores.Al comienzo de la prueba los cilindros permanecían cerrados

y el circuito estaba en contacto con el aire atmosférico. En es-tas condiciones el sujeto respiraba aire ambiente durante 5 o 6minutos, hasta que se conseguía su estabilización; a continua-ción se registraba el volumen circulante durante 3 minutos rea-lizando al final varias oclusiones (al menos 10) para el registrode la P(] ,. Seguidamente, el sujeto descansaba unos minutosmientras se preparaba la primera mezcla al 1 %, para lo cual seintroducía O; en la bolsa y se mantenía un flujo constante, sufi-ciente para mantenerla llena. Igualmente se daba un flujo deter-minado de C0¡, controlado por el medidor de flujo, hasta con-seguir la estabilización del analizador en el porcentaje deseado.Acto seguido, el sujeto se conectaba al circuito respirando du-rante 5 o 6 minutos hasta estabilizar su volumen circulante, conarreglo al cual se corregía, si era necesario, el flujo de C0¡ paramantener constante el 1 %. Tras la estabilización del sujeto, serealizaba un registro de tres minutos con varias oclusiones parala P,) p Durante todo el tiempo, el 0¡ y el C0¡ eran triplementecontrolados por los analizadores, los canales 1 y 2 del registro yel espectrómetro de masas. Esta misma operación se repetíapara cada uno de los porcentajes, aumentando progresivamenteel flujo de CO;.

El tiempo de descanso entre cada mezcla fue igual para todoslos sujetos (3 minutos).

De cada registro se analizó: volumen circulante (V,), obte-nido como media de los registrados en los tres minutos frecuen-cia, volumen minuto (V^), duración de la inspiración (T,) y delciclo total (T,,,,) y por último la P(| ,.

A partir de estos datos se analizaron los parámetros del ciclorespiratorio en sus componentes de flujo medio inspiratorio(V|/T,) y proporción T/T,,,, según la descomposición de laventilación en sus componentes de «driving» y «timing»'*

_ V, T,

" - ~T x T''

Para el estudio de los datos en cuanto a diferencias con signi-ficación estadística se ha utilizado la t de Student para muestrasno pareadas. (La fig. 2 representa un esquema del circuito.)

Resultados

Tras el análisis y estudio estadístico de los da-tos, obtenemos los siguientes resultados (tabla II):

1. El incremento del volumen minuto es signi-ficativo desde el 1 % observándose como de unincremento total de 7,33 1/min la mitad corres-ponde al último paso, es decir, del 3 al 4 %.

Este aumento de volumen minuto, dado que lafrecuencia no varía, se produce a expensas de in-crementar el volumen circulante también desde el1 %, y del mismo modo se puede observar comoel último incremento cuadruplica al incrementomedio obtenido en los pasos anteriores (200 micontra 50 + 10 mi).

2. El tiempo inspiratorio comienza a aumen-tar cuando alcanzamos un nivel de estimulacióndel 3 % de CO^ en la mezcla inspirada sin queantes sufra modificación significativa.

3. El flujo medio inspiratorio (V-r/T,) es algomás precoz detectándose un aumento significativoal llegar al 2,5 %.

4. La relación entre tiempo inspiratorio ytiempo total, comienza a aumentar al 3 %, incre-mento que se debe exclusivamente al alarga-miento del tiempo inspiratorio dado que eltiempo total no varía a lo largo de toda la explo-ración y por consiguiente tampoco lo hace su in-verso, la frecuencia, que se mantiene dentro deunos márgenes bastante estrechos.

5. La P() i presenta una tendencia a aumentara medida que la estimulación es mayor siendosignificativo dicho aumento desde el 3 %, si bien

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 22. NUM. 4, 1986

Vi

Fig. 4. Esquema de Hey. (Explicación en el texto.)

2

1 /

/^

50 "o VC V,

debemos hacer una salvedad sobre el dato obte-nido al 2 % que representa un descenso inexpli-cable dentro del comportamiento general.

Por último, queremos señalar que no hemosencontrado tanta variabilidad en la respuestacomo habitualmente se achaca a este tipo de tra-bajos, siendo muy homogéneo el comportamientode grupo. Igualmente, no hay diferencias entrefumadores y no fumadores.

