ESTRATEGIAS PARA EL TRANSPORTE SELECTIVO...

ESTRATEGIAS PARA EL TRANSPORTE SELECTIVO DE FÁRMACOS EN

FARMACOTERAPIA

CURSO DE DOCTORADOMEDICAMENTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

(MASTER EN CIENCIA, TECNOLOGÍA Y USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO)

Dr. José Luis Arias [email protected]

Dept. Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Granada

ÍNDICEESTRATEGIAS PARA EL TRANSPORTE SELECTIVO

DE FÁRMACOS EN FARMACOTERAPIA

1. La farmacoterapia convencional. 2. Los problemas de la farmacoterapia convencional.3. Diseño de sistemas transportadores de fármacos.4. Avances en el transporte de fármacos al lugar de acción.5. Conclusiones.6. Bibliografía.

En la actualidad, numerosas enfermedades ponen en peligro la salud de la población.

1. LA FARMACOTERAPIA CONVENCIONAL


ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS

ENFERMEDADESCARDIOVASCULARES

ENFERMEDADESAUTOINMUNES

ENFERMEDADESMETABÓLICAS


CÁNCER12.000.000 casos/año.

Año 2000: 95.000 muertes/año.




Numerosas estrategias terapéuticas han entrado en juego para luchar contra la enfermedad.

CIRUGÍA FARMACOTERAPIA MEDICINA PREVENTIVA


Numerosas estrategias terapéuticas han entrado en juego para luchar contra la enfermedad.

Macrófago atacandouna célula cancerosa

RADIOTERAPIA TERAPIAS BIOLÓGICASInmunoterapia.Terapia hormonal.

OFICINA DE FARMACIA

DISPENSACIÓN(INFORMACIÓN)

PACIENTE


Forma de dosificación

DEPÓSITOSNO ACUOSOS

AGUA INTRACELULAR

AGUA INTERSTICIALPLASMA SANGUÍNEO

METABOLITOSMetabolismode 1º paso(absorción)

LUGAR DE ABSORCIÓN

(liberación)

PROTEÍNASPLASMÁTICAS

Met

abol

ism

oMetabolismo

METABOLITOS

METABOLITOS

BILIS Excreción

ORINAHECES

Ciclo enterohepático


Formas de dosificación de liberación convencional o inmediata:Preparaciones en las que la liberación del p.a. no está deliberadamente modificadapor un diseño de formulación particular o por un método de fabricación especial.

Inconvenientes:

Intervalo de dosificación estrecho.

Riesgo de fluctuaciones en Cp.


Formas de dosificación de liberación modificada o controlada:Preparaciones en las que la velocidad y/o el lugar de liberación del p.a. difierende los de una forma de dosificación convencional administrada por la misma vía.Esta modificación deliberada se logra mediante una formulación particular o porun método de fabricación especial.

Amplio intervalo de dosificación.

Escasas fluctuaciones en las Cp: mayor seguridad y eficacia.

Acción farmacológica más uniforme.

Control del lugar de liberación del p.a. a nivel GI.

Aumento del número de indicaciones terapéuticas.

VENTAJAS


Formas de dosificación de liberación modificada o controlada:

Requisitos para que un p.a. pueda ser formulado en una forma de dosificaciónde liberación modificada o controlada:

Desde un punto de vista fisicoquímico:• Solubilidad adecuada en todo el tránsito GI (pH = 1 – 8).

• Coeficiente de partición adecuado.

Desde un punto de vista farmacocinético:• Farmacocinética lineal.

• Vd no muy elevado.

• t1/2 = 1 – 8 horas.

Desde un punto de vista biofarmacéutico:• Buena absorción (en todo el tracto GI).

• Elevada BD.



TIPOS:De liberación prolongada o ampliada:Formas de dosificación de liberación modificada que garantizan una liberaciónmás lenta del p.a. que una forma de dosificación convencional administrada porla misma vía. Esta liberación se logra mediante una formulación particular y unmétodo de fabricación especial.

De liberación retardada:Formas de dosificación de liberación modificada que retrasan la liberación del p.a.Esta liberación se logra mediante una formulación particular y un método defabricación especial. En este grupo se incluyen las preparaciones gastrorresistentes.

De liberación pulsátil:Formas de dosificación de liberación modificadaque garantizan una liberación secuencial del p.a.Esta liberación se logra mediante una formulaciónparticular y un método de fabricación especial.



