Espasticidad Local Dra Icarte

Tratamiento de la Espasticidad Local en Paralisis Cerebral. Bases Fisiológicas

Dra. Carmen Icarte Barrientos

Es necesario considerar dos principios fundamentales

• El tratamiento local de la espasticidad es la aproximación más lógica cuando pocos grupos musculares están afectados

• Requiere un examen y valoración funcional cuidadosa previa.

En términos generales se puede afirmar que las terapias de quicio-denervación actúan focalmente y de forma reversible, pudiendo ser utilizadas durante todo el proceso de rehabilitación, sin embargo muestran una mayor frecuencia de uso en comparación con el resto de las modalidades terapéuticas en los primeros años de vida observando un alza a los 5 años.

Los tratamientos locales más utilizados son: 1. Anestésicos locales (AL) 2. Fenol (F) 3. Toxinas Botulínicas (TB)

Los anestésicos locales y el fenol actúan bloqueando nervios motores y sensitivos, músculos y unión neuromuscular; el sitio de inyección para ambos puede ser por tanto perineural o intramuscular. La toxina botulínica actúa exclusivamente en la unión neuromuscular por lo que su infiltración debe ser intramuscular.

I ENCUENTRO NACIONAL Tratamiento de la Espasticidad Local en Paralisis Cerebral. Bases Fisiológicas MÉDICOS FISIATRAS Y ORTOPEDISTAS Dra Carmen Icarte B.INSTITUTOS TELETON CHILE 2006 Página 1 de 11

Agentes anestésicos locales

•Utilizados para relajación de musculatura hiperactiva en investigación fisiológica. •Bloquean la permeabilidad de los canales del sodio en la membrana y deteniendo el potasio dentro de ella. •Producen bloqueo reversible de la conducción nerviosa (S-M, central y periférico), sin daño estructural tisular. •Requieren disponibilidad de equipo de reanimación. Si entran en la circulación sistémica, pueden interferir la función de todos los órganos con conducción o transmisión de impulsos.

LIDOCAINA

–Duración de acción intermedia:1-3 hrs. LATENCIA en nervio periférico: 3 min –Duración efecto aumenta con la cantidad de droga inyectada y con reducción de flujo sanguíneo. –DOSIS máxima < 4.5 mg /kg. –Penetra más rápidamente en fibras pequeñas no mielinizadas. –Las RAM características son sedación, mareo, visión doble, vómitos, rash Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo. Bradicardia. Bloqueo A.V. Hipovolemia

Indicaciones:

1.Predicción de posibles cambios funcionales con terapias de larga duración. 2.Comprensión de los mecanismos de déficit 1.¿Cuáles son los roles que juegan la hiperactividad y contractura en el déficit funcional?. 2.¿Cuáles músculos contribuyen en la postura patológica?. 3.¿Cuál es el nivel de actividad de la musculatura antagonista una vez que esta libre de la co-contracción? 4.¿Cuáles son las contribuciones de la contractura y espasticidad en la resistencia a la elongación? Favorecer otro procedimiento (ej: colocación de un yeso)

FENOL

•Alcohol derivado de la oxidación parcial del benceno. •Conocido leucémico y contaminante ambiental. •Toxicidad se incrementa con el número de átomos de cloro o de nitrógenos incorporados •Punto de inflamación 79°C ,se inflama fácilmente. •Riesgo de inhalación: Por evaporación a 20°C, se puede alcanzar lentamente una concentración nociva en el aire. •Efectos de exposición de corta duración: –El vapor es corrosivo para los ojos, la piel y el tracto respiratorio. –La inhalación del vapor puede originar edema pulmonar . –Puede causar efectos en el sistema nervioso central, el corazón y el riñón, dando lugar a convulsiones, alteraciones cardíacas, fallo respiratorio, colapso , coma y muerte – Los efectos pueden no aparecer inmediatamente. Se recomienda vigilancia médica. •Efectos de exposición prolongada o repetida: –En la piel puede producir dermatitis, afecciones hematológicas. –Puede afectar al hígado y al riñón


Efectos histológicos:

Desnaturalización proteica, necrosis tisular no selectiva en todos los tamaños de fibras. •Inyecciones perineurales Fenol 2% acuoso •Daño microcirculación perineural con oclusión de pequeños vasos y fibrosis en el área inyectada •Inyección intramuscular fenol 2% acuoso –Atrofia muscular neurogénica, posteriormente hay reinervación colateral y regeneración de fibras musculares. –Necrosis muscular e inflamación de las fascias. –Regeneración muscular al tercer mes si fenol es menor que al 3%.