Discusión

Está generalmente aceptado que el método de«rebreathing» presenta una serie de ventajas so-bre el estado estable para el estudio de la res-puesta al CO^19, especialmente para uso rutinario,sin embargo, sólo las técnicas de estado establepermiten controlar a voluntad las mezclas inspira-das, especialmente a concentraciones de C0¡ muybajas como era el objeto de este trabajo. Dadoque pretendíamos estudiar los cambios produci-dos en la respiración por pequeñas variaciones enel CO^ inspirado, hemos sustituido el método clá-sico de preparar una bolsa con una concentracióndeterminada por un sistema de flujo constante apartir de cilindros de oxígeno y carbónico, lo queha permitido un control absoluto y a voluntad dela mezcla que en cada momento respiraba el su-jeto.

El estado estable se obtiene, según la mayoríade los autores, a los 12-15 minutos20. Si entende-mos por estado estable la estabilización del volu-men circulante, frecuencia y producción de C0¡,no cabe duda que en los 15 sujetos normales quehemos estudiado se ha obtenido a los 5 minutos.Para comprobarlo, además de la estabilización deltrazado y los parámetros mencionados, hemosrealizado en estos sujetos dos pruebas: la primera

consistió en darles a respirar una mezcla deoxígeno al 100 % y analizar el nitrógeno espiradopor espectrometría de masas, obteniendo la elimi-nación de N3, en un promedio de 4 min.

Para la segunda prueba mantuvimos conectadosa dos de estos sujetos hasta 15 minutos con cadauna de las concentraciones de CO; comprobandoque no había diferencias entre los trazados obte-nidos a los 5 y a los 15 minutos. Analizar las po-sibles razones para estas discrepancias excederíael ámbito de este trabajo, pero sin duda mereceser estudiado por lo que podría significar de aho-rro de tiempo en la técnica de estado estable.

La respuesta al carbónico se analizó en térmi-nos de ventilación, cambios del ciclo respiratorioyPo,r

El estudio de la ventilación pulmonar comorespuesta al estímulo hipercápnico es plenamenteválido en sujetos normales independientementeque en patológicos pueda estar o no influida porfactores mecánicos. Dicha respuesta ventilatoriano debe estudiarse sólo en términos de volumencirculante y frecuencia como bien demostraronGrunstein y Milic-Emili en 197521-22 con gatos alos que cortaron el vago observando que las alte-raciones de V¡ y frecuencia dependían de efectosvagales pero no así las del V,. Sobre este puntoes interesante destacar cómo existe un aumentosignificativo del volumen minuto desde el princi-pio, antes de que se detecte una respuesta centralpor la elevación del flujo inspiratorio (V, /T,) y laP() i, lo que obliga a pensar en la posible existen-cia de receptores vagales en la vía aérea que res-ponden directamente a la fracción inspirada deCO^ tal y como describieron Fedde y Pettersonen 1970 en pollos23.

En cuanto al ciclo respiratorio, Clarck y VonEuler en 19723 describieron dos fases en la res-puesta a la estimulación con COs: una primera enla que se eleva el volumen circulante sin apenascambio en los tiempos, y una segunda en que,junto al incremento del V, , existe un acorta-miento de los tiempos.

Remmers en 197624 describe un aumento devolumen circulante con acortamiento del tiempoespiratorio, manteniéndose igual o ligeramenteaumentado el inspiratorio.

Con ligeras variantes, este modelo de respuestaes compartido por la mayoría de los trabajosrealizados con sujetos normales. Cualquiera deestos patrones llevaría a un aumento de la fre-cuencia por acortamiento del tiempo total, peroes necesario destacar que la mayoría de estos tra-bajos se han llevado a cabo con concentracionesgeneralmente superiores al 5 %, por lo que pen-samos que esta respuesta sería un estadio poste-rior a los analizados por nosotros en este trabajo.