Fármacos que presentan ventajas al ser formulados en formas dedosificación de liberación modificada o controlada:

Fármacos con estrecho margen terapéutico.

Fármacos que presentan una rápida absorción.

Fármacos con una duración de acción corta.

Fármacos que se degradan en medio ácido.

Fármacos indicados en patologías donde elgrado de cumplimiento es bajo.



Fármacos en los que NO es recomendable o es innecesaria su formulaciónen formas de dosificación de liberación modificada o controlada:

Duración de acción muy larga (t1/2 = 12 horas).

Duración de acción corta en los que no es necesaria una acciónprolongada o existen alternativas en el mismo grupo terapéuticode mayor t1/2.

Margen terapéutico muy estrecho (dose dumping).

Absorción pobre en el tracto intestinal, especialmente a nivel de colon.

Absorción mediante un proceso activo, localizado en una zonaconcreta del tracto GI.

Escasa solubilidad o velocidad de disolución muy lenta:problemas de absorción.

Farmacocinética no lineal.

Importante efecto de primer paso.



CLASIFICACIÓN:

Sistemas orales:

Sistemas de liberación prolongada o ampliada:Sistemas de liberación continua:

• Sistemas osmóticos.

• Sistemas de membrana microporosa.

• Sistemas pH independiente.

• Sistemas matriciales (hidrofílicos, y lipofílicos).

• Sistemas de intercambio iónico.

Sistemas de liberación retardada:Sistemas de liberación diferida:

• Sistemas de liberación colónica.

Sistemas de liberación pulsátil.



CLASIFICACIÓN:

Sistemas percutáneos. Sistemas transdérmicos.

Sistemas parenterales.

Sistemas oftálmicos.



INCONVENIENTES:Mayor coste de diseño y de producción.

Correlación in vitro/in vivo impredecible.

Mayor efecto de primer paso hepático.

Falta de eficacia por incumplimiento terapéutico.

Efecto de la motilidad (velocidad) del tracto GI.

Interacciones farmacológicas con los alimentos.

Riesgo de acumulación en el EE: agravamientode sobredosis o de aparición de RAMs.

Falta de reproducibilidad.

Efecto dose-dumping.

Difícil ajuste de dosificación.

Problemas asociados a manipulación incorrecta.


2. LOS PROBLEMAS DE LAFARMACOTERAPIA CONVENCIONALLas estrategias terapéuticas pueden no ser siempre eficaces en la

prevención de la enfermedad o en la recuperación de la salud.

Principales limitaciones de las estrategias terapéuticas actuales:Accesibilidad al lugar de acción.

Expansión de la enfermedad por todo el organismo.

Riesgo de operación de órganos vitales.

Escasa selectividad por las células o moléculas diana.

2. LOS PROBLEMAS DE LAFARMACOTERAPIA CONVENCIONAL

En el caso de la farmacoterapia, continuamente aparecen nuevos medicamentosque intentan mejorar el tratamiento de una enfermedad.


Mejora de las propiedades biofarmacéuticasy farmacocinéticas:

Absorción, distribución, metabolización, excreción.

Mejora de las propiedades farmacodinámicas:Potencia de la acción/respuesta farmacológica.

Afinidad por el lugar de acción.

Mejora delestado desalud

La investigación científica para el desarrollo de nuevos medicamentos,permite mejorar la actividad farmacológica de los fármacos.


La investigación científica para el desarrollo de nuevos medicamentos,permite mejorar la actividad farmacológica de los fármacos.


Sin embargo, la farmacoterapia no está exenta de riesgos.

Efectos adversosseveros

Ineficacia terapéutica


Sin embargo, la farmacoterapia no está exenta de riesgos.


Además de insegura, la farmacoterapia también puede ser ineficaz.

Razones que justifican el fallo de la farmacoterapia:Pobre selectividad por los órganos y tejidos diana.

Extensa biodistribución y extravasación no específica.

Propiedades farmacocinéticas desfavorables:Rápida degradación y eliminación.

Susceptibilidad de inducir resistencias.

Propiedades fisico-químicas desfavorables.

Características fisiológicas del lugar de acción:Elevada presión hidrostática.

Ausencia de un sistema linfático funcional.



Mecanismos de resistencia celular a los fármacos antineoplásicos:Pérdida o modificación del sistema transportador de entrada celular.

Aumento de la actividad del sistema transportador de expulsión celular.

Desaparición de la biomolécula diana.

