ESHRE 2012 Presentacion Simposio Ferring

What are the patient’s expectations?Barbara Collura USPresident of RESOLVE

11:45–11:50 Comentarios de Apertura del Presidente

Paul Devroey (Belgium)

11:50–12:10 ¿Cuáles son las expectativas del paciente?

Barbara Collura (USA)

12:10–12:30 Hacia el mejor resultado: Evaluando la evidencia

Arri Coomarasamy (UK)

12:30–12:50 Fase Folicular de la Progesterona: entendiendo la evidencia

Ernesto Bosch (Spain)

12:50–13:00 Comentarios de despedida

Bülent Urman (Turkey)

Agenda de hoy

¿Cuáles son las expectativas del paciente?Barbara Collura USPresidente de RESOLVE

• Destacar la importancia de la voz del paciente cuando se tomen decisiones de tratamiento ART

• Presentar los resultados del reciente análisis en conjunto que evalúa la importancia de los atributos del tratamiento ART

• Identificar las características más importantes de los tratamientos ART que llevan a las decisiones de pacientes y doctores

Objetivos de la Presentación

La Comunidad iCSiEsta comunidad motiva a los pacientes a asociarse con los cuidados de salud y normas públicas, edificando una relación más eficiente con proveedores, gobiernos y los medios en todo el mundo

RESOLVE: Asociación Nacional de InfertilidadEs una organización basada en EUA, la cual ayuda a mejorar las vidas de mujeres y hombres padeciendo de infertilidadLa misma provee a los pacientes con un foro para exponer sus voces, conectándolos con otros que pueden ayudarlos

• Informar• Unir• Motivar• Dar apoyo• Abogar• Educar al público• Construir relaciones con las partes interesadas

El Rol de las Organizaciones de Consumidores

¿Quién influencia la selección de tratamiento?

Agencias Médicas

Pacientes

Entidades de Reembolsos

Entidades Profesionales

Fundadores

Organizaciones Globales de Salud

Otras Industrias Asociadas

ANTECEDENTES

• Existen estudios realizados sobre la preferencia del paciente por un tratamiento en particular 1-3.

• Sin embargo, no hay suficientes registros en referencia a la importancia que los pacientes y doctores le atribuyen a los aspectos específicos de su tratamiento tales como costos y eficacia

• Un reciente análisis en conjunto identificó la variabilidad de la dosis como el factor más fuerte a la hora de la selección de tratamiento 4.

– Sin embargo, la eficacia no fue un factor incluido en este análisis en conjunto.

Importancia de los diferentes atributos del tratamiento

1. Husth et al. European Obstetrics & Gynaecology 2011; 6: 8–102. Platteau et al. Hum Reprod 2003; 18: 1200–12043. Porter et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 727–7354. Landfeldt et al. Hum Reprod 2012; 27: 760–769

• Factores o atributos son identificados.• Valores relativos son considerados en conjunto.• Cuantifica la importancia de cada uno de los factores o atributos.• Mide cuán “atractivos” son cada uno de los niveles de atributos.• El estudio de fertilidad utilizó 12 pares de comparaciones (por

ejemplo 24 perfiles diferentes).• Tanto doctores como pacientes fueron presentados con diferentes

tratamientos y les preguntaron su preferencia en cuanto a:– Si el tratamiento seleccionado les gustaba lo suficiente para:

• Prescribirlo (en el caso de los doctores) o• Sentirse cómodos utilizándolo (en el caso de los pacientes)

Estudio en Conjunto – Explicación

• Evaluar el nivel de importancia que pacientes y doctores otorgan a atributos específicos de los diferentes tratamientos de infertilidad.

• Determinar cuales atributos específicos harían que el paciente o doctor seleccione un tratamiento en particular.

• Identificar cualquier diferencia potencial entre las preferencias de los pacientes y los doctores.

