Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago...
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Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no
responden al tratamiento
Moises DiagoHospital General
Valencia
HEPATOLOGIA 2008LA HABANA 19 DE MARZO 2008
![Page 3: Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062519/5665b49b1a28abb57c929d08/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Estimación del número de infectados por VHC en España
% Nº estimadosPortadores de anti VHC 2,6 1.150.000
ARN-VHC + (70 %) 800.000
Casos tratados 120.000*
Curados 60000
No respondedores 60000
Casos no tratados 50 120.000
(> 65 años, ALT normales,
contraindicaciones, negativa)
Casos “ocultos” (800.000-200.000) - 560.000
Casos “susceptibles de tratar” 50% 280.000
* Un porcentaje no determinado por recidiva
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MECANISMOS DE FALLO DEL TRATAMIENTO
● Proteinas del virus C pueden antagonizar la
actividad antiviral del interferon alfa , aunque no
están bien definidas.
● Factores geneticos también se han implicado en
el mecanismo de no respuesta. Se han
identificado varios genes en los paciente no
respondedores.
● La resistencia a la insulina induce resistencia al
interferón.
![Page 5: Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062519/5665b49b1a28abb57c929d08/html5/thumbnails/5.jpg)
Estudios genomicos HCV :USP-18
● Analizando los perfiles de expresión genetica en tejido hepático de pacientes con hepatitis C antes del tratamiento.
● La expresión diferenciada de 8 genes humanos predice la respuesta al tratamiento en el 90% de pacientes.
● Uno de estos genes, USP18 (Ubiquitin-specific protease 18), está presente en gran cantidad en pacientes que no responden a la terapia.
Gastroenterology. 2005;128:1437-44Gastroenterology. 2006;131:1584-1591
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USP-18
● Disminuyendo los niveles de USP18 mejora la actividad antiviral del interferón frente al virus C 30 veces .
● La inhibición de USP18 provoca cambios celulares que mejoran la sensibilidad al interferon.
Gastroenterology. 2006;131:1584-1591
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MECANISMOS DE FALLO DEL TRATAMIENTO
● Proteinas del virus C pueden antagonizar la
actividad antiviral del interferon alfa , aunque no
están bien definidas.
● Factores geneticos también se han implicado en
el mecanismo de no respuesta. Se han
identificado varios genes en los paciente no
respondedores.
● La resistencia a la insulina induce resistencia al
interferón.
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0
20
40
60
80
100
HOMA <2 HOMA 2 - 4 HOMA >4
% S
R i
n G
eno
typ
e 1
60.5% (95%CI:45.9%-75.1%)
(26/43)40%
(95%CI:25.7%-54.3%)(18/45)
20% (95%CI: 4.3%-35.7%)
(5/25)
Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005
RESISTENCIA A LA INSULINA Y RESPUESTA VIRAL SOSTENIDA
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9
INFalfa
JAK-TyR
IFNAR2c
MxA5’-2’-OAS
PKR
LY294002
INSULINA
Sanyal AJ. Hepatology 2004;179A
IFNAR1
STATPhosphorilation
P
IRS-2
PI3K
AktGLUT4
glucosa
P
P
P
0
2
4
PKR
vece
s V
N
IFN
IFN+INS
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¿Por qué falla el tratamiento?
Factores del paciente• Raza • Edad• Genero• Fibrosis• Peso corporal• Resistencia insulinica • Drogadicción activa • Enfermedad concomitante
Tratamiento • Pobre adherencia al tratamiento • Efectos secundarios• Uso de un regimen inferior al efectivo
Virus• Genotipo• Carga viral
Razones para fallo de tratamiento
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¿Por qué falla el tratamiento?
Factores del paciente• Raza • Edad• Genero• Fibrosis• Peso corporal• Resistencia insulinica • Drogadicción activa • Enfermedad concomitante
Tratamiento • Pobre adherencia al tratamiento • Efectos secundarios• Uso de un regimen inferior al efectivo
Virus• Genotipo• Carga viral
Razones para fallo de tratamiento
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- Alcohol: abstinencia
- Sobrepeso: pérdida peso
- Sobrecarga Fe: flebotomia
- Psicologico: preparar
- Anemia: EPO
- Neutropenia: GCSF
- Depresion: antidepresivo
Causas de no respuesta
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60%
17,6%
0
50
100
RS
% R
S
DIETA NO
• N=32 pacientes genotipo 1 con síndrome metabólico
• Dieta y ejercicio hasta perder el 10% del IMC
• PEGIFN+RBV 1 AÑO
4,86
3,45
0
3
6
RI
HO
MA
basal 3meses
Tarantino G. Gut 2006;55:585.