Efectos fisiológicos •Concentraciones menores al 3% acuoso tienen propiedades anestésicas locales. •Concentraciones mayores al 3% tienen efecto casi inmediato, monofásico con denervación constante (estudios EMG- Humanos). •En ratas: Degeneración axonal, sólo el 74% recupera el control muscular.


Efectos adversos •Dolor durante la infiltración •Disestesia 2-32% (recrecimiento axones sensitivos) •Complicaciones vasculares: –Edema periférico a resolución: 1-2 sem. –TVP: necrosis de la íntima arterio-venosa y oclusión trombótica de pequeños vasos. •Cutáneos •Paresia excesiva •Pérdida sensorial •Infección local •Efectos sistémicos por sobredosis: temblor, convulsiones, depresión o estimulación SNC y colapso cardiovascular. Rango letal > 8,5 g 10 ml de fenol 5% = 0,5 g de fenol Limite seguro: menor de 1 g / día TOXINAS BOTULÍNICAS •Son exotoxinas producidas por la bacteria anaeróbica Gram (+) Clostridium botulinum. •7 serotipos diferentes. A, B, C1, D, E, F y G. •Todas inhiben la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular (Brin, 1997). •Todas consisten de una cadena liviana y una cadena pesada, unidas por un puente disulfuro. •Las dos cadenas difieren levemente entre los serotipos


Normalmente para que se produzca la liberación del neurotransmisor(ACTH), la membrana de las vesículas deben fusionarse con la membrana plasmática de los terminales nerviosos, este proceso está mediado por un conjunto de proteínas llamadas colectivamente proteínas SNARE. La NTBo, captada hacia el interior de los terminales nerviosos, escinde las proteínas SNARE, y eso impide el ensamblado del complejo de fusión. El complejo SNARE esta formado por tres subunidades: la Sinaptobrevina, donde actúan la NTB tipo B, D,F y G; la Sintaxina donde actúa la NTB-C y la SNAP-25 para las NTB-A, B y C. Las diferentes NFB se unen a receptores diferentes y sitios de clivaje altamente específicos.


Las principales diferencias entre las NTB-A

Botox® Dysport® China

Toxina botulínica tipo A 100 U 500 U 100 U

Albúmina humana

(mg) 0,5 0,125 no

Carga proteica por frasco(ng) *4

4,8 12,5 no

Gelatina *6 no no 5 mg

Lactosa (mg) *5 no 2,5 no

Tamaño molecular(kDa) *1

900 150 - 900 500 - 900

Tipo de Cepa Hall n/a Hall

Medio de Cultivo*3 Amina N-Z Extracto de levadura

_ Tripticase Extracto de levadura

Control de Cepas Selección constante Renovación cada 3 años n/a

Margen de Seguridad (IM LD50/IM ED50) *2

15,8 6,1

1. Complejos proteicos con tamaños moleculares variables propician mayor difusión, pudiendo aumentar la incidencia de los efectos adversos. 2. Botox® tiene un margen de seguridad 2,5 veces mayor que Dysport®, menor margen de seguridad indica una mayor incidencia de efectos adversos para uso clínico. 3. Las sustancias utilizadas en el medio interfieren en el tamaño del complejo molecular ( estabilidad, mantención de la forma tóxica activa y difusión) 4. Menores cantidades de carga proteica reducen las posibilidades de formación de anticuerpos neutralizantes 5. Algunas personas presentan intolerancia a la lactosa (dolor abdominal, flatulencia, distensión abdominal, alteración del tránsito intestinal, heces diarreicas, náuseas y vómitos).Si no presenta lactosa en su formulación se amplia el margen de seguridad y disminución de la incidencia de efectos adversos. 6. No se conoce la procedencia. La gelatina esta asociada a un aumento en la incidencia de reacciones adversas. La activación del sistema inmune aumenta el riesgo de efectos adversos o alergias en aplicaciones siguientes .


En resumen se puede concluir que constituyen formulaciones distintas con procesos de fabricación diferentes. Estos productos biológicos, por tanto no son intercambiables, ya que, no tienen los mismas curvas de eficacia y seguridad

Toxinas Botulínicas tipo A

•Las NTBo tipo A, aunque están basados en el mismo serotipo, tienen diferentes formulaciones, requieren diferentes dosis clínicas y tienen un perfil terapéutico clínico ligeramente diferente (Nussgens y Roggenkamper 1997; Aoki 2001). ••La mayoría de las investigaciones clínicas y el uso de NTBo en la PC y en la espasticidad han empleado BOTOX®. (Brin y cols., 2002; Pidcock, 2004).