Objetivos generales del estudio

METODOLOGIA

Encuesta en línea (internet)

Análisis en Conjunto – niveles y atributos

CONVENIENCIACómo es utilizado el tratamiento

EFICACIAÍndice de nacimientos comparado a competidores

REPUTACIONCompañía Farmacéutica

COSTOEn comparación a la competencia


1. A través de una ampolla de vidrio de un solo uso + jeringa2. A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa diaria para

uso durante 5-10 dias3. A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias


EFICACIATasa de natalidad comparado con los competidores

1. Un bebé adicional por cada 100 mujeres en tratamiento2. Tres bebés adicionales por cada 100 mujeres en tratamiento3. Cinco bebés adicionales por cada 100 mujeres en tratamiento



1.… es relativamente nueva en el área de la fertilidad 2.… ha trabajado en fertilidad por 20 años3.… ha trabajado en fertilidad por 30 años



1. 20% menos2. Igual3. 20% más




Tasa de nacimientos comparado a competidores



• Cada encuestado es presentado con la elección de dos diferentes perfiles de productos a la vez

• 12 pares de comparaciones (por ejemplo, 24 perfiles de productos) fueron utilizados

• Al analizar las selecciones hechas por los encuestados es posible identificar los atributos que tienen el mayor y menor impacto una vez hecha la selección

Análisis en Conjunto – escenarios

Atributo Producto A Producto B

CONVENIENCIACómo es utilizado el

tratamiento

1. A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa para uso durante 5-10 dias

1. A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias

Ejemplo de Escenario - paciente

Attribute Product A Product B


A través de un vial multidosis con una jeringa de reconstitución + jeringa para uso durante 5-10 dias

A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias

EFICACIA

Tasa de nacimientos comparado a competidor Equivalente

Tres nacimientos adicionales por 100

mujeres en tratamiento

Example scenario – patient




A través de una pluma de dosis multiples para su uso durante 5-10 dias

EFICACIA

Tasa de nacimientos comparado a competidor Equivalente



REPUTACION

Compañía Farmacéutica… ha trabajado en fertilidad

por 30 años

… es relativamente nuevo en el sector de la

fertilidad





A través de una pluma de dosis múltiple para su uso durante 5-10 dias

EFICACIA

Índice de nacimientos comparado a competidor Equivalente



REPUTACION

Compañía Farmacéutica… ha trabajado en fertilidad

por 30 años… es relativamente nuevo en el area de la fertilidad

COSTOEn comparacion a la competencia

20% menos 20% menos


RESULTADOS

≤10

11−20

21−30

31−40

41−50

50+

Australia USA Europe ROW

1%

17%

73%

8%

Ph

ys

icia

ns

(%

)

Demografía de pacientes y doctores

EDAD GEOGRAFIA

Base: All patients (n=794)/all physicians (n=214)

NUMERO DE CICLOS ART INICIADOS POR

MES

GEOGRAPHY

PACIENTES

DOCTORES

69%

23%

1%7%

Australia USA Europe ROW

Pati

ents

(%)

Atributo Impacto en la selección

Paciente DoctorEficacia incrementó en un 5% 13 13

Eficacia incrementó en un 3% 12 11

En infertilidad por 30 años 11 9

Costo 20% menos 10 12

Pluma de dosis múltiples por 5-10 días 9 10

Ampolla de un solo uso + jeringa 8 6

Costo equivalente 7 8

En Infertilidad por 20 años 6 7

Vial multidosis (recon) + jeringa para uso diario durante 5-10 días

5 4

Costo 20% más 4 3

Nuevo para fertilidad 3 5

Eficacia incrementó en un 1% 2 2

Eficacia equivalente 1 1

Resultados del análisis: Jerarquía de los niveles de atributos

Base: pacientes (n=794)/doctores (n=214)

Pacientes

Resultados del análisis: importancia general de los atributos

Doctores

17%

43%11%

29%

Base: patcientes/doctores (n=794)/(n=214)

13%

49%

22%

16%

Conveniencia

Eficacia

Reputación

Costo

67%

29%

64%

18%

29%*

18%*

Patients Physicians

Resultados de la encuesta: La eficacia es la consideración más importante a la hora de seleccionar un tratamiento

Tratamientos que resultan en 3 bebés adicionales por cada 100 mujeres tratadas

Tratamiento que es más fácil de usar…

Tratamiento reembolsable por el

Gobierno

* Significant difference

Base: pacientes (n=794)/all doctores (n=214)

Resultados de la encuesta: El costo es el principal factor que impide a las mujeres a buscar tratamiento

