Essais thérapeutiques d'hypofractionnement intense ...senologie.tv/pdf_2016/582f093e82e7c.pdf ·...
Transcript of Essais thérapeutiques d'hypofractionnement intense ...senologie.tv/pdf_2016/582f093e82e7c.pdf ·...
Alain Fourquet
Département de
Radiothérapie Oncologique
Essais thérapeutiques
d'hypofractionnement
intense
Contexte et essais en
cours
Radiothérapie très hypofractionnée dans les
cancers du sein
1. Contexte. Etudes rétrospectives et prospectives
2. Construction des études anglosaxonnes
3. Essais cliniques en cours
4. Utilisation pratique
1. Contexte
Plusieurs études rétrospectives, et un essai comparatif, ont posé
les bases de l'hypofractionnement intense avec une fraction
hebdomadaire, pour le traitement des femmes âgées
Ellis & Goldson, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1977 ; Dvivedi &
Pradhan, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1978 ; Turesson & Notter,
Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1984 ; Rostom et al. Int J Radiation
Oncology Biol Phys, 1987
Irradiation HF vs Conventionnelle
230 ptes
T3-T4: 17%
Chirurgie: 79%
Chimiothérapie première: 27%
Groupe NDose totale
(Gy)
Dose/fraction
(Gy)
N
fractionsN jours
Référence 125 45 1.8 25 33
6.5 2
5 223 17Hypo RT 105
Groupe N RécidivesComplications
%
Référence 105 5 19
Hypo RT 125 9 23
Baillet F et al Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1990
Institut Curie.
Radiothérapie HF + tamoxifène sans chirurgie
70 ptes, Age médian: 81 ans
TNM
• T1-2 54 %
• T3-4 44 %
• cN0 57 %
• M+ 4 %
Protocole RT
• Sein: 32.5 Gy/5 f de 6.5, 1/semaine + Boost 13 Gy/2f
• Ganglions 27.5 Gy/5f de 5.5
Recul médian: 36 mois
Récidives locales à 3 ans: 14 %
Fibrose grade 1-2 à 3 ans: 39 %
Maher M et al, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1995
Institut Claudius Regaud. Protocole à 5
fractions
152 patientes
Age médian: 79 ans
Chirurgie conservatrice + CA
Radiothérapie du sein: 32.5 Gy / 5f / 5 semaines
Recul médian: 5.7 ans
Récidives local: 3/152
Delafontan et al. 2004
Nice. Protocole à 5 fractions / 5 semaines
150 patientes
Age médian: 78 ans (42-90)
Chirurgie conservatrice: 71,5%
Radiothérapie du sein: 32,5 Gy en 5 fractions de 6.5 Gy et 5
semaines + boost (33%)
Recul médian: 65 mois
Récidive locale à 5 ans: 2,3 %
Fibrose
• Grade 1-2 49 %
• Grade 3 5,3%
Ortholan C et al, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2005
Institut Curie. Protocole à 5 fractions / 5 semaines
367 patientes > 70 ans
Chirurgie conservatrice
Radiothérapie du sein:
• Normofractionnée (50 Gy/25f).
317 pts: Age médian 73 ans (70-
87)
• Hypofractionnée (32,5 Gy/5f). 50
ptes. Age médian 80 ans (70-92)
Recul médian: 93 mois
Récidives locales à 7 ans: 7 % et 9%
Fibrose grade 1-2: 15% et 33%
Kirova Y et al, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2009
Hypofractionnement: fractions > 2 Gy
1. Les tissus sains (faible α/β) sont plus sensibles à la taille des
fractions (dose/fraction)
2. Hypothèse: le cancer du sein est aussi sensible à la dose par
fraction que les tissu sains
3. En hypofractionnement, la dose totale doit être diminuée pour
tenir compte de l'augmentation des effets secondaires, mais de
combien?
4. Quel est le rôle de l'étalement?
Effets biologiques de l’hypofractionnement1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
α/β = 10 Gy
Fra
cti
on
clo
no
gé
niq
ue
su
rviv
an
te
Dose Gy
α/β = 3 Gy
14
START A (n=2236): étalement conservé
Trial group
Fractionsize
Total dose(Gy)
Fractions (N)
Time (weeks)
Control 2.0 50 25 5
*Test 1 3.2 41.6 13 5
+Test 2 3.0 39.0 13 5
*Iso-effective with Control assuming α/β=4Gy+Iso-effective with Control assuming α/β=3Gy
?