Una menor resistencia a la insulina puede mejorar la respuesta terapeutica.
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OBJETIVOS DEL RETRATAMIENTO
Infección HCVInfección HCV
ErradicacionErradicacion ViralViral
Retraso en la progresion
EPICHALT-C
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HALT-C : RVS según la terapia previa
28%
12%
0
10
20
30
40
50
%
IFN (n=219)
IFN + RBV (n=385)
p<0.0001
Schiffman. Gastroenterology 2005
No respondedores ( 89% G1)
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Estudio EPIC : RVS por Genotipo y Respuesta previa
14%
41%
10%
29%
47%
63%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
%
Pac
ien
tes
Todos G1 G2/3
No-respondedores Recidivantes
* p<0.01 Rel. vs. NR
*
*
N= 978
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RETRATAMIENTO PARA ERRADICACIÓN
Respuesta Parcial No respuesta
Genotipo 2-3 Genotipo 1
No cirrosis Cirrosis
PROS CONS
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PERSPECTIVAS Bases del retratamiento
- Optimizar tratamiento actual●Dosis superiores a la estandar
●Mayor duración
●Añadir farmacos al tratamiento previo
- Nuevos farmacos
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19
Diseño del estudioDiseño del estudio
Aleatorización
Semanas
0 482412 36 60 72
seguimiento270 µg
COPEGUS® 1000/1200 mg
A
B
Cseguimiento360 µg
COPEGUS® 1000/1200 mg
seguimiento
COPEGUS® 1000/1200 mg
PEGASYS® (40KD)180 µg
PEGASYS® (40KD)180 µg
PEGASYS® (40KD)180 µg
N=28
N=20
N=24
Diago Aliment Pharma Thera 2007
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20
Respuesta al final del tratamiento y respuesta sostenida al (análisis por intención de tratamiento)
Respuesta al final del tratamiento y respuesta sostenida al (análisis por intención de tratamiento)
Res
pu
esta
vir
al (
%)
Res
pu
esta
vir
al (
%)
180 μg/semana (N=28)
180 μg/semana (N=28)
39%39%
18%18%
Final de tratamientoFinal de tratamiento
Dosis de peginterferon α-2a (40 kd)Dosis de peginterferon α-2a (40 kd)
270 μg/semana (N=20)
270 μg/semana (N=20)
360 μg/semana (N=24)
360 μg/semana (N=24)
60%60%
30%30%
42%42%38%38%
00
3030
4040
5050
2020
1010
6060
55%55%
50%50%
10%10%
RVSRVS
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CONSENSUS IF + RIBAVIRINA DIARIO RETRATAMIENTO DE NO RESPONDEDORES
● N=77 NR a IF (36) / IF+RIBA (41)
● 9 ug/d (n=38) 18 ug (2 SEM) (n=39)
● Genotipo 1 90%
- SVR 30% 39% IF NR
22% IF+RIBA NR
Induccion = No SVR mas altaCornberg M J Hepatol 2006
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22
Altas dosis de Ribavirina más Interferón Pegilado a la dosis estándar
Genotipo 1 (n=10)
ARN-VHC > 800.000 UI/ml
PEG INF 180 g y Ribavirina 1.600-3.600 mg/día
RVS 90%
Eritropoyetina 100%
Transfusiones 20%
Lindahl. Hepatology 2005; 41: 275
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SVR obtenidas con pegilado + ribavirina en el retratamiento de pacientes tratados
● Recidivantes a IF 60%
● Recidivantes a IF + Rib 38-53 %
● No respondedores a IF 28 %
● No respondedores a IF + Rib
12 -14% (con dosis standar de peg)
17- 38% (con dosis doble de peg)
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Estudio REPEATTratamiento de pacientes NR a pegintron®+RBV
Randomization (105 centers, 2:1:1:2, n=950)
Study weeksR
0 482412 36 60 72 84 96
Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg
Peg-IFN alfa-2a (40KD) 180 µg
Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg
180 µg
Follow-upplus RBV 1000/1200 mg