80%

7% 6% 6%1% 1% 0%

50%

12%19%

6% 9%2% 2%

Patients Physicians

…no tiene fe en el tratamiento…

No puedo costearlo…

No desea hablar

del tema

…le preocupa los

efectos secundarios

Preocupados acerca de cómo administrarlo

Creencias religiosas

Impacto Emocional

* Significant difference

Base: patcientes (n=794)/ doctores (n=214)

CONCLUSIONES

• La eficacia es la consideración más importante a la hora de seleccionar un tratamiento tanto para pacientes como doctores– 5% mas alta tasa de nacidos vivos con mayor prioridad y 3% de segunda

prioridad más alta

• Los pacientes le dan mas prioridad a la eficacia del tratamiento sobre otros atributos del mismo

• Por consiguiente, el basar la selección de tratamiento en su eficacia seria lo que más se acerque a la elección de un paciente

• Costo es el problema principal que impide que las mujeres busquen tratamiento

Conclusiones

LECCIONES Y PROXIMOS PASOS

Alianzas

AgenciasMedicas

PACIENTES

Entidades deReembolsos

Entidades Profesionales

Entidades Fundadoras

Organizaciones Globales De Salud

IndustriaAsociada

Hacia el mejor resultado: Evaluando la evidencia

Arri Coomarasamy UK

• Introducir la propuesta GRADE• Presentar la totalidad de la evidencia de hMG vs rFSH• Demonstrar como los resultados de MEGASET añaden

valor a esta evidencia

Presentación General

• El grupo GRADE fue fundado en el año 2000 1,2

• Las normas GRADE fueron publicadas por primera vez en el año 2004 3

• Desde entonces, estas normas han sido adoptadas por:– Sociedades Medicas Profesionales nacionales e internacionales– Ramas gubernamentales relacionadas al sector de la salud– Entidades regulatorias de Salud– Recursos médicos en línea – La Organización Mundial de la Salud– Colaboración Cochrane

El Grupo GRADE

1. Atkins et al. BMJ 2004; 328: 14902. Guyatt et al. BMJ 2008; 336: 924–9263. Kavanagh. PLoS Med 2009; 6: e1000094

Calidad de la Evidencia: basada en la medida en que se pueda estar confiado de que el efecto o asociación es correcto

¿Cuál es el criterio de trabajo del grupo GRADE?1

1. Guyatt et al. BMJ 2008; 336: 924–926

+ + + +

Nivel de evidencia Fuente de evidencia

I Revisiones sistemáticas, pruebas controladas al azar

II Estudios seguidos prospectivamente

III Estudios de casos controlados

IV Series de casos

V Opiniones de expertos

GRADE: niveles de evidencia y vigor de recomendaciones

Oxford Centre of Evidence Based Medicine; http://www.cebm.net

Strength of recommendation

A

B

C

D

• RCTs comienzan altos• Estudios observacionales comienzan bajos• El vigor de la recomendación se basa en la

calidad de estos estudios

¿Qué factores afectan la calidad de la evidencia?

Falta de estudios detallados y ejecución

Inconsistencia

Imprecisión

Publicaciones parcializadas

Ser indirectos

Escleroterapia como prevención primaria de muerte por sangramiento variceal en cirrosis

Inconsistencia – heterogeneidad

Pagliaro L et al. Ann Intern Med 1992; 117: 59–70

Sesgo de Publicación

Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001

Erro

r Est

anda

r

Tasa de probabilidades

0.1 0.3 1 33

2

1

0

100.6

Simétrico: Reportes imparciales

Asimétrico: Reportes parcializados

Tasa de Probabilidades (OR)

• Intervalos de Confianza (IC) describen el rango de valores dentro de los cuales podemos estar razonablemente seguros que los verdaderos efectos se están allí basados.

Imprecisión

0.10.2 0.5 1 2 5 10Tratamiento A Tratamiento B

Sin diferencia índice de embarazos

Mayor índice de embarazo con tratamiento B

Tamaño de la muestra

Inte

rval

o de

Con

fianz

a

Sin diferencia índice de embarazos

GRADE – capturando las sutilezas de la valoración de la calidad de la evidencia

Más baja si…

Limitaciones en el estudio

Inconsistencia

Publicación parcializada

Imprecisión

No ser directos

Diseño del Estudio

Prueba al azar

Estudio observacional

Más alta si…

¿ Quépuede elevar la calidad de la evidencia?

