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Psicofarmacologia

Aula 2:Espectro agonista-antagonista

Objetivos

Explicar porque a concentrao plasmtica de uma droga pode servir como correlato til da resposta farmacolgica

Definir agonista parcial e pleno; agonista inverso; antagonista; resposta gradada; efeito mximo e resposta mxima

Discutir questes envolvidas na avaliao do efeito das drogas

Descrever como a intensidade de uma resposta gradada muda com mudanas na concentrao da droga no stio de ao

Discutir o valor relativo dos conceitos de potncia, efeito mximo, e especificidade na farmacoterapia

O que farmacodinmica?

Utiliza-se o termo farmacodinmica para descrever os efeitos de um frmaco no corpo. Tipicamente, esses efeitos so descritos em termos quantitativos (Golan, p. 18)

Os efeitos estudados pela farmacodinmica no se limitam a um alvo especfico, mas so gerais i.e., como as drogas podem interagir com os diferentes alvos

Os estudos de farmacodinmica so derivados de leis qumicas que estabelecem relaes entre concentraes e efeitosLei de ao das massas

Lei do equilbrio qumico

Isoterma de Langmuir

Equao de Henri-Michaelis-Menten

Consequncias prticas para a teraputica! Estabelecimento de faixas adequadas de doses, comparao de potncia e de perfil de segurana de um frmaco com outro

Ligao frmaco-receptor

O estudo da farmacodinmica baseia-se no conceito da ligao frmaco-receptor (Ehrlich: Corpora non agunt nisi fixata)

Quando uma droga liga-se a seu receptor, uma resposta pode ser desencadeada como consequncia dessa reao de ligao; quando existe um nmero suficiente de receptores ligados, o efeito dessa ocupao pode tornar-se aparente na clula e no organismo como um todo.

Essa reao de ligao foi estudada por Langmuir em 1928, em estado de equilbrio

Reao de ligao/adsoro

Langmuir demonstrou que molculas individuais (L) movimentando-se livremente e alcanando uma camada de molculas receptivas (p. ex., membrana celular; R) ligam-se como camada mono-molecular (LR).

Como esse processo reversvel, existem na realidade dois processo acontecendo ao mesmo tempo: ligao (L e R se associando) e desassociao (complexo LR se dividindo em L e R)

L + R LR

Reao de ligao/adsoro

Nesse caso mais simples, um receptor tem dois estados possveis: livre (desocupado) ou reversivelmente ligado a um ligante (ocupado)

Como o nmero de receptores e a quantidade de ligante limitada, essa reao segue a lei de ao das massasA taxa de produo de uma reao qumica dada pelo produto das concentraes dos reagentes por um parmetro k

[L] [R] k1 = taxa de produo do complexo [LR] (reao de ligao)

[LR] k-1 = taxa de produo de [L] + [R] (reao de dissociao)

Em situao de equilbrio, a frao de R em cada um desses dois estados depende de uma constante de dissociao Kd[L] [R] k1 = [LR] k-1

Reao de ligao e afinidade

A equao da reao pode ser re-arranjada da seguinte forma:

A razo k1/k-1 a constante Kd

Essa constante tem dimenso concentrao, e chamada de constante de afinidade

Reao de ligao e interao frmaco-receptor

Algumas propriedades importantes relativas interao frmaco-receptor podem ser deduzidas dessa equao:

medida que aumenta a concentrao de ligante, a concentrao de receptores ligados tambm aumenta. (Golan, p. 19)

medida que a concentrao de receptores livres aumenta, a concentrao de receptores ligados tambm aumenta (Idem, ibidem)

Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um frmaco em consequncia de um aumento na concentrao do ligante ou do receptor (Idem, ibidem)

Mantendo fixa a quantidade de receptores, a equao reordenada passa a ser a seguinte:

ocupao fracionria dos receptores

O que podemos retirar
desse grfico?

O que podemos retirar
desse grfico?

Curva de ligao ligante-receptor

A ligao mxima ocorre quando [LR] igual a [Ro] ([LR]/[Ro] = 1)

Quando [L] = Kd, ento

Por conseguinte, a Kd pode ser definida como a concentrao de ligante em que 50% dos receptores disponveis esto ocupados.