Follow-upplus RBV 1000/1200 mg
A
B
D
Peg-IFN alfa-2a (40KD)
Peg-IFN alfa-2a (40KD)180 µg
Peg-IFN alfa-2a (40KD)180 µgC
R
![Page 25: Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062519/5665b49b1a28abb57c929d08/html5/thumbnails/25.jpg)
Tasa de respuesta sostenida
p=0.006, Odds ratio 2.0 (95% CI 1.21, 3.31)
7%
14%
9%
16%
0%
20%
SV
R
360/180 µg72 weeks
(A)
360/180 µg48 weeks
(B)
180 µg 72 weeks
(C)
180 µg48 weeks
(D)
52/317 11/156 22/156 27/313
10%
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26
Inducción vs. no-inducción
p=0.92, Odds ratio 0.98 (95% CI 0.63, 1.51)
10%
13%
360/180 µg48 and 72 weeks
(A+B)
180 µg48 and 72 weeks
(C+D)
63/473 49/469
SV
R
0%
20%
10%
![Page 27: Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062519/5665b49b1a28abb57c929d08/html5/thumbnails/27.jpg)
27
72 sem vs. 48 sem
p=0.0006, Odds ratio 2.22 (95% CI 1.40, 3.52)
8%
16%
72 weeks(360/180 µgand 180 µg)
(A+C)
48 weeks(360/180 µg and 180 µg)
(B+D)
74/473 38/469
SV
R
0%
20%
10%
![Page 28: Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062519/5665b49b1a28abb57c929d08/html5/thumbnails/28.jpg)
28
Utilidad de la determinación de la viremia en semana 12
Pacientes tratados (n=942)
40/75 12/358/22 17/25
11/242 15/2782/134 4/131
53%
36%
68%
34%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
5% 2% 3% 6%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
SVR
SVR
<50 IU/mL sem 12:
17%(157 / 942)
>50 IU/mL at week 12:
83%(785 / 942)
360/180 µg72 weeks (A)
360/180 µg48 weeks (B)
180 µg72 weeks (C)
180 µg48 weeks (D)
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29
0%
20%
40%
60%
80%
100%
57/100 20/57
57%
35%
15/373 17/412
4% 4%
72 sem(360/180 µg and 180 µg) (A+C)
48 sem(360/180 µg and 180 µg) (B+D)
SVR
>50 IU/mL sem 12:
83%(785 / 942)
SVR
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Utilidad de la determinación de la viremia en semana 12
Pacientes tratados (n=942)
<50 IU/mL sem 12:
17%(157 / 942)
57%
4%
![Page 30: Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062519/5665b49b1a28abb57c929d08/html5/thumbnails/30.jpg)
Retratamiento con pegilado 2b de no respondedores a pegilado 2a
● Un estudio multicentrico internacional se está desarrollando con un único brazo y dosis estandar de pegilado 2b mas ribavirina.
![Page 31: Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062519/5665b49b1a28abb57c929d08/html5/thumbnails/31.jpg)
Albinterferon Alfa-2b + RBV NR I+R o P+R
Rando-mization
semanas 480 72
CH
C,
NR
to
IF
N-b
ased
th
erap
y (a
t le
ast
50%
NR
to
peg
-IF
N +
RB
V),
n=
115
Follow-upAlb-IFN alfa-2b 900 µg q2w
+ RBV 1000/1200 mg/d
Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1200 µg q2w
+ RBV 1000/1200 mg/d
Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1200 µg q4w
+ RBV 1000/1200 mg/d
Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1500 µg q2w
+ RBV 1000/1200 mg/d
n=23
n=24
n=24
n=22
Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1800 µg q2w
+ RBV 1000/1200 mg/dn=22
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32
Albinterferón Alfa-2b plus RBV G1, NR to Peg-IFN + RBV
15,0%13,0%
15,0%
7,0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Alb 900 µg q2w Alb 1200 µg q2w Alb 1200 µg q4w Alb 1500 µg q2w
% R
VS
pending
RVS: 12%
Nelson et al, AASLD 2007, oral
N=23 N=24 N=24 N=22
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¿Cómo interpretar los resultados del tratamiento de pacientes no curados en terapias previas?