Reducción de la afinidad por una determinada biomolécula diana.

Aumento de la producción de la biomolécula diana.



Mecanismos de resistencia celular a los fármacos antineoplásicos:Síntesis de falsas dianas farmacológicas, producción de sustanciascompetidoras por la biomolécula diana o de enzimas que lo degradan.

Alteración del metabolismo del fármaco.

Aumento de la reparación del DNA dañado.

Cambios en la membrana celular que provoquen resistencia al efecto delas células citotóxicas naturales (natural killers).

Formación de anticuerpos contra el antineoplásico.

3. DISEÑO DE SISTEMAS TRANSPORTADORESDE FÁRMACOS

Extensa biodistribuciónen todo el organismo

Extensa biodistribuciónexclusivamente

en el lugar de acción

Eye of a needle: 1 mm.Red blood cell: 5μm.Tumor vasculature pore size: 20 – 500 nm.

Del metro al nanometro



SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESVENTAJAS ESPERABLES SOBRE LA FARMACOTERAPIA

La asociación de fármacos con sistemas transportadores coloidales debe permitir:

Una acumulación específica en el lugar de acción.

Aumento del tiempo de exposición de la célula diana.

Mejora del perfil farmacocinético.

Protección en el interior del sistema transportador.

Mejora significativa de la eficacia.

Reducción de la toxicidad asociada.


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESREQUISITOS PARA LOGRAR MEJORAR LA FARMACOTERAPIA

Geometría adecuada.

Termodinámica superficial apropiada.

Máxima biocompatibilidad y biodegradabilidad, y mínima antigenicidad.

Versatilidad cualitativa y cuantitativa en el transporte de fármacos.

Asegurarán concentraciones terapéuticas de fármaco en el lugar de acción.

Minimizarán los efectos adversos asociados a la farmacoterapia de referencia.

Incrementarán la sensibilidad del órgano o tejido diana.

Estabilidad durante el almacenamiento.

Estabilizarán el fármaco vehiculizado in vitro e in vivo.

Fácil producción a gran escala.


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESMECANISMO DE ACCIÓN

A nivel de todo el organismo

BHE


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESMECANISMO DE ACCIÓN

A nivel celular


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESTIPOS

Coloides poliméricos:Polímeros.

Copolímeros: micelas poliméricas, polimersomas, etc.

Dendrímeros.

Hidrogeles.

Sistemas vesiculares: liposomas y niosomas.Liposomas.

Niosomas.

Nanopartículas sólidas lipídicas.

Metales (oro).

Minerales de arcilla.


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESTIPOS

Coloides magnéticos:Óxidos de hierro.

Óxidos de hierro superparamagnéticos.

Metales y aleaciones metálicas.

Nanomedicinas de escualeno.

Nanotubos de carbono.

Resinas de intercambio iónico.

Lipoproteínas.

Elementos formes de la sangre.

Virus.


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESTIPOS: COLOIDES POLIMÉRICOS

Preparación

A partir del monómero:Polimerización en emulsión: nanoesfera.

Polimerización interfacial: nanocápsula.

A partir del polímero preformado:Precipitación por adición de un agente precipitante: nanoesfera.

Precipitación por evaporación de disolventes: nanoesfera, nanocápsula.



Microesferas y nanoesferas



Microcápsulas y nanocápsula



Micela polimérica

Polimersoma

Copolímero anfifílico:Polímero hidrófilo (cubierta): PEG, PVP, poli (ácido acrílico).

Polímero hidrófobo (núcleo): polipropilenglicol, poli(ácido aspártico), poli(β-bencil-L-aspartato), PLA, PCL.

Micelas poliméricasy polimersomas



Adsorción superficial:• Concentración de fármaco.

• Hidrofobia del polímero.

• Interacciones electrostáticas.

Absorción en matriz:• Concentración de fármaco.

• Hidrofobia del polímero.

• Interacciones electrostáticas.

• pH.

• Concentración de A.T.A.

Liberación muy rápida

Liberación bifásica



Polímeros no biodegradables pero biocompatibles:De origen natural: etilcelulosa.

De origen sintético: poliestireno, polimetilmetacrilato.

Látex de etilcelulosa



Polímeros biodegradables:Poli(alquilcianoacrilato).

Poli(D,L-lactida).

Poli(glicolida).

Poli(D,L-lactida-co-glicolida).

Poli(etilenimina).