Relaes dose-resposta

A reao de ligao uma possibilidade de efeito; sem ele, no h efeito, mas no basta a droga se ligar ao receptor, ela precisa ativar ou inativar o receptor

Essa reao de ativao proporcional concentrao de receptores que esto ocupados pelo ligante:

s

Relaes dose-resposta graduadas

Curvas dose-resposta graduadas representam a magnitude de uma determinada resposta em escala (gradao) para um indivduo

A magnitude da resposta aumenta com a concentrao em doses baixas, e tende a aproximar-se de valores mximos com valores altos

Potncia (EC50): concentrao em que o frmaco produz 50% de sua resposta mxima

Eficcia (Emax): Resposta mxima produzida pelo frmaco

Relaes dose-resposta graduadas

A eficcia reflete a capacidade de uma droga em ativer um receptor e gerar uma resposta celular

Uma droga com baixa eficcia pode no eliciar uma resposta mxima sob qualquer dose/concentrao

Esses efeitos so classificados em termos de um espectro agonista/antagonistaAgonistas plenos apresentam afinidade e eficcia, com a maior eficcia possvel e positiva

Agonistas parciais apresentam afinidade e eficcia, com eficcia menor e positiva

Antagonistas apresentam afinidade, mas no eficcia

Ausncia de agonismo e atividade constitutiva

A maioria dos receptores metabotrpicos apresenta atividade constitutiva isso , atividade na ausncia de um ligante

Baixa frequncia

Um agonista liga-se ao receptor e o estabiliza numa determinada conformao (ativa ou inativa); um antagonista inibe a ao de um agonista, mas no altera sua conformao

Atividade constitutiva em receptores metabotrpicos

Espectro agonista-antagonista

Agonismo

O agonista produz mudanas na conformao dos receptores, deflagrandoAbertura do canal inico, em receptores ionotrpicos

Sntese de segundo mensageiro, em receptores metabotrpicos

Quando medimos a potncia relativa de 2 agonistas de eficcia igual no mesmo sistema biolgico, produzimos uma medida relativa da afinidade e da eficcia dos dois agonistas, normalmente descrevendo a resposta em termo da EC50

Tambm podemos comparar a resposta mxima das drogas, quando os agonistas no produzem a resposta mxima possvel. Essa comparao vantajosa, porque depende somente da eficcia, enquanto a potncia uma funo mista da afinidade e da eficcia

Estados de complexos agonista-receptor

L + R

L + R*

LR

LR*

Atividade constitutiva

Agonistas parciais

possvel produzir transduo de sinais que seja mais do que o antagonismo, porm menos do que um agonismo total

Agonistas inversos

A eficcia neutra quanto direo do efeito; um agonista pode aumentar ou diminuir a atividade constitutiva AGONISTA INVERSO

Esses agentes exercem uma ao que supostamente produz mudana na conformao do receptor ligado s protenas G, estabilizando-o em uma forma totalmente inativa

O resultado da presena de um agonista inverso consiste em interromper at mesmo a atividade constitutiva do sistema de receptores ligados s protenas G. Naturalmente, se determinado sistema de receptores no tiver nenhuma atividade constitutiva, talvez nos casos em que os receptores estejam presentes em baixa densidade, no ocorrer nenhuma reduo da atividade, e o agonista inverso ir se assemelhar a um antagonista.

Antagonistas

Um antagonista uma molcula que inibe a ao de um agonista, mas que no exerce nenhum efeito na ausncia do agonista (i.e., possui afinidade, mas no eficcia)

Classificao dos antagonistas

Espectro agonista e estados dos receptores

Respostas quantais

Representam graficamente a frao da populao que responde a determinada dose de um frmaco como funo da dose deste frmaco.

Diferente das resposta graduadas, so definidas em termos de presena ou ausncia

Boas medidas de eficcia e toxicidade no nvel populacional, e referem a janela teraputica de uma droga

ndice teraputico

Eficcia quantal ED50: Dose mnima para produzir efeito teraputico em 50% dos indivduos

Dose txica LD50: Dose mnima para produzir efeito adverso/indesejado em 50% dos indivduos

O ndice teraputico um indicativo de quo seletivo o efeito benfico da droga em relao sua toxicidade.

ndices teraputicos
de drogas selecionadas

< 5Entre 5 e 10Maior do que 10

AmitriptilinaBarbitricosParacetamol

ClordiazepxidoDiazepamPropoxifeno

MetadonaDigoxinaNortriptilina

ProcainamidaImipraminaHidrato de cloral