En efecto, es razonable pensar que un sujetosano responda a un estímulo externo de la ma-nera más económica para su organismo, no recu-

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PROGRESIVAMENTE CRECIENTES DE CO, EN EL AIRE INSPIRADO

rriendo al aumento de la frecuencia hasta no ha-ber agotado otros mecanismos ya que dichoaumento supondría un mayor trabajo con mayorventilación del espacio muerto, lo que resultaríaineficaz y antieconómico.

De esta forma (fig. 3), el primer paso en la res-puesta sería el aumento del V¡: a expensas del V,,ante el aumento de la presión alveolar de CO^(P^CO^). Esta respuesta podría tener, como haquedado dicho, un origen reflejo y mantenersecomo única hasta que la PACO; supere a laPaCO^ produciéndose la respuesta central.

Efectivamente, cuando la estimulacón alcanzael 2,5 % comienza a aumentar el V.r/T, y al 3 %ya se producen el resto de los cambios, incluidoel aumento de la presión de impulsión.

Junto a esto cabe destacar cómo el V-r cuadru-plica los incrementos previos, de hecho, para al-gunos autores25 el V-r es el parámetro mejor co-rrelacionado con la presión de CO^.

Todos estos pasos se han llevado a cabo con-servando la duración del ciclo y, por tanto, la fre-cuencia. Esto confirma una vez más que la fre-cuencia es, probablemente, el último parámetro amodificar por el alto costo energético que suponey la escasa eficacia que representa el lavado delespacio muerto. No obstante, es fácil suponer queen fases sucesivas de estimulación, o bien en en-fermos con una carga mecánica elevada, se recu-rra al aumento de frecuencia. A este respecto, elesquema sugerido por Hey26 en 1966 (fig. 4)muestra como el aumento del V,.. se realiza a ex-pensas del Y-] (fase 1) hasta que este alcanza unvalor del 50 % de la capacidad vital, momento enque el único componente sería la frecuencia (fase2). Todos nuestros casos se sitúan en la fase 1 deesta gráfica.

Conocido el patrón normal de respuesta, laprincipal repercusión clínica de este trabajo ven-drá dada por la posibilidad de comparar distintosgrupos patológicos, una vez analizado su patrónde respuesta y conociendo PaCO¡ y P^CO^.

La comparación de los distintos patrones podráaportar información sobre la influencia del gradode obstrucción o la obesidad, pero, lo que es másimportante, si asumimos que el estímulo centralse producirá cuando la presión alveolar de C0¡supere a la arterial, la correlación entre ambaspresiones y el grado de respuesta nos dará infor-mación sobre los mecanismos centrales de controlde la respiración. Actualmente ésta es la línea detrabajo de nuestro laboratorio.

Conclusiones

Por tanto podemos concluir que:7. Concentraciones muy bajas de CO^ ya pro-

ducen respuesta, y pequeñas variaciones en el %de COs producen cambios en el ciclo respiratorio.

2. Los patrones habitualmente descritos comorespuesta al carbónico, se alcanzan tras una se-cuencia de hechos perfectamente enlazados queocurren en una zona habitualmente poco explo-rada (1-4%).

3. No existe un umbral para la respuesta alC0¡ considerada globalmente puesto que desde elcomienzo se detecta ya un aumento del V^. Sinembargo, sí podríamos hablar de un «umbral»para cada parámetro que analicemos, así como deun «umbral» (situado en el 3 %) a partir del cualse dispara la respuesta, posiblemente por inter-vención central a partir del momento en que laP^CO^ supera a la P^CO^. Esto nos permite dis-tinguir dos fases en la respuesta al CO^: una pri-mera en la que el único cambio es el aumento delvolumen circulante y otra posterior en la que elaumento del volumen circulante se cuadruplica, ala vez que se alarga el tiempo inspiratorio y au-menta el V]/T| y la P() ¡.

4. La frecuencia se mantiene constante entoda la zona de estimulación explorada, por loque es de suponer que su aumento se observarácomo último estadio con concentraciones superio-res al 4 %, o bien, en sujetos patológicos.

5. El estudio de la respuesta en sujetos pato-lógicos a estos niveles de estimulación, con datosde la PgCO^ y P/^CO^ permitirá presumiblementeobtener información sobre el comportamiento delos mecanismos de control de la respiración.