Polietilenglicol y copolímeros.

Alginato.

Dextrano.

Poli(vinilalcohol).

Poli(metidilenmalonato).

Polímeros metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit®).

Gelatina.

Chitosan.

Goma guar.

Poli(acrilamida).

Poli(glutaraldehído).

Poli(ácido α-málico).

Poli(metiliden malonato 2.1.2.).

Poli(ε-caprolactona).

Poli(ortoestéres) (POE).



Poli(alquilcianoacrilatos): potencial en el tratamiento del cáncer



Poli(alquilcianoacrilatos): potencial en el tratamiento delcáncer resistente a la quimioterapia (MDR)

Toxicidad inducida por altas concentraciones de productosde degradación en la membrana celular.

Potenciación de la toxicidad del antitumoral.

Reversión de la resistencia a multifármacos (MDR).

Además: buena extravasación, toxicidad asociadaa los productos de degradación, administraciónintratumoral.



Poli(alquilcianoacrilatos): potencial en el tratamiento delcáncer resistente a la quimioterapia (MDR)



(a) Fotografía T.E.M. de nanopartículas de N-succinilchitosan (Suc-Chi/NPs),y (b) efecto inhibitorio del crecimiento tumoral de Suc-Chi/NPs cargadas con5-FU (5-FU-Suc-Chi/NPs) en un modelo de tumor sólido (Sarcoma 180) (n = 6).

• Vehiculización 5-FU ≈ 20 %.

• Liberación controlada ≈ 60 %/24 h.

Chitosan: potencial en el tratamiento del cáncer


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESTIPOS: SISTEMAS VESICULARES

Liposomas:Lipoplatin® (cisplatino), Depocyte® (citarabina), DaunoXome® (daunorrubicina),Myocet® (DOX), Doxil® (PEGilado con DOX), etc.

Niosomas.

Fármacos lipófilos

Fármacos hidrófilos



Según la estrategia seguida en la dispersión de los lípidos:

Hidratación de capa lipídica fina (“thin lipid film hydration”).

Extrusión.

Sonicación.

H2O

Solución orgánicade lípidos Capa fina lipídica seca

Evaporación del disolvente

Intensaagitaciónmecánica

Redispersiónen fase acuosa

Principales métodospara la síntesis deliposomas:



Liposomas: potencial en el tratamiento del cáncer

(a) Evolución del volumen tumoral en ratones con tumor sólido de células C26 de carcinoma de colon, tras una sola dosis; (b) biodistribución de las formulaciones tras 24 h. desde la inyección i.v. (n = 3, *P < 0.05).

Formulaciones:• Liposoma PEGilado recubierto con albúmina sérica humana (HSA): 15 mg/Kg de CPT.• Solución de camptotecina (CPT): 1.5 mg/Kg.


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESTIPOS: NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS

Mantienen el estado sólido a temperatura ambiente y fisiológica.

Composición lipídica:Triglicéridos: tripalmitina, tristearina, trilaurina.

Ésteres de ácidos grasos y alcoholes grasos saturados de cadenas largas:gliceril behenato, cetilpalmitato.

Ácidos grasos saturados de cadena larga: ácido esteárico, ácido palmítico.

Agentes emulsionantes: lecitina, poloxamer 188, polisorbato 80.

Ventajas sobre los liposomas:Estabilidad física.

Protección de compuestos lábiles y liberación controlada de éstos.

Fácil preparación a gran escala.

Principal limitación con respecto de los liposomas:Capacidad de vehiculización limitada por la solubilidad del p.a. en la mezcla lipídica.

SLN



Microemulsificación.

Homogeneización a alta presión.

Emulsificación con evaporación de disolvente.

Difusión.

Principales métodos de síntesis:



Estrategias de mejora de la vehiculización de fármacos hidrófilos:

Formación de pares iónicos con contraiones orgánicos.

Preparación de conjugados lipídicos del antitumoral.

Formación de complejos fármaco – polímero iónico.

Preparación de NPs híbridas polímero-lípido (PLN).

Preparación de derivados lipídicos.



Potencial en el tratamiento del cáncer:

(a) Supervivencia de ratones BALB/c con tumor sólido decélulas EMT6/WT tras administración de PLN cargadascon DOX. (b) corte histológico de tumor tratado con PLNscargadas con DOX. Las flechas señalan las PLNs o susagregados que existen en el tumor pasados 20 días desdela inyección. Día 0: día en el que los ratones recibieron el tratamiento.

