Prof. Dr. Leopoldo Villafuerte Robles

9FM1 – QFI – LA

E s t a b i l i d a d Q u í m i c a d e F á r m a c o s

Castro Loa Fernando Adrian

Domínguez Pérez Itzel Yomara

Vías de degradación y estabilización químicas

Diseño y Es tab i l idad de Medicamentos

Existen diferentes formas químicas a través de las cuales un fármaco inestable se puede descomponer: • Hidrolisis • Oxidación • Reacciones con radicales • Reacciones de rearreglo • Isomerización • Racemización • Epimerización • Polimerización • Descarboxilación

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Condiciones generales

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Condiciones generales

Sustancias con estabilidad critica requieren mas atención acerca de las condiciones que causan la degradación.

El análisis de la estabilidad química de los fármacos incluye las interacciones que estos pudieran tener con los excipientes, materiales de envase y materiales del

equipo de procesamiento.

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Condiciones generales

Evaluación Fármaco y Excipientes

• Mezclas binarias fármaco – excipiente. • Mezclas complejas fármaco excipiente ( granulación vía húmeda o compresión directa).

Permite hacer una discriminación de posibles incompatibilidades del fármaco con ciertos excipientes.

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Condiciones generales

Interacción fármaco – equipo de procesamiento • Corrosión

• Catálisis

Esta interacción puede manifestarse colocando el fármaco o la mezcla sobre la superficie de un metal semejante al del equipo a una humedad y tiempo determinados.

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Condiciones generales

La estabilización de los fármacos podría lograrse a través de: Exclusión de agentes desestabilizantes.

Adición de agentes estabilizantes.

Adecuaciones de procesamiento.

a) Modulación de procesos existentes. b) Adición de procesos estabilizantes.

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Condiciones generales

Exclusión de agentes desestabilizantes

I. Selección adecuada de la forma química o derivado del fármaco.

II. Selección de los solventes adecuados.

III. Exclusión de trazas de iones de metales pesados e impurezas.

IV. Aislamiento del producto del medio ambiente de factores como… a) Humedad b) Oxigeno c) CO2

d) Microorganismos que favorezcan la descomposición del producto.

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Condiciones generales

Adición de agentes estabilizantes

• Adición de sustancias que forman complejos con los metales pesados.

• Adición de antioxidantes.

• Adición de sustancias que modifican la cristalización.

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Condiciones generales

Adecuación de los métodos de fabricación

En las diferentes formas farmacéuticas se contribuye a la estabilización a través de la modulación de procesos ya existentes, evitando condiciones con efectos estabilizantes. Tales como… • Reducción de la superficie especifica del fármaco.

• Aumento en el tamaño de las partículas.

• Disminución o eliminación de estructuras amorfas

metaestables.

• Aumento en la pureza del fármaco.

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Condiciones generales

Adición de procesos estabilizantes

Mejora la estabilidad a través de la inclusión de operaciones de recubrimiento, microencapsulación y complejación para evitar el efecto o interacción con agentes desestabilizantes.

Recubrimiento por granulación.

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Condiciones generales

Recubrimiento por compresión. Protección de principio activo

R e a c c i o n e s d e h i d r o l i s i s

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Hidrólisis

La mayor parte de las alteraciones de los principios activos se pueden clasificar en dos grandes grupos: La hidrólisis y la oxidación.

La hidrólisis es probablemente la reacción de descomposición mas común en preparaciones farmacéuticas, sin embargo también hay que tener en cuenta otros solventes como alcohol, glicerina.

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Hidrólisis

Los grupos químicos que sufren de hidrolisis incluyen: 1. Los ésteres y las lactonas

a. Alcaloides como pilocarpina, fisostigmina, cocaína, belladona y reserpina.

b. Anestésicos locales, como procaína, tetracaína, benzocaína.

2. Las amidas y las lactamas a. Alcaloides como ergometrina. b. Anestésicos locales como dibucaína. c. Barbitúricos. d. Antibióticos, como cloranfenicol y penicilina.

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Hidrólisis

La hidrólisis ocurre en compuestos que tienen un grupo acilo y depende del resto de los átomos o grupos funcionales que se le asocian. Entre los compuestos de acilo encontramos grupos funcionales como

ácidos carboxílicos, esteres de tiol, ésteres, lactamas, amidas y lactonas.

C - X

Todos los ésteres y amidas se hidrolizan en sus respectivos ácidos y alcoholes o aminas, en general su hidrolisis es catalizada por un ion hidrogeno y el ion oxhidrilo. Entonces, para cada sustancia habrá un

pH de máxima estabilidad, es decir, donde la constante de velocidad es menor.

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Hidrólisis

Degradación de fármacos por hidrolisis con reacción de primer orden. Ejemplo aspirina

Esta reacción es catalizada tanto por iones hidrógeno como por iones hidroxilo, logrando un ajuste de pH entre 2 y 3, reduciendo la constante de degradación a la mitad, en comparación con el valor a pH de 6.