RRNR
Peg-2a
Alb-IFN Peg2b
CINF
NRP+R
NRI+R
NRIFNGeno
Fibrosis
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Respuesta viral sostenida en pacientes NR:EPIC3, ALB-IFN, REPEAT, DIRECT
Peg-2aREPEAT
Alb-IFNPeg2bEPIC3
CINFDirect
23%14%10%
16%17%17%
21% 10%10%14%
10%12%
NRP+RNR
GLOBAL
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35
Manejo de los pacientes no respondedores a PEGINTERFERÓN MÁS RIBAVIRINA
Tipo de NR
RR
NR
Re-tto
Peg+RBV Sem 12
+
Stop
-
Tto 72s
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TERAPIA DE MANTENIMIENTO
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Tratamientos de mantenimientoHALT-C COPILOT EPIC3
Pacientes Ishak 4-6 Ishak 3 – 6 Metavir 2 –4
objetivo Fibrosis/Clinico Fibrosis /Clinico Fibrosis/Clinico
Tratamiento inicial.
PEG IFN 2a
+riba 800 mg
No PEG IFN 2b
+ Riba
Mantenimiento.
PEG IFN 2a
90 g
PEG IFN 2b
0.5 g/kg
PEG IFN 2b
0.5 g/kg
Control Placebo Colchicina Observacion
Duracion del tratamiento
3.5 4 3-5
Reclutamiento Completo Analisis intermedio
Completo
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Curry et al., EASL 2005Curry et al., EASL 2005
Muerte
Transplante hepatico
Hemorragia por varices
CPT > 2
HCC
Colchicina(n =267 )
Peginterferon(n = 270)
1
2
11
20
8
3
0
1
13
9
Estudio Copilot
Tods los pacientes Tods los pacientes
Hallazgos a dos añosHallazgos a dos años
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0
5
10
IFN; n=9 Placebo; n=6
Basal6 meses
p=0.01 p< 0.05
HVPG
(mm
Hg)
Efecto de interferón estándar y placebo sobre la presión portal (HVPG)
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Inhibidores de polimerasa en ensayo
1. NM283 (Valopicitabine) – Idenix/Novartis2. HCV-796 – Viropharm/Wyeth 3. Ag-021541 – Pfizer4. A-837093 – Abbott5. R7128 – Pharmasset / Roche6. R1626 – Roche 7. MK0608 – Merck 8. Many other molecules…
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Inhibidores de proteasa
1. BILN 2061 – Boh/Ingel
2. VX950 (Telaprevir) – Vertex/Johnson and Johnson
3. SCH 503034 – Schering Plough
4. ITM191 – Intermune /Roche
5. Many other molecules….
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CONCLUSIONES (1)
• Entre los pacientes no respondedores se engloban perfiles de pacientes con muy diferentes posibilidades de curación en el retratamiento. Las principales características son: – el tipo de tratamiento (óptimo o no)
– el tipo de respuesta (NR vs. RR),
– Las características basales del paciente (Fibrosis, síndrome metabólico) y del virus (carga viral y genotipo).
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CONCLUSIONES (2)• El tratamiento con peginterferón y ribavirina está
indicado en todos los pacientes con tratamiento subóptimo.
• En pacientes no respondedores, el análisis de la carga viral en la semana 12 predice la posibilidad de respuesta y permite la suspensión del tratamiento en caso de positividad.
• En pacientes con ARN VHC negativo en semana 12 se debe recomendar tratamiento durante 72 semanas.
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CONCLUSIONES (3)
El tratamiento de mantenimiento
podría estar justificado en pacientes
con enfermedad severa, si produce
respuesta bioquimica (ALT<2N),pero
hay que esperar resultados EPIC y
HALTC.
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¡GRACIAS POR SU ATENCION!
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Role of USP18 on Interferon Activity
Interferon
ISG15
150 target proteins150 target proteinsand IFN-stimulated genesand IFN-stimulated genes
USP18/UBP43
Stimulates
Post-translationallyattaches to lysineresidues
Cleaves ISG15 from its cellular targets
siRNAs?
Gastroenterology. 2006;131:1584-1591
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47
Genotipo1
RAZA OBESIDAD
CO-INFECCIÓN
VHC/VIH
CIRROSIS
RI
RI y factores predictivos de RVS
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NUEVOS FARMACOS
• NUEVO “IFN”: • Albuferón
• NUEVAS “ribavirinas”:• Levovirina
• Viramidina
• Inhibidores enzimaticos :
• Anti-polimerasa
• Anti-proteasa