BIBLIOGRAFÍA

1 . Mitchel RA, Berger AJ. Neural regulation of respiration(State of the art). Am Rev Respir Dis 1975; 111:206-224.

2. Euler C Von, Tippenbach I. Cyclic excitability changes ofthc inspiratory off-switch «mechanism». Acta Physiol Scand1975; 93:560-562.

3. Clarck FJ, Eler C Von: On thc regulation of depth andrale ofbreathing. J Physiol 1972; 222: 267-295.

4. Read DJC. A clinical method for assessing the ventila-

tory responso to carbón dioxide. Aust Med 1967; 16:20-32.5. Haldane JS, Priestiey A. The regulation of the lung venti-

lation. J Physiol Lond 1905; 32:225-266.6. Cheriack RM, Snidal DP. The effect of obstruction to

breathing on the ventilatory response to CO,. J Clin Invest1950; 35:1286-1290.

7. EIdridge F, Davis JM. Effect of mechanical factors onrespiratory work and ventilatory responses to C0¡. J ApplPhysiol 1959; 14:721-726.

8. Mead J. Some implications of respiratory muscle functionto tests of ventilatory regulation. Chest 1976; 70 (supl):149.

9. Milic-Emili J et al. Relation between work output of res-piratory muscles and end tidal C0¡ tensión. J Appl Physiol1963; 18:497-504.

10. Lourenco RV, Miranda JM. Drive and performance ofthe ventilatory apparatus in COLD. N Engí J Med 1968;279:53-59.

11. Lynne-Davies P, Couture J, Pengelly LD. Milic-Emili J.Immcdiate ventilatory response to added inspiratory elasticloads in cats. J Appl Physiol 1971; 30:512-516.

35 171

ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 22. NUM. 4, 1986

12. Whitelaw WA et al. Occiusion pressure as a measure ofrespiratory center output in conscious man. Resp Physiol 1975;23:181-199.

13. Mattews AW. The rate of isometric inspiratory pressuredevelopment as a measure of responsiveness to CO^ in man.Clin Sci Mol Med 1975; 49:57-68.

14. Brodovsky D, MacDonell, Cherniack. The respiratoryresponso to C0¡ in health and in emphysema. J Clin Invcst1960; 39:724-729.

15. Kamburoff PL, Woitowitz HJ. Prediction of spirometriaÍndices. Br J Dis Chest 1972.

16. Golman HI, Beckiade MR. Respiratory function test.Normal valúes at median altitudes and the prediction of normalresults. Am Rev Tubero 1959; 79:457.

17. Cherniack NS. Occiusion pressure as a technique inevaluating respiratory control. Chcst 1976; 70 (suppl):137-141.

18. Milic-Emili J. Recents advances in clinical assesment ofcontrol of breathing. Lung 1982; 160:1-17.

19. Dempsey JA. C0¡ response: stimulus and limitations.Chest 1976; 70 (suppl):114-l 18.

20. Dejours P, Puccinelli R, Armand J et col. Concept andmeasurement of ventilatory sensivity to CO,. J Appl Physiol1965; 20:890.

21. Grunstein MM, Derenne JPh, Milic-Emili J. Control ofdepht and frequency of breathing during baroreceptor stimula-tion in cats. J Appl Physiol 1975; 39:395-404.

22. Milic-Emili J, Grunstein MM. Drive and timing compo-nents ofventilation. Chest 1976; 70 (suppl): 131-133.

23. Fedde MR, Petterson DF. Intrapulmonary receptor res-ponse to changes in airway gas composition in gallus domesti-cus.J Physiol 1970; 209:609.

24. Remmers JE. Analysis of ventilatory response. Chest1976; (suppl): 134-137.

25. Burrows B. CO, tensión and ventilatory mcchanics inCOLD. Ann Int Med vol 1966; 65:4.

26. Hey EN, Lloyd BB, Cunningham DJC, Jukes M, BoltonDPG. Effects of various respiratory stimuli on the depth andfrccuency of breathing in man. Respir Physiol 1966; 1:193.

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