Formulaciones:• Control negativo: solución de dextrosa 5 % y pluronic® F-68 2 %.• PLNs sin fármaco.• PLNs cargadas con DOX (dosis: 0.1 mg).• PLNs cargadas con DOX (dosis: 0.2 mg).


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESTIPOS: NANOMEDICINAS DE ESCUALENO

o Escualenoo Análogo de nucleósidos

NANOENSAMBLAJE

100 – 150 nm

GemH2O

Escualeno

SQGem



Solución etanólicade SQGem

Dextrosa5 % (p/v)

500 rpm ∅ 100 nm

Formación espontánea

Rotavapor

Preparación de nanopartículas de SQGem:



Actividad citotóxica de SQGem:

El SQGem presenta resistencia a la deaminación enzimática, y mayor resistencia contra células tumorales resistentes en comparación con la Gem.

0.0042 0.036

18.8

5

0

5

10

15

20

IC50

( μM

)

L1210sensitive

L1210resistant

GemcitabineSQdFdC NA

Células murinas de leucemia L1210



Actividad antitumoral in vivo de SQGem en un modelo murino de leucemia (i.v.):

CONDICIONES EXPERIMENTALES:

• Control: no tratados.• Escualeno: dosis de 100 mg/Kg.• HCl gemcitabina: dosis de 100 mg/Kg.• SQGem: dosis equivalente a 20 mg/Kg de Gem.

• Las formulaciones se administraron los días 6, 9, 13 y 16 tras la inoculación i.v. de células L1210.

• Animales: ratones DBA/2 con leucemia agresiva metastatizante (L1210).

Untreated

Squalene 100mg/kg x 4

SQgem nanoassemblies 20mg/kg x 4

Gemcitabine 100mg/kg x 4

Actividad antitumoral muy superior a la Gem, incrementando la supervivencia de los ratones.



Actividad antitumoral in vivo de SQGem en un modelo murino de leucemia (i.v.):


• Control: no tratados.• Dosis de HCl gemcitabina: 15 mg/Kg.• Dosis de SQGem: equivalente a 15 mg/Kg de Gem.

• Las formulaciones se administraron por vía oral los días 0, 4, 9, 14 y 19 tras la inoculación i.v. de células L1210.

• Animales: ratones DBA/2 con leucemia agresiva metastatizante (L1210).

La administración repetida de SQGem por vía oral genera unaactividad antitumoral superior a la de la Gem libre.



Actividad antitumoral in vivo de SQGem en un modelo murino de tumor sólido (s.c.):


• Control: no tratados.• Escualeno: dosis de 100 mg/Kg.• HCl gemcitabina: dosis de 100 mg/Kg.• SQGem: dosis equivalente a 20 mg/Kg de Gem.

• Las formulaciones se administraron los días 6, 9, 13 y 16 tras el desarrollo del tumor sólido.

• Animales: ratones DBA/2 con tumor sólido subcutáneo inducido (L1210 wt, tamaño: 50 – 100 cm3).

Untreated

Squalene 100mg/kg x 4

SQgem nanoassemblies 20mg/kg x 4

Gemcitabine 100mg/kg x 4

0

2000

4000

6000

8000

10000

0 10 20

Days

Tum

or v

olum

e (m

m3 )

Actividad antitumoral muy superior a la Gem, incrementando la supervivencia de los ratones



Evidencia de la actividad antitumoral in vivo de SQGem en un modelo murinode tumor sólido (s.c.):

Untreated Gem-treated SQGem-treated

HISTOLOGÍA TUMORAL

Una menor densidad de células tumorales indica unaeficiente actividad antitumoral en el caso del SQGem.



Evidencia de la actividad antitumoral in vivo de SQGem en un modelo murinode tumor sólido (s.c.):

Untreated Gem-treated SQGem-treated

INMUNOHISTOQUÍMICA: TEST ANTIGÉNICO KI-67

El SQGem elimina eficientemente las células tumorales, como quedademostrado por la presencia de un menor número de célulastumorales proliferativas marcadas por anticuerpos.


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESLA REALIDAD: PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS

Termodinámica superficial.

Propiedades eléctricas superficiales.

Geometría.

Intensa interacción con MPS (RES). Rápida retirada (eliminación):t1/2 < 5 minutos.


SISTEMAS TRANSPORTADORES CONVENCIONALESLA REALIDAD: PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS

Utilidad clínica: enfermedades del MPS (RES).