Courtesy J Yarnold
16
Trial group
Fractionsize
Total dose(Gy)
Fractions (N)
Time (weeks)
Control 2.0 50 25 5
*Test 2.67 40 15 3
START-B: accéléré(n=2215)
*Equivalent to 46Gy in 2Gy fractions for late normal tissue responses, assuming α/β=3Gy
Courtesy J Yarnold
START B: Results17
Hazard Ratio (95%CI)
40Gy vs. 50Gy 0.77 (0.51 – 1.16)
Time from randomisation (years)
Rate of local-regional tumor relapse
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
50 Gy
40 Gy
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
% free of adverse effects
40Gy
50Gy
Hazard Ratio
(95%CI)
40Gy vs. 50Gy 0.77 (0.66-0.89)
Haviland et al. Lancet Oncol, 2013Courtesy J Yarnold
Estimations ajustées des coefficients /:
START-Pilot & START-A Trials
Complications (815 évènements / 2263 ptes)
• / = 3.1 Gy (95%CI 2.0-4.2)
Récidives (349 évènements / 3646 ptes):
• / = 3.5 Gy (95%CI 1.2-5.7)
"Consistent with hypothesis that 2 Gy fractions are as
gentle on breast cancer as on healthy tissues"
18Haviland et al. Lancet Oncol, 2013
Essai FAST
Age > 50 ans, moyenne 62.7 ans
Stade I, pN0
Chirurgie conservatrice
Suivi médian 37 mois, 2 récidives locales
Critère: complications tardives
915 patientes
Agrawal et al. Radioth Oncol, 2011
21
FAST Trial (n=915) étalement conservé
Trial group
Fractionsize
Total dose(Gy)
Fractions (N)
Time (weeks)
Control 2.0 50 25 5
*Test 1 6.0 30.0 5 5
+Test 2 5.7 28.5 5 5
FAST Trialists; Radioth Oncol, 2011, 100; 93-100
*Iso-effective with Control assuming α/β=4Gy+Iso-effective with Control assuming α/β=3Gy
?
Courtesy J Yarnold
22
FAST Trialists;Radioth Oncol,
2011, 100; 93-100
0%
20%
40%
60%
80%
100%
50Gy 30Gy 28.5Gy
Marked change
Mild change
No change
FAST Trial: Change in Photographic Breast Appearance at 2 years
% of patients
P=0.26P<0.001
20.9%35.5%
23.9%
Courtesy J Yarnold
FAST Forward. Essai pragmatique
Age ≥ 18 ans
Cancer invasif
T1-3, N0-1, M0
Chirurgie conservatrice ou mastectomie
Irradiation du sein ou de la paroi thoracique
Pas d'irradiation ganglionnaire
Critère: contrôle local
4000 patients (femmes et hommes)
25FAST Forward Trial: Whole Breast or Chest Wall (n=4000). Accéléré
Trial group
Fractionsize
Total dose(Gy)
Fractions (N)
Time (weeks)
Control 2.67 40 15 3
*Test 1 5.4 27 5 1
+Test 2 5.2 26 5 1
*Iso-effective with Control assuming α/β=3Gy
?
Courtesy J Yarnold
Fast forward. Toxicité aigüe
Evaluation
• Hebdomadaire durant le traitement
• Et pendant 4 semaines après traitement
Etude 1
• 190 patientes
• Echelle RTOG
Etude 2
• 162 patientes
• Echelle CTC AE 4.03
26Brunt et al. Radiother Oncol, 2016
IMPORT High Trial
Modulation de la dose par fraction, plutôt que
modulation du nombre de fractions
Dose / fraction différente selon les volumes
2568 patientes
30
2.7Gy 2.4Gy 2.4Gy
3.2Gy 3.5Gy
23 fractions 15 fractions15 fractions
IMPORT High Trial (n=2568)Control Group:
Sequential boostTest Groups: Synchronous
boost Group 1 Group 2
+8x2Gy
Courtesy J Yarnold
31
46Gy 40Gy 40Gy
62Gy 62Gy 69Gy
How Do Total Doses Compare to Standard Fractionation, assuming α/β=3Gy?
15 fractions15 fractions23 fractions
Control Test 1 Test2
Courtesy J Yarnold
32
Do Breast Cancers Vary in Sensitivity to Fraction Size?
?(%)
100
50
0
α/β (Gy)2 40 6 8
Courtesy J Yarnold
Discussion
En ce qui concerne la toxicité à 3 ans, les protocoles d'HF
intenses à 5 fractions semblent réalisables avec une dose
de 28.5 Gy en fractions de 5.7 Gy, 1 fois par semaine
Peu de données sur le contrôle local
Schéma adapté pour les patientes qui se déplacent très
difficilement (femmes très âgées le plus souvent)
Attention à l'hétérogénéité de dose, en particulier cœur et
poumons!
Respect absolu des recommandations ICRU: dose en tout
point à ± 5 %