••FDA ha aprobado el BOTOX ® para el tratamiento del blefaroespasmo, la distonía cervical, la hiperhidrosis, el estrabismo y las arrugas glabelares

Contraindicaciones clínicas del uso de la NTBo tipo A (Klein, 2004) •Reacción alérgica a la neurotoxina o a su excipiente •Resistencia a los efectos de la neurotoxina •Debilidad muscular importante •Enfermedades neuromusculares •Uso concomitante de antibióticos y aminoglucósidos •Presencia de articulaciones fijas o contracturas musculares permanentes (Russman y cols., 1997)

Botox ®Generalidades: •Fue aprobada por la FDA en 1989. • En Chile fue aprobado por el ISP en 1994 para su uso en estrabismo y blefaroespasmo asociado con distonía y en el 2001 para espasticidad, distonía cervical y bruxismo. •Aprobado por autoridades sanitarias de más de 80 países para 20 indicaciones diferentes.

Botox: efectos adversos •Síntomas locales: secundarios a la acción excesiva de la NTBo en los músculos objetivo o en los músculos adyacentes (Klein, 2004) –Debilidad excesiva del músculo inyectado y/o vecinos –Cambios temporales de la postura •Sintomas sistémicos: efectos en músculos u órganos distantes (Borodic y cols., 1990) –Boca seca –No se ha observado debilidad generalizada luego de la reformulación realizada en 1997 •Síntomas relacionados : con el mecanismo de acción o con la técnica de inyección generalmente pueden ser tolerados o controlados con la reducción de la dosis (Goldstein, 2001). –Reacciones cutáneas locales leves –Dolor en el sitio de inyección –Síndrome de Flu-Like: dolor de cabeza y fatiga generalizada, generalmente menos de 4 días. –•El desarrollo de resistencia a NTBo tipo A mediada por anticuerpos se caracteriza por la ausencia de relajación muscular y/o atrofia después de la inyección. –3% al 10% de los casos con preparación antigua (Brin, 1997). –0% (119 pacientes) en la nueva formulación (Jankovic y cols., 2003). ••Sin reportes de reacciones anafilácticas. El laboratorio Allergan realiza un procedimiento corporativo de investigación en caso de reacciones adversas, formulario de farmaco-vigilancia


de Seguridad Botox® : •No es tóxica en dosis clínicas •No se ha demostrado mutagenicidad •No se ha demostrado carcinogenicidad •Sin interferencia reproductiva •Sin teratogenicidad •Sin efectos secundarios en la fertilización • Datos destacados en un meta análisis sistemático de gran escala sobre datos de seguridad procedentes de diversos estudios clínicos sobre la neurotoxina (Naumann y Jankovic, 2004).

Toxina China del Laboratorio Lanzhou Lanzhou considera en comparación con Botox que el grado de pureza y unidades de potencia serían similares (LD50 en ratón) y recomiendan dosis semejantes si se consideran las mismas indicaciones. Existen solo seis estudios científicos públicados y estos están en el país de origen, no encontrándose indexados en las revistas occidentales Existe solo un estudio en niños con PC “Application of Botulinm Toxin Intramuscular Injection on Rehabilitation Training of Cerebral Palsy Children, Clinical Papers” cuyas características lo sitúan en un Estudio de 18 pacientes; 12 hombres , 6 mujeres 6meses – 24 años 9 espásticos , 9 mixtos Dosis 1-2 U/kg à3-4 con espasmos o deformidad evidente. Si no hay efecto, se puede repetir en 1 mes con > dosis. Localización muscular manual, evaluación por escala de Koman Resultados: un paciente logro caminar a las 24 hrs de aplicar TBCH. 7 niños con E en EESS con mejoría 1-2 sem post tto. No hay valores de mejoría (%, valor de p), habilidades motoras, marcha; no refiere duración del efecto ni tiempo promedio de reinyección Un análisis de todos estos estudios fue realizado por el Departamento Científico de Distúrbios del Movimiento de la Academia Brasileira de Neurología; este estudio concluye: •NO hay información suficiente sobre el perfil de seguridad de este fármaco y su potencialidad de producir otros efectos secundarios. “las incidencias de erupciones, alergias cutáneas en pacientes que utilizan la toxina china puede indicar un mayor potencial inmunológico e inmunogénico” ••NO existe “evidencia suficiente en publicaciones registradas por la literatura médica para definir con precisión la eficacia terapéutica de la toxina china en el tratamiento de distonías o movimientos anormales”. •••No es posible definir una dosis de equivalencia entre la TCH y las otras existentes

Comparación de NTBo tipo A & NTBo tipo B •Moléculas fundamentalmente diferentes – Diferente tamaño del complejo de proteína y del porcentaje de moléculas en la forma activada – Diferente objetivo intracelular •Perfiles clínicos diferentes – Tipo A significativamente más potente que Tipo B – Seguridad y eficacia diferentes – Mayor potencial antigénico con B – Menor duración


Lo Contingente:

