Sebbene le conseguenze dell’infiammazione acuta dipendano dalla natura e intensità del danno, dal sito e tipo di tessuto colpiti, e dall’abilità di montare una risposta, l’infiammazione acuta ha in genere uno di questi 3 esiti:

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

INFIAMMAZIONE CRONICA

L’infiammazione cronica può essere considerataun’infiammazione prolungata nel tempo (settimane, mesi,anni…) in cui

• l’infiammazione attiva,• il danno e• la riparazione tessutale• la riparazione tessutaleavvengono contemporaneamente.

Anche se l’infiammazione cronicapuò seguire quella acuta, quando larisposta acuta non può essere risolta (per la persistenza dell’agente dannosoo per interferenze nel normale processo di guarigione),frequentemente l’I.C. ha unesordio insidioso, manifestandosi come unadebole risposta persistente, spesso asintomatica (tipicodi alcune dellemalattie umane più comuni: aterosclerosi, tubercolosi, artritereumatoide…).

Mentre altre forme di danno (es.infezioni virali ) coinvolgonol’infiammazionecronica già dall’inizio.

L’infiammazione cronica insorge nelle seguenti situazioni:

• Infezioni persistenti, caratteristiche di particolari batteri (es. Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum) e di certi funghi. Questi microrganismi sono di bassa patogenicità diretta, ma suscitano risposte immunitarie dette di ipersensibilità ritardata, che culminano nella formazione di un granuloma.

• Esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici • Esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici esogeni (es. particelle di silice, un materiale inerte non degradabile, le quali se inalate possono indurre una risposta infiammatoria cronica nei polmoni=silicosi), oppure endogeni(es. elevati livelli di colesterolo plasmatico ed aterosclerosi).

• Malattie autoimmuni : la malattia infiammatoria cronica è dovuta ad una reazione immunitaria nei confronti di autoantigeni (persistenti in quanto self).

LE CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA: MONOCITI/MACTROFAGI (Mφ )

I Mφ non sono che una componente delsistema dei fagociti mononucleati, cellulestrettamente correlate, di origine midollare,che comprendono i monociti circolanti e iMφ tissutali.I Mφ sono sparsi nel tessuto conettivo,oppure raggruppati in organi: cellule diKupffer nel fegato, istiociti nei linfonodi,microglia nel SNC, macrofagi alveolari neipolmoni.

Segnali di attivazione dei Mφφφφ

I MФ sono importanti nel mediare la distruzione tessutale, l’angiogenesi e la fibrosi caratteristiche dell’infiammazione cronica.

proteine matrice extracellulare

MONOCITI/MACTROFAGI (M φφφφ )Nei siti di infiammazione dove

l’agente irritante viene rimosso e il processo si risolve, i Mφφφφ muoiono oeventualmente migrano nei linfatici.

Nell’I.C. tuttavia l’accumulo di Mφφφφpersiste:persiste:� il costante rilascio di fattori derivati

dai linfociti è un importante meccanismo mediante il quale i M φφφφsono reclutati o immobilizzati nel sito infiammatorio.

� L’IL-4 o l’IFN- γγγγ possono inoltre indurre i Mφ a fondersi in grandi cellule multinucleate, dette cellule giganti.

Gli altri tipi di cellule presenti nell’I.C. sono I LINFOCITI, le plasmacellule….

� I linfociti T hanno una relazione reciproca con i Mφφφφ nell’I.C. Essi vengono attivati dall’interazione con cellule presentanti l’antigene (soprattutto Mφe cellule dendritiche), che esprimono frammenti parzialmente degradati sulla loro superficie in associazione con gli antigeni di istocompatibilità (MHC).

� I linfociti T attivati a loro volta producono citochine, incluso l’IFN- γγγγ, uno dei >i stimolatori per Mφ e monociti. Il risultato finale è un sito infiammatorio dove Mφφφφ e linfociti T si stimolano continuamente l’un l’altro finché lo stimolo iniziale non viene rimosso o avvengono alcuni eventi modulatori.

CITOCHINE

Le citochine sono polipeptidi prodotti da molti tipi cellulari (ma soprattutto linfociti e M ΦΦΦΦ attivati ) che modulano la funzione di altri tipi cellulari.

Le citochine possono agire -sulla stessa cellula che le ha prodotte-su altre cellule nelle immediate vicinanze -o sistemicamente-o sistemicamenteSebbene storicamente associate alla risposta immunitaria, alcune

citochine (IL-1, TNF- αααα e TNF-ββββ= tumor necrosis factor α e β, IFN-γγγγ=interferon γ e le chemochine) hanno effetti addizionali e sono importanti nella risposta infiammatoria.

Le citochine possono esercitare effetti locali sull’endotelio,leucociti, fibroblasti ed inoltre indurre le reazionisistemiche della fase acuta.