4. AVANCES EN EL TRANSPORTE DE FÁRMACOSAL LUGAR DE ACCIÓN

Extensa biodistribuciónen todo el organismo

FARMACOTERAPIACONVENCIONAL


en órganos del MPS

SISTEMASTRANSPORTADORESCONVENCIONALES


en el lugar de acción

ESTRATEGIAS DETRANSPORTE DE

FÁRMACOS


Estrategias de transporte pasivo.Retraso del reconocimiento por el sistema retículo endotelial.

Incremento de la permeabilidad y retención (“EPR effect”).

Estrategias de transporte activo.Transporte mediado por ligandos.

Anticuerpos monoclonales.

Péptidos.

Receptores de folato.

Receptores de transferrina.

Aptámeros.


Estrategias de transporte activo.Sistemas transportadores sensibles a estímulos.

Liberación de fármacos activada por la luz.

Liberación de fármacos activada por enzimas.

Liberación de fármacos activada por ultrasonidos.

Liberación de fármacos activada por entornos ácidos.

Liberación de fármacos activada por la temperatura (hipertermia).

Transporte de fármacos mediado por campos magnéticos.


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE PASIVORETRASO DEL RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA RETÍCULO ENDOTELIAL

Micro- y nano-partículas de “circulación extendida”:Tamaño reducido (< 100 nm, no más de 500 nm) ⇒ nanopartículas.

Características superficiales: carga eléctrica (ζ < 10 mV), hidrofilia yprotección estérica.

Adsorción física o conjugación química


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE PASIVORETRASO DEL RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA RETÍCULO ENDOTELIAL

“Mushroom” configuration “Brush” configuration

SISTEMA VESICULAR COLOIDE POLIMÉRICO


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE PASIVOINCREMENTO DE LA PERMEABILIDAD Y RETENCIÓN (“EPR EFFECT”)

Etapas delproceso de

angiogénesis

Metástasis

Etapas en el crecimientode un tumor



Nanopartículas de “circulación extendida”:Retraso de la opsonización y consiguiente reconocimiento por macrófagos.

Transporte pasivo gracias a las características de la región tumoral:Vasculatura tumoral débil (rápida vascularización), con gran permeabilidadpara las macromoléculas.

Retención de fluidos en el espacio intersticial tumoral, consecuencia de fallosen el sistema de drenaje linfático.



Factores determinantes del EPR effect:Extensa angiogénesis y alta densidad vascular.

Ausencia de la capa de músculo liso.

Arquitectura vascular irregular.

Flujo sanguíneo “caprichoso”.

Pobre aclaramiento linfático.

Lento retorno venoso.



Vasos sanguíneos de tejido hepático sano

Vasos sanguíneos de nódulos tumorales hepáticos

Extravasación deresina poliméricaTejido sano

Tejido tumoral


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVO


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS: ANTICUERPOS MONOCLONALES

NANOPARTÍCULAPOLIMÉRICA

LIPOSOMA


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS: ANTICUERPOS MONOCLONALES

Células MDA-MB-231 Células SK-BR3

PE: Exotoxina A de Pseudomonas

BSA: Albumina bovina sérica


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS: PÉPTIDOS

Abraxane (ABX): nanopartículas dealbúmina cargadas con PTX

Péptido LyP-1

Péptido CREKA

FAM: 5(6)-carboxifluoresceína

Ratones con tumor inducido porcélulas MDA-MB-435 de cáncer humano


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS: APTÁMEROS

Algunas dianas:

Trombina.

Proteínas del virus de la hepatitis C.

HIV-1.

Fosfolipasa A2 (sPLA2).

Factores de crecimiento de fibroblastos (bFGF).

Hormona estimuladora del tiroides (hTSH).

Priones.

Factor del crecimiento del endotelio vascular (VEGF).


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS: APTÁMEROS

Una única inyección intratumoral (día 0).

Docetaxel: 40 mg/Kg.

Tumor subcutáneo: células de cáncer depróstata (LNCaP).