A) Con relacion a la NTBo tipo A -BOTOX Actualmente las publicaciones con relación a Botox estan orientadas a analizar cual es la técnica que permita obtener los mejores resultados. Respecto al rol de la dilución de la toxina se ha publicado: •Francisco GE:Botulinum Toxin: Dosing and Dilution. AM J Phys Med Rehabil 2004;83(suppl):S30-S37 solo dos estudios en humanos 1.TEC-AVE randomizado, EESS (n=13) 100/50 U/ml sin diferencias 2.AVE randomizado, EESS (n=21) 100/20 U/ ml •Lee LR: Botulinum Toxin for Lower Lim Spasticity in Children with Cerebral palsy: A single- Blinded trial comparing dilution techniques. Am. J. Phys. Med. Rehabil 2004 N=17 25/100 u/ml Gastrocnemio derecho e izquerdo. Evaluación EMG. Ambos igualmente efectivas en disminuir la Amplitud y area del PAUM.

B) Con relación a la NTBo tipo A - DYSPORT Correlación de la dosis entre BOTOX & NTBo tipo A Dysport Los trabajos clínicos demuestran una correlación de dosis entre Botox y Dysport que varia de 1:1 a 1:9, esto demuestra la inexistencia de un factor único de conversión de 1:

Un estudio retrospectivo comparativo entre pacientes que cambiaron de Dysport a Botox y viceversa, demostró que 87% de los pacientes fueron tratados considerándose una relación de Botox : Dysport >1:3 y en la misma serie un 65% consideró una relación >1:4. Es necesario recordar que los productos biológicos sólo pueden ser comparados cuando presentan eficacia y seguridad semejantes, las que están determinadas a través de curvas de dosis respuesta. Botox y Dysport, poseen curvas de dosis respuestas no paralelas (Dr Aoki)

C) Con relación a la NTBo tipo A China del Laboratorio Lanzhou Formulación en NTBo tipo A - China. Rol de la Gelatina • No se encuentra en Botox ni Dysport • Gelatina esta usada como un agente estabilizador. • No se conoce la procedencia, generalmente origen animal • La gelatina esta asociada a un aumento en la incidencia de reacciones adversas como edema y reacciones cutaneas • Activación del sistema inmune que aumenta el riesgo de efectos adversos o alergias en aplicaciones siguientes


En resumen.....

1. La lidocaina es un fármaco que se utiliza fundamentalmente en investigación o como prueba terapeútica; deben considerarse los riesgos asociados

2. El fenol es un medicamento que puede ser útil en el manejo de espasticidad local, sin embargo, debe considerarse sus adecuadas indicaciones y manejo farmacológico

3. Las NTBo tipo A, aunque están basados en el mismo serotipo, tienen diferentes formulaciones, requieren diferentes dosis clínicas y tienen un perfil terapéutico clínico diferente (Nussgens y Roggenkamper 1997; Aoki 2001)

4. La mayoría de las investigaciones clínicas y el uso de NTBo en la PC y en la espasticidad han empleado (BOTOX ®). (Brin y cols., 2002; Pidcock, 2004).

5. Se requieren ensayos clínicos controlados para determinar las dosis de NTBo tipo B recomendadas para el tratamiento de los problemas de hiperactividad muscular en los niños con PC (Berweck y Heinen 2004)


Referencias Bibliográficas

1. Aoki KR. Botulinum toxin type A and other botulinum serotypes: a comparative review of biochemical and pharmaceutical actions. Eur J Neurol. 2001;8:21-29.

2. Aoki KR. Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins. Curr Probl Dermatol. 2002;30:107-116.

3. Bell KR, Williams F. Use of botulinum toxin type A and type B for spasticity in upper and lower limbs. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:821-835

4. Berweck S, Heinen F. Use of botulinum toxin in pediatric spasticity (cerebral palsy). Mov Disord. 2004;19(suppl 8):S162-S167

5. Brin MF. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve. 1997a;20(suppl 6):S146-S168.

6. Dolly O. Synaptic transmission inhibition of neurotransmitter release by botulinum toxins. Headache. 2003;43(suppl 1):S16-S24.

7. Gracies J-M, Elovic E, McGuire J, Simpson D. Traditional pharmacological treatments for spasticity. Part I: local treatments. Muscle Nerve. 1997a;20(suppl 6):S61-S91

8. Graham HK, Aoki KR, Autti-Ramo I, et al. Recommendations for the use of botulinum toxin type A in the management of cerebral palsy. Gait Posture. 2000;11:67-79

9. Naumann M, Jankovic J. Safety of botulinum toxin type A: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2004;20:981-990.

10. http://www.neurotoxininstitute.org/es/chapter_cerebralpalsy.asp


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