Calidad de la evidenciaAlta (4)

Moderada (3)

Baja (2)

Muy Baja (1)

Smith G, Pell J. BMJ 2003; 327: 1459–1461

Los paracaídas reducen el riesgo de lesiones luego de un reto gravitacional, pero su efectividad no ha sido comprobada a través de pruebas controladas al azar.

Higher if…

Gran efectoMas grande efecto

Evidencia de la respuesta a la dosis gradiente

Toda confusion verosimil reduciria un efecto demostrado

GRADE – capturando las sutilezas de la valoración de la calidad de la evidencia

Diseño del Estudio

Prueba al azar

Estudio observacional

Calidad de la evidenciaAlta (4)

Moderada (3)

Baja (2)

Muy Baja (1)

Más baja si…

Limitaciones en el estudio

Inconsistencia

Publicación parcializada

Imprecisión

No ser directos

Más alta si…

META ANALISIS COMPARANDO rFSH Y hMG/HP-hMG

Resultados Clínicos

Numero de ovocitos

Dosis de gonadotrofina total

Embarazo Clínico

Embarazo en progreso

Nacimiento

Extremos de eficacia relevantes clínicamente en ART

Embarazo en progreso

Nacimiento

Lo mas relevante?

1. Arce JC, Nyboe Andersen A, Collins J. Hum Reprod 2005; 20(7): 1757–1771

Meta-análisis comparando hMG y rFSH (1995–2011)

OR 0.58 [95% CI: 0.38–0.89]

OR 1.27 [95% CI: 0.98–1.64]

OR 1.20 [95% CI: 1.01–1.42]

OR 1.18 [95% CI: 1.02–1.38]

OR 1.10 [95% CI: 0.97–1.25]

1995 Daya1,2

2003 Van Wely Cochrane3

2008 Al-Inany4

2008 Coomarasamy5


0.1 0.2 0.5 1 2 5Favorece

hMGFavorece

rFSH

2010 Lehert8

OR 1.03 [95% CI: 0.93–1.18]2011 Van Wely Cochrane9

OR 1.19 [95% CI: 1.01–1.39]2011 Van Wely Cochrane9

No .de estudios

Resultado Comparables

8 (n=527)

CPR rFSH vs hMG

4(n=1214)

OPR/LBR rFSH vs hMG/HP-hMG

10(n=2937)

LBR rFSH vs HP-hMG

7(n=2159)


6(n=2349)

OPR/LBR rFSH vs HP-hMG

4(n=2299)

OPR/LBR rFSH vs HP-hMG

16(n=4040)

PR rFSH vs hMG/HP-hMG

28(n=7339)

OPR/LBR rFSH vs all urinary gonadotrophins

11(n=3197)


1. Daya et al. Fertil Steril 1995; 64 (2): 347–354; 2. Daya et al. Horm Res 1995; 43 (5): 224–229; 3. van Wely et al. Fertil Steril 2003; 80 (5): 1086–1093; 4. Al-Inany et al. Reprod BioMed Online 2008; 16 (1): 81–88; 5. Coomarasamy et al. Hum Reprod 2008; 23 (2): 310–315; 6. Al-Inany et al. Gynecol Endocrinol 2009; 25 (6): 372–378 7. Jee et al. Gynecol Obstet Invest 2010; 70: 132–137; 8. Lehert et al. Reprod Biol and Endocrinol 2010; 9: 112; 9. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354

CPR=indice de embarazo clinico OPR=indice de embarazos en progresoPR=indice de embarazoLBR=nacimiento

OR 1.19 [95% CI: 0.98–1.44]

2010 Jee7

2009 Al-Inany6

OR 1.10 [95% CI: 0.96–1.26]

Repaso Cochrane 2011 – Pruebas de alta calidad de acuerdo con criterios GRADE

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

Favorece la rFSH Favorece la gonadotrofina

urinaria

No. de estudios Comparadores Resultado GRADO

28(n=7339)

rFSH vs todas las gonadotrophins urinarias

OPR/LBR ++++alto

++++alto13

(n=2712)rFSH vs HP-FSH

++++alto11

(n=3197)rFSH vs hMG/HP-hMG

1. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354


• La diferencia en el embarazo en curso / tasas de nacidos vivos fue de aproximadamente 3% a favor de hMG / HP-hMG para la FIV / ICSIL