Le principali citochine dell’infiammazione sono l’IL-1 e il TNF (αααα e ββββ) e che condividono molte proprietà biologiche.�TNF-αααα e IL-1 e il sono prodotti dai M ΦΦΦΦattivati, (l’IL-1 anche da altri tipi di cellule)�TNF-ββββ è secreto dai linfociti T.

Gli effetti più importanti

IL -1 e TNF

Gli effetti più importanti nell’infiammazione sono quelli sulle cellule endoteliali, sui leucociti, sui fibroblasti e l’induzione delle risposte sistemiche dell’infiammazione (della fase acuta).

IL -1 e TNF••••Sull’endotelio IL-1 e TNF inducono uno spettro di cambiamenti:

attivazione endoteliale:-↑↑↑↑ espressione di molecole di adesione,-inducono la sintesi di mediatori chimici: (citochine, chemochine e

fattori di crescita, eicosanoidi …),-↑trombogenicità endoteliale.

••••Gli effetti di queste citochine sui fibroblasti sono importanti nel processo di fibrosi .

••••IL-1 e TNF (e anche IL-6) inducono inoltre le reazioni sistemichedella fase acuta tipicamente associate all’infezione o al danno.

Esse includono:-febbre e letargia,-sintesi epatica di varie proteine,-cachessia.

••••Il TNF-αααα ha un ruolo fondamentale nel normale controllo del peso corporeo (nella cachessia neoplastica si ha sovra produzione di TNF-α, mentre nell’obesità si ha un’alterazione nella azione fisiologica del TNF-α sul controllo dell’assunzione di cibo).

….Gli altri tipi di cellule presenti nell’I.C. sono GLI EOSINOFILI

� Gli eosinofili si trovano nei siti infiammatori attorno a infezioni da parassiti o come parte di una risposta immunitaria mediata dalle IgE, tipicamente associate alle allergie.

� La loro migrazione è mediata da molecole di � La loro migrazione è mediata da molecole di adesione simili a quelle usate dai neutrofili e da specifiche chemochine (es. eotassina), derivate da leucociti o cellule epiteliali.

� I granuli spscifici degli eosinofili contengono la major basic protein (MBP), una proteina altamente cationica tossica per i parassiti (larve), ma anche per le cellule epiteliali (lisi).

Allergie!

CLASSIFICAZIONE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO

FASE CRONICA

•Fase diffusa: arrivo di monociti e Mφ (di solito come evoluzione dall’acuta);

••••••••Fase granulomatosaè un tipo particolare di infiammazione cronica caratterizzata dall’accumulo di Mφ modificati (cellule epitelioidi) innescata da una varietà di agenti infettivi e non.

Il granuloma è un’area circoscritta diinfiammazione granulomatosa.

Esso è formato da una raccolta microscopica di macrofagi, che hanno acquisito un aspetto caratterizzato da maggiori dimensioni [simile ad una cellula epiteliale (cellule epitelioidi)], circondata da leucociti mononucleati, soprattutto linfociti, in qualche caso

Per la formazione di un granuloma sembrano necessari:�la presenza di materiale scarsamente digeribile e/o�una risposta immunitaria mediata dai linfociti T

linfociti, in qualche caso plasmacellule.

Fase granulomatosa: classificazione

I granulomi possono essere classificati in base alla patogenesi:� I granulomi da corpo estraneo� I granulomi di tipo immunologico

� I granulomi da corpo estraneosi formano in presenza di materiale estraneo (es. spina)che non stimola una reazione infiammatoria o una reazione immunitaria ed ha dimensioni tali da impedire la fagocitosi ad opera di un singolo Mφ. I linfociti sono assenti!Le cellule epitelioidi e le cellule giganti circondano il corpo estraneo aderendo alla sua superficie.

� I granulomi di tipo immunologicosono causati da particelle insolubili che sono in grado di stimolare una risposta immunitaria cellulo-mediata .In questi casi i Mφ inglobano il materiale estraneo, lo processano e presentano parte di esso ai linfociti T determinandone l’attivazione. I linfociti T producono citochine, come l’IL-2, che attiva altri linfociti T (amplificando la risposta) e IFN- γγγγ, che è importante per la trasformazione dei Mφ in cellule epitelioidi e in cellule giganti polinucleate.

GRANULOMA TUBERCOLARE

I granulomi si trovano in relativamente pochi stati patologici. Il prototipo di una reazione granulomatosa di tipo immunologico è il granuloma tubercolare (tubercolo) caratterizzato dalla presenza di necrosi caseosa centrale.Nella risposta immunitaria mediate da cellule T nei confronti di bacilli tubercolari,le citochine derivate dalle cellule T sono responsabili della trasformazione dei Mφφφφ in cellule attivate epitelioidi giganti.

Caseating granuloma (H & E, 200X).