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS: RECEPTORES DE FOLATO



Grupo (a): 50 μL de PBS (control)

Grupo (b): 40 μg pCMVTRAIL/FA-PEG-PEI (50 μL) + (2 días después) 5-FC (250 mg/Kg)

Grupo (c): 40 μg pCMVCD/FA-PEG-PEI (50 μL)

Grupo (d): 40 μg pCMVTRAIL+pCMVCD/FA-PEG-PEI (50 μL) + (2 días después) 5-FC (250 mg/Kg)



Blank NP: NP de copolímero PLA-PEG

Pac: Paclitaxel (20 mg/Kg)

FA+BIPac NP: NP de copolímero funcionalizadas con biotina y ácido fólico, y cargadas con paclitaxel

Ratones NCR-UN con tumorsubcutáneo (células MCF-7)


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE MEDIADO POR LIGANDOS: RECEPTORES DE TRANSFERRINA

Captación Au NP por células de cáncer de mama (Hs578T): 6 veces mayor que si los receptores Tfestán bloqueados por Tf endógena, y 4 veces mayor que en el caso de células normales 3T3

Células bloqueadaspor Tf endógena

25 nm


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOSISTEMAS TRANSPORTADORES SENSIBLES A ESTÍMULOS

El sistema transportador se desintegra en respuesta al estímulo al que es sensible, liberándose el fármaco antitumoral


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOSISTEMAS TRANSPORTADORES SENSIBLES A ESTÍMULOS


ESTRATEGIAS DE TRANSPORTE ACTIVOSISTEMAS TRANSPORTADORES SENSIBLES A ESTÍMULOS:

LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR LA LUZ

Micela polimérica hidrófilaconrestos hidrófobos

Micela polimérica hidrófila

Restos hidrófobosPyrenil methyl esters

2-nitrobenzyl Luz visible.

Luz UV.

Luz (N)IR.Nile red




Luz visible.

Luz UV.

Luz (N)IR.

Micela poliméricacongrupos fotoactivos

Azobenzenes derivatives: cambio en el momento dipolar

Cinnamoyl derivatives: isomerización en residuos más hidrófilos o fotodimerización

Triphenylmethane leucohydroxide: generación de cargas

Spyrobenzopyran derivatives: formación de especies zwiteriónicas



LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR ULTRASONIDOS

Mecanismo de acción

Incremento de la permeabilidad capilar

Alteración de la permeabilidad de la membrana celular

Generación de energía térmica

Destrucción del sistema transportador

Liberación in vitro de camptotecina desde una nanoemulsiónde perfluoropentano (FI: fosfatidiletanolamina, colesterol, PF-68y camptotecina) bajo la influencia de ultrasonidos (1 MHz,intensidad: 1.5 W/cm2).



LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR ULTRASONIDOS

LFUS: Ultrasonidos de baja frecuencia (20 kHz), 5.9 W/cm2, aplicación tras 1 hora desde la administración de los tratamientos.

nSSL: Liposomas estabilizados estéricamente (PEG) (d < 100 nm)

Dosis cisplatino: 15 mg/Kg

Mecanismo de acción: liberación de cisplatino por formación de poros en la membrana liposomal

Without LFUS



LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR ENZIMAS

Sistemas transportadores susceptibles a enzimassobreexpresadas específicamente en el tumor:

Fosfolipasa C fosfatidilinositol específica.

Fosfolipasa A2.

Metaloproteinasas.

Fosfatasa alcalina.

Transglutaminasa.

Degradación de micelasPEG-oligo(ε-caprolactona)por lipasa



LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR ENZIMAS

En ausencia de tripsina En presencia de tripsina

pH 4

pH 7.4

pH 4

pH 7.4

Nanocompuestos magnéticos (Fe3O4/gelatina) cargados con DOX



LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR ENTORNOS ÁCIDOS

Algunos pHs de interés:Sangre y tejidos sanos ≈ 7.4

Tejido tumoral, tejido inflamado ≈ 6.8

Compartimentos celulares: endosomas y lisosomas ≈ 5 – 6

Copolímerossensibles al pH

Complejos polímero-fármaco

Poli(L-histidina)-b-PEG: pH 7.4

Poli(2-vinilpirrolidona-b-etilenglicol): pH < 5




Polímero hidrófobo

Polímero hidrófilo:disolución y liberación del fármaco




Efecto de la adición de ácido acético diluido a una vesícula del copolímero poli(2-vinilpiridina-b-óxido de etileno)



LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR LA TEMPERATURA (HIPERTERMIA)

LCST de poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm) ≈ 32 ºC.

LCST de PLA-b-poli(NIPAAm-co-DMAAm) ≈ 40 ºC.

LCST de poli(N-(2-hidroxipropil) metacrilamida monolactato) (poly(HPMAm-monolactato)) ≈ 65 ºC.