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Hidrólisis

Otros ejemplos son:

Vitamina B12 pH 2

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Hidrólisis

Protección contra la hidrólisis

Los principios de estabilización contra la degradación hidrolítica de fármacos incluyen algunas medidas como: • Exclusión o ajuste del contenido de humedad. • Ajuste del calor de pH. • Disminución de la solubilidad. • Cosolventes. • Recubrimiento y encapsulación. • Inclusión en micelas. • Inclusión molecular (ciclodextrinas). • Complejación. • Condiciones de almacenamiento (disminución de la temperatura).

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Hidrólisis

Gráfica 1. Efecto de la humedad relativa sobre la estabilidad del clorhidrato de procaína en grageas, a temperatura ambiente.

Los principios activos también pueden estabilizarse para evitar su hidrólisis ajustando el pH.

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Hidrólisis

Gráfica 2. Perfil de pH para la velocidad de degradación de cefotetan disódico (cefalosporina) en solución.

Solubilidad pH fisiológico

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Hidrólisis

Pantotenato de calcio pH alcalino

Humedad absorbida Estable

Acetato de tocoferol pH alcalino

Humedad absorbida menos estable

En formas farmacéuticas sólidas el pH es de menor importancia en comparación con otros factores sin embargo..

pH acido: ácido cítrico, fumárico y tartárico. pH alcalino: bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, y los óxidos de calcio y magnesio. Formación de sales o derivados orgánicos poco solubles.

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Hidrólisis

Gráfica 3. Perfiles de pH contra velocidad de degradación de los ésteres derivados de la pilocarpina, aromático (3c)

pH 3.5 – 4.5 y alquílico (3h) pH 4.2 – 5.0, en solución acuosa (µ=0.5) a 70°C.

Profármacos eficientes para la penetración en la cornea y estables para la formulación. pKa 6.3 a 70°C y pKa 7.0 a 20°C.

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Hidrólisis

La concentración de agua se puede reducir en los sistemas farmacéuticos mediante • Solventes como sorbitol, alcohol, glicerina y propilenglicol, para

reducir la velocidad de degradación de algunos fármacos.

• Sales como gluconatos y tartratos.

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Hidrólisis

Gráfica 4. Perfil de degradación de WIN 63843 en solución acuosa, con diferentes concentraciones de etanol.

Antirrinovirus

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Hidrólisis

Gráfica 5. Efecto de la concentración del alcohol isopropílico sobre la constante de degradación de S-22844, en solución

amortiguadora de pH 6.5, a 50°C.

Piperazilfenilbenzofurano posible Antiviral (liofilizado)

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Hidrólisis

• Formación de complejos con cafeína

• Temperatura

Reducir la temperatura de almacenamiento disminuirá la velocidad de hidrólisis del principio activo.

R e a c c i o n e s d e o x i d a c i ó n

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Oxidación

Es un proceso característico en el cual un compuesto tiende a la perdida de electrones. Para sistemas orgánicos, se asocia con la perdida de hidrógeno o bien de la adición de oxígeno.

El proceso oxidativo se presenta en compuestos fácilmente oxidables, entre los principales tenemos:

Fenoles

• Ácido fénico • Eugenol • Formocresol • Paraclorofenol • Triclosán

Aldehídos

• Benzaldehído • Cinamaldehido

Esteres

• AAS • Ibuprofeno • Benzocaína • Procaina R

Olefinas o alquenos, aminas, tioles, etc.

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Oxidación

La oxidación puede considerarse como la interacción entre un compuesto (fármaco) y oxígeno.

Fármaco + O2 → Productos oxidados

Sin embargo, las reacciones de oxidación tienden a iniciar con una reacción en particular, la cual generalmente no involucra O2, pero frecuentemente, es catalizada por algún metal pesado.

Se considera que la oxidación ocurre en 3 fases: 1) Inducción o Iniciación Se generan radicales libres a partir de la perdida de hidrógeno. 2) Propagación Los radicales libres reaccionan con oxígeno formando radicales de peróxido. 3) Terminación Peróxidos se degradan y forman nuevos radicales, formando una reacción en cadena.

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Oxidación

Captopril + Metal pesado (Valencia +2)

2 Fármaco-SH + 2M++ → 2 Fármaco-S∙ + 2H+ + 2M+

2 Fármaco-S∙ → Fármaco-S-S-Fármaco

2M+ + O2 → 2M++ + O22-

O2

2- + 2H+ → H2O + 1/2 O2

Rx: 2Fármaco-SH + 1/2 O2 → Fármaco-S-S-Fármaco + H2O

Captopril sin catalizar 2 Fármaco-SH → 2 Fármaco-S- + 2H+

2 Fármaco-S- + O2 → 2 Fármaco-S∙ + 2(O2∙)

2 Fármaco-S- + 2(O2∙) → 2 Fármaco-S∙ + O22-

2 Fármaco-S∙ → Fármaco-S-S-Fármaco

2O2

2- + 2H+ → H2O + 1/2 O2

Rx: 2Fármaco-SH + 1/2 O2 → Fármaco-S-S-Fármaco + H2O

Si se elimina el oxígeno del medio de reacción, la reacción se detendrá.