OR 1.03 95% CI: 0.93–1.18

OR 1.19 95% CI: 1.01–1.39

OR 0.97 95% CI: 0.82–1.16

OPR=ongoing pregnancy rate (tasa de embarazo en curso)LBR=live birth rate (tasa de nacidos vivos)

hMG/HP-hMG rFSH Peto tasa de probabilidad

(Peto reparado 95% CI)

Jansen 1998 3/35 12/54 0.60 (0.21– 1.75)

Gordon 2001 9/29 4/19 1.64 (0.45–5.88)

Westergaard 2001 67/189 53/190 1.41 (0.92–2.17)

Ng 2001 4/20 4/20 1.00 (0.22–4.55)

EISG 2002 80/395 67/386 1.20 (0.85– 1.72)

Kilani 2003 12/50 11/50 1.12 (0.44– 2.86)

Balasch 2003 6/30 8/30 0.69 (0.21– 2.27)

Rashidi 2005 4/30 3/30 1.37 (0.29 – 6.67)

Andersen 2006 97/363 82/368 1.27 (0.91– 1.78)

Hompes 2008 74/312 71/317 1.07 (0.74–1.56 )

Bosch 2008 48/140 44/140 1.14 (0.69–1.89 )

Subtotal (95%CI) 1593 1604 1.19 (1.01–1.39)

Heterogenicidad: Chi2=3.76; df=10 (p=0.96); I2=0.0%Prueba para efectos grals Z=2.04 (p=0.041)

High quality studies included in the comparison between rFSH and hMG/HP-hMG

0.2 0.5 1 2 5

1. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354

Favorece rFSH Favorece hMG/HP-hMG

• MEGASET dirigidas a las nuevas tendencias en el ART en un ensayo innovador, sólida y de alta calidad

– Estudio multicéntrico, evaluador ciego, controlado. aleatorio

– Comparó la eficacia y seguridad del COS con HP-hMG y FSHr en ciclos del ICSI utilizando un protocolo de antagonista de GnRH

• MEGASET fué diseñado con la seguridad del pcte en mente

– Transferencia de un solo blastocisto redujo el riesgo de embarazo múltiple

– Dosis bajas de FSH se utilizan para minizar el riesgo de OHSS(Sindrome de hiper estimulación ovárica)

MEGASET – un estudio centrado en el paciente

MEGASET – un estudio multicéntrico, multinacional

25 clínicas en 7 paises:• Belgium • Czech Republic• Denmark • Spain• Sweden • Turkey • Poland

MEGASET – ensayo de diseño

Ciclos de 1 año posterior a la asignación al azar Reemplazo

de embriones congelados(FER)

Proceso de seguimiento

post-ensayo

rhCG 250 μg rhCG

250 μg

OR61

3 follículos ≥17mmET

1 blastocisto

Evaluación del ovocito/embrión/

blastocistoβ-hCG

150 IU x 5 diasAjuste de 75 UI; mínimo 4 dias en dosis

MENOPUR or PUREGON

Clin. P

Progesterone 3 x 200 mg

Progesterone 3 x 200 mg

GnRH antagonist 0.25 mg GnRH antagonist 0.25 mg

OR +5

13-15 dias despues

ET

5-6 semanas

despues ET

10-11 semanas

despues ET

Prueba de flujo

Ong. P

Principales características de diseño:• Mujer 21-34 años• BMI 18-24.9 kg/m2

• Antagonista GnRH• Sin programación• Dosis de inicio 150 IU • ICSI• Cultivo del Blastocisto• Transferir el 5to dia• SET no electivos• 2 semanas de soporte

luteo• Vitrificaión• Ciclo natural congelado• SET no electiva

congelado

Principales características de diseño:• Mujer 21-34 años• BMI 18-24.9 kg/m2

• Antagonista GnRH• Sin programación• Dosis de inicio 150 IU • ICSI• Cultivo del Blastocisto• Transferir el 5to dia• SET no electivos• 2 semanas de soporte

luteo• Vitrificaión• Ciclo natural congelado• SET no electiva

congelado

Investigaciones (todos los pacientes)• Perfil Endocrino• Desarrollo folicular• Respuesta Ováarica• Perfil endometrail• Tasa de embarazo• Cúmulos de aparición masiva• Maduración del ovocito,