LCST de poly(HPMAm-dilactato) ≈ 13 ºC.



LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ACTIVADA POR LA TEMPERATURA (HIPERTERMIA)

Modulación LCST: copolimerización

Polímeros hidrofóbicos [poli(butilmetacrilato) (PBMA)]:descenso LCST.

Polímeros hidrofílicos [dimetilacrilamida (DMAAm), PEG]:aumento LCST.



TRANSPORTE MEDIADO POR CAMPOS MAGNÉTICOS




Hidrogel magnético (Fe3O4) de gelatina




AMF

Magnetoliposomatermosensible

5. CONCLUSIONES

Los sistemas transportadores de fármacos constituyen una herramienta muy útil, quizás indispensable en unos años, en la terapia antitumoral.

Son necesarios estudios clínicos más profundos para determinar claramente el potencial de estos sistemas (y su nanotoxicidad).

La utilización de estrategias para el transporte de fármacos al tejido diana permitirá mejorar la farmacoterapia.

La asociación de dos o más de estas estrategias ofrecerá mejores resultados.

L.H. Reddy, Drug delivery to tumors: recent strategies, J. Pharm. Pharmacol. 57 (2005) 1231-1242.

C. Vauthier, C. Dubernet, E. Fattal, H. Pinto-Alphandary, P. Couvreur, Poly(alkylcyanoacrylates) as biodegradable materialsfor biomedical applications, Int. J. Pharm. 298 (2005) 274-292.

M.N.V. Ravi-Kumar, R.A.A. Muzzarelli, C. Muzzarelli, H. Sashiwa, A.J. Domb, Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives, Chem. Rev. 194 (2004) 6017-6084.

V.R. Sinha, K. Bansal, R. Kaushik, R. Kumria, A. Trehan, Poly-ε-caprolactone microspheres and nanospheres: an overview, Int. J. Pharm. 278 (2004) 1-23.

C. Wischke, S.P. Schwendeman, Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles,Int. J. Pharm. 364 (2008) 298-327.

A. Sharma, U.S. Sharma, Liposomes in drug delivery: progress and limitations, Int. J. Pharm. 154 (1997) 123-140.

H.L. Wong, R. Bendayan, A.M. Rauth, Y. Li, X.Y. Wu, Chemotherapy with anticancer drugs encapsulated in solid lipidnanoparticles, Adv. Drug Deliv. Rev. 59 (2007) 491-504.

P. Couvreur, B. Stella, L.H. Reddy, H. Hillaireau, C. Dubernet, D. Desmaële, S. Lepêtre-Mouelhi, F. Rocco, N. Dereuddre-Bosquet, P. Clayette, V. Rosilio, V. Marsaud, J.M. Renoir, L. Cattel, Squalenolyl nanomedicines as potential therapeutics. Nano Lett. 2006, 6, 2544-2548.

A.G. Cuenca, H. Jiang, S.N. Hochwald, M. Delano, W.G. Cance, S.R. Grobmyer, Emerging implications of nanotechnologyon cancer diagnostics and therapeutics, Cancer 107 (2006) 459-466.

V.P. Torchilin, Drug Targeting, Eur. J. Pharm. Sci. 11 (2000) S81-S91.

V.I. Shubayev, T.R. Pisanic II, S. Jin, Magnetic nanoparticles for theragnostics, Adv. Drug Deliv. Rev. 61 (2009) 467-477.

H. Maeda, G.Y. Bharate, J. Daruwalla, Polymeric drugs for efficient tumor-targeted drug delivery based on EPR-effect,Eur. J. Pharm. Biopharm. 71 (2009) 409-419.

D. Schmaljohann, Thermo- and pH-responsive polymers in drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (2006) 1655-1670.

J.D.G. Durán, J.L. Arias, V. Gallardo, A. V. Delgado, Magnetic Colloids as Drug Vehicles, J. Pharm. Sci. 97 (2008) 2948-2983.

J.L. Arias, L.H. Reddy, P. Couvreur, Magnetoresponsive squalenoyl gemcitabine composite nanoparticles for cancer active targeting, Langmuir 24 (2008) 7512-7519.

6. BIBLIOGRAFÍA

ESTRATEGIAS PARA EL TRANSPORTE SELECTIVO...

Documents

Transcript of ESTRATEGIAS PARA EL TRANSPORTE SELECTIVO...