Autoxidación: Rx con O2

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Oxidación

Las reacciones de oxidación pueden detenerse frecuentemente a través de: 1) Ajustar el pH de la solución 2) El uso de antioxidantes y sinergistas 3) Complejación con iones metálicos 4) La exclusión de oxigeno molecular de la formulación 5) La exclusión de luz 6) Evitar el uso y la presencia de peróxidos 7) Minimizar la superficie de exposición

Protección contra la oxidación

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Oxidación

Los antioxidantes son sustancias o compuestos que inhiben la oxidación, sin embargo, no la detienen por completo. Su mecanismo de protección de fármacos sensibles a agentes oxidantes, radica en reaccionar o consumir o el oxigeno del medio en el que se encuentra el fármaco (lag time). • Antioxidantes acuosolubles

− Bisulfito de sodio / Metabisulfito de Sodio* − Sulfoxilato formaldehído de sodio − Ácido ascórbico* − Ácido tiopropiónico − Hidroquinona (No se permite en USA)

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

• Antioxidantes liposolubles − Hidroxianisol butilado (BHA)* − Alfa-tocoferol* − Esteres de ácidos grasos de ácido ascórbico* − Esteres dilauril y diesteralílicos del ácido

tiopropiónico

* Aceptados por Farmacopea Suiza

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Oxidación

Se entiende por Sinergismo como la capacidad de incrementar la acción antioxidante de los componentes individuales al usarlos en conjunto, p.ej. la actividad antioxidante de la mezcla de 2 antioxidantes, será mayor que la actividad individual de los mismos. • Sinergistas usados solo en combinación

− Ácido cítrico* − Ácido fosfórico* − Fenilalanina − Lecitina* − Triptófano − Glicerina − Sorbitol

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

* Aceptados por Farmacopea Suiza

La eficiencia del antioxidante puede estimarse por medio del ensayo de color de la reacción con el Ácido 2-

tiobarbitúrico-malonaldehído (TBARS) y su posterior lectura en el espectrofotómetro.

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Oxidación

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

Los sinergistas de los antioxidantes no poseen por si mismos la actividad antioxidante, sin embargo, refuerzan o aumentan la actividad de otros antioxidantes.

Un aceptor de radicales libres Un aceptor de oxígeno Un sinergista o formador de complejos

α-tocoferol Palmitato de ascorbilo Lecitina o ác. cítrico

Ronoxan A

Gráfica 6. Actividad antioxidante y sinergista de los componentes de Ronoxan A, sobre la estabilidad de manteca

de cerdo.

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Oxidación

En el caso de los agentes inhibidores de la oxidación, se sabe que actúan a través de ceder electrones y proporcionar hidrogeno al medio, los cuales pueden ser captados por radicales libres y así detener la reacción en cadena. Entre éstos agentes, se tienen como ejemplo a: • Acetanilida • Difenilalanina • Pirogalol • Compuestos polihidroxifenólicos • Compuestos amino sustituidos

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

Ácido fólico Ác. p-aminobenzoil glutámico

2-amino-4-hidroxi-6-pteridin-carboxaldehído

Riboflavina Leucoriboflavina luv

O2 (Perdida del 83%)

Ác. Nor-hidroxiguayarético p- Hidroxianisol butilado

(Perdida del 34%)

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Oxidación

Protección contra la oxidación con antioxidantes y sinergistas

En algunas vitaminas, los antioxidantes son muy importantes ya que muchas de ellas se degradan por presencia de agentes oxidantes, luz solar, etc.

Gráfica 7. Efecto del DL-α-tocoferol como antioxidante de una solución acuosa de vitamina A, almacenada a 22°C

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Oxidación

Protección contra la oxidación ajustando el pH de la solución

Gráfica 8. Degradación aparente de primer orden para Captopril (0.1mg/mL) en solución amortiguadora de fosfatos 0.25M, a 80°C

El Captopril Disulfuro de Captopril. A mayor pH, la velocidad de degradación será mayor.

-OH

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Oxidación

Protección contra la oxidación ajustando el pH de la solución y efecto de la concentración del amortiguador.

Gráfica 9. Efecto de la concentración del amortiguador sobre la velocidad de degradación de Captopril (0.1mg/mL) a pH de 6.0 y temperatura de 60°C.

La misma reacción de oxidación del Captopril es catalizada por los mismos amortiguadores

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Oxidación

Protección contra la oxidación excluyendo iones metálicos

• Al utilizar aparatos de vidrio o acero inoxidable durante el proceso. • Complejando los metales en forma de quelatos. Entre los agentes complejantes más utilizados, se tienen: • Ácido cítrico • Ácido etilendiamino tetra-acético (EDTA) • Fosfatos • Pirofosfatos

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Oxidación

Protección contra la oxidación evitando la presencia de peróxidos

Se debe de llevar un control estricto de materia prima, ya que los peróxidos proveen de oxigeno naciente en cualquiera de sus reacciones, además, se degradan fácilmente al ser irradiados por luz solar y generan radicales libres con niveles energéticos muy altos.

Gráfica 10. Fotodegradación oxidativa de ácido ascórbico en solución acuosa (0.8mg/mL)

1mL H2O2 0.3% Aumento de velocidad de

oxidación