fertilización• Calidad del embrión• Calidad del blastocisto

Investigaciones (todos los pacientes)• Perfil Endocrino• Desarrollo folicular• Respuesta Ováarica• Perfil endometrail• Tasa de embarazo• Cúmulos de aparición masiva• Maduración del ovocito,

fertilización• Calidad del embrión• Calidad del blastocisto

Investigaciones adicionales:(sub grupos de pacientes)• Perfil endocrino a principio y mediados

de la fase folicular • Perfil endocrino intrafolicular• Contractilidad uterina• Modelizacion de los folículos• Modelización del endometrio• Expersión genética en células de cúmulos

(disección mecánica y deanudación enzimáatica)

Investigaciones adicionales:(sub grupos de pacientes)• Perfil endocrino a principio y mediados

de la fase folicular • Perfil endocrino intrafolicular• Contractilidad uterina• Modelizacion de los folículos• Modelización del endometrio• Expersión genética en células de cúmulos

(disección mecánica y deanudación enzimáatica)

No embarazo en curso


REsultado del embarazo y seguimiento de la salud

neonatal


neonatal


neonatal


neonatal

Emabarazo en curso

Emabarazo en curso



FER 1blastocisto Ciclo natural

FER 1blastocisto Ciclo natural

Embarazo en curso

Embarazo en curso

MEGASET – estudio de alta calidad

GRADE-en estudio MEGASET

Estudio de diseño y ejecución• Prueba aleatoria, controlado, asesor ciego• Utilizo metodología reflectiva de la práctica actual

de ART bien definida• Incluyó mas de 700 pacientes

Consistencia• Resultados en línea con los de estudios previos que

comparan la estimulación ovárica con FSH recombinante y HP-hMG

Sesgo de Publicacion • No sesgo de publicacion

Precision • Gran tamaño de la muestra • Un gran número de eventos

Franquesa• Estudio cabeza cabeza de HP-hMG versus FSHr• Evaluaron los resultados clínicamente relevantes del

embarazo / tasa de nacidos vivos

+ + + +

1. Devroey et al. Fertil Steril 2012; 97(3):561–571

HP-hMG (%)N=374

rFSH (%)N=375

Tasa de nacidos vivos después de un nuevo ciclo

PP 29.0 26.0

ITT 28.0 26.0

Tasa acumulada de nacidos vivos * (ciclos de frescos y congelados)

PP 40.0 38.0

ITT 40.0 38.0

MEGASET: tasa de nacidos vivos

1. Devroey et al. Fertil Steril 2012; 97(3):561–571

PP=per protocol (por protocolo )ITT=intent to treat (intension de tratamiento)

* Por paciente para un ciclo de estimulación individual con la transferencia de un solo blastocisto

Meta-análisis actualizado de ensayos aleatorios de hMG versus FSHr para el resultado de nacidos vivos

Heterogeneidad: Chi² = 4.86; df = 13 (p=0.98); I² = 0%Prueba de efecto global Z = 2.32 (p=0.02)

• GRADE nos permiten evaluar la calidad y firmeza de la confianza en los datos presentados - lo que nos permite traducir las pruebas a las recomendaciones de práctica clínica

• Varios meta-análisis de varios grupos, incluyendo la reciente revisión Cochrane , muestran un aumento significativo en las tasas de nacidos vivos con HP-hMG comparada con rFSH

Estudios de alta calidad

- Niveles muy altos de consistencia entre los estudios

- "La franqueza de pruebas": nacido vivo

- No hay evidencia de sesgo de publicación

- Precisión de los resultados

• MEGASET confirma los hallazgos de estos meta-análisis

Conclusiones

Fase Folicular Progesterona : hacia la comprensión de la evidencia

Dr E BoschInstituto Valenciano de [email protected]

1. Afecta los resultados del ciclo2. Afecta receptividad endometrial3. Es más probable que ocurra cuando se usa rFSH sola para COS versus

hMG

Elevación de la progesterona en la fase folicular

1. Afecta los resultados del ciclo


No effect on pregnancy rate Negative effect on pregnancy rate

Edelstein et al, 1990 (0.9 ng/mL)Check et al, 1994 (1.0 ng/mL)Givens et al, 1994 (0.9 ng/mL)Bustillo et al, 1995 (1.0 ng/mL)Levy et al, 1995 (0.9/1.1/1.4 ng/mL)Ubaldi et al, 1995 (1.0 ng/mL)Abuzeid and Sasy, 1995 (0.9 ng/mL)Hoffman et al, 1996 (0.9 ng/mL)Miller et al, 1996 (0.9 ng/mL)Moffit et al, 1997 (0.9 ng/mL)Doldi et al, 1999 (1.2 ng/mL)Urman et al, 1999 (0.9 ng/mL)Martínez et al, 2004 (0.9 ng/mL)

Schoolcraft et al, 1991 (0.9 ng/mL)Silverberg et al, 1991 (0.9 ng/mL)Fanchin et al, 1993 (0.9 ng/mL)Harada et al, 1995 (>1.0, < 2.0 ng/mL)Shulman et al, 1996 (>0.9 ng/mL)Bosch et al, 2003 (1.2 ng/mL)

Impacto en los resultados del ciclo

Venetis CA et al. Hum Reprod Update 2007; 13: 343–355

OR of Clinical PR

RD for Clinical PR

Venetis CA et al. Hum Reprod Update 2007; 13: 343–355

0.11

0.100.75 (0.53 1.06)

–0.10 ( –0.22 0.2)


Bosch E et al. Hum Reprod 2010; 25: 2092–2100


● Las tasas de embarazo en curso para las participantes con los niveles séricos de progesterona ≤1.5 or >1.5 ng/mL

*p=0.00006; †p=0.007; ‡p=0.0009; datos se expresan como porcentaje (intervalo) o cociente de probabilidades (95% CI)

Nivel sérico de Progesterona (ng/mL)

Todos(n=4032)

Agonista GnRH(n=1177)

Antagonista GnRH(n=2855)

≤1.5 31.0 (29.5–32.5)

38.4 (35.4–41.5)

28.1 (26.4–29.9)

>1.5 19.1 (14.4–24.4)

24.2 (15.8–34.3)

16.3 (11.0–22.8)

Diferencia en la tasa de embarazo en curso

0.53 (0.38–0.72)*

0.51 (0.31–0.84)†

0.50 (0.33–0.76)‡



Kolibianakis EM et al. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13: 464–470


Protocolo largo de agonista GnRHMedia: 0.84 ng/mL(2.67 pmol/L)

+1SD: 1.51 ng/mL(4.80 pmol/L)


Yding Andersen C et al. Reprod Biomed Online 2011; 23: 187–195

Media: 4.38 pmol/L(1.38 ng/mL)

+1SD: 8.28 pmol/L(2.60 ng/mL)

0

10

20

30

40

50

1 to 5 6 to10 11 to 15 16 to 20 >21

P<=1.5 P>1.5

Tasa de embarazo en curso según la respuesta ovárica y niveles de progesterona

* * * *

Tasa

de

emba

razo

en

curs

o

1–5 6–10 11–15 16–20 >21

Números de oocitos



(*p<0.05)

La tasa de embarazo en curso de acuerdo con los niveles séricos de E2 (pg / ml) el día de los niveles

de hCG y P

Tasa de embarazo en curso de acuerdo a la dosis total de gonadotrofina y los niveles de P



Age (years)



Intervalo libre de menstruación

Curva ROC Valor p Day de administración

de hCG

Curva ROC Valor p

AUC FSH 0.58 0.164 FSH 0.48 0.811

AUC E2 0.61 0.084 E2 0.48 0.811

AUC P 0.63 0.031 P 0.44 0.339

AUC LH 0.46 0.562 LH 0.48 0.827

Kyrou D et al. Fertil Steril 2011; 96: 884–888

Curva de receptor de funcionamiento característico para el AUC, FSH, E2 AUC, AUC P y LH AUC calculado durante el intervalo libre de menstruación y FSH, LH y E2 en el día de administración de hCG


La exposición a la progesterona durante el intervalo libre de la menstruación fue estadística y significativamente mayor en los pacientes que no quedan embarazadas en comparación con los que lo hicieron (4,20 ± 2,14 vs 3,13 ± 1,14, respectivamente)

p=0.95p<0.05

0

5

10

15

20

25

30

HP-hMG rFSH

tasa

de

emba

razo

en

curs

o

/ c

iclo

inic

iado

(%)

29

16

29 30

Progesterona >4 nmol/L

Progesterona ≤4 nmol/L

Tasa de embarazo en curso significativamente menor en pacientes con FSHr con altos niveles de progesterona al final de la estimulación

Devroey P et al. Fertil Steril 2012; 97: 561–571

Perfil endocrino - Día de la estimulación 6

LH Prolactin

Estradiol

Progesterone

Testosterone

SHBGFAI

Inhibin B

0.5

1

1.5

Proporción

Más alta con HP-hMG

Más alta con rFSH

Población ITT


Perfil endocrino el último día de estimulación - embarazo en curso

LH Prolactin

Estradiol

Progesterone

Testosterone

SHBGFAI

0.5

1

1.5

Mayor en pacientes con embarazo en curso

Población ITT

Proporción

Embarazo en curso por oocitos recuperados y progesterona al final de la estimulación en HP-hMG

≤7 8-14 ≥150

5

10

15

20

25

30

35

40

45

HP-hMG, P4 ≤4 nmol/L

HP-hMG, P4 >4 nmol/L

Ong

oing

pre

gnan

cy (%

)

Oocytes re-trieved


Embarazo en curso por oocitos recuperados y progesterona al final de la estimulación en rFSH

≤7 8-14 ≥150

5

10

15

20

25

30

35

40

45

HP-hMG, P4 ≤4 nmol/LrFSH, P4 ≤4 nmol/LHP-hMG, P4 >4 nmol/LrFSH, P4 >4 nmol/L

Ong

oing

pre

gnan

cy (%

)

Oocytes re-trieved


1. Affects cycle outcome2. Afecta la receptividad endometrial


Características P<1.2 ng/mL (n=120) P≥1.2 ng/mL (n=120)

Oocitos maduros 16.9 ± 0.6* 19.4 ± 0.6*

Fertilización (%) 69.2 ± 2.1 68.2 ± 1.9

Excisión (%) 90.6 ± 2.4 89.7 ± 2.3

Fragmentación (%) 7.9 ± 0.6 8.1 ± 0.6

Blastocisto (%) 65.9 ± 13.3 65.7 ± 10.3

Embriones transferidos 1.9 ± 0.02 2.0 ± 0.03

Embriones criopreservados 1.4 ± 0.2 1.5 ± 0.2

Implantacion (%) 26.6 24.0

Embarazo (%) 54.4 55.7

Aborto (%) 5/65 (7.5) 8/67 (12.1)

Melo MA et al. Hum Reprod 2006; 21: 1503–1507

*p<0.05

Aumento precoz de los niveles de progesterona sérica en los ciclos de donación de óvulos agonistas GnRH

Adelanto del endometrio

Autores Año Tipo de estimulación ≤3 days >3 days Tasa de probabilidad 95% CI

Embarazo Bioquimico

Ubaldi et al. 1997 hMG/agonista 13/32 0/7 0.17 0.03–0.93

Estudio actual 2002 rFSH /antagonista 14/49 0/6 0.23 0.03–1.57

Total 27/81 0/13 0.19 0.05–0.69

Detección del saco gestacional

Ubaldi y col 1997 hMG/agonista 10/32 0/7 0.20 0.03–1.29

Estudio actual 2002 rFSH/antagonista 11/49 0/6 0.25 0.03–2.06

Total 21/81 0/13 0.22 0.06 –0.89

Emabarazo en curso

Ubaldi y col 1997 hMG/agonista 10/32 0/7 0.20 0.03–1.29

Estudio actual 2002 rFSH/antagonista 8/49 0/6 0.28 0.03–2.98

Total 18/81 0/13 0.23 0.05–0.98

Endometrio en ciclos estimulados con gonadotropina

Kolibianakis E et al. Fertil Steril 2002; 78: 1025–1029

A + B

A 0.9 ng/mL

C> 1.5 ng/mL

B1-1.5 ng/mL

28

81913881004

Un gran número de pruebas significativamente diferente establecido entre los grupos B y C

N=14

Van Vaerenbergh I et al. Reprod Biomed Online 2011; 22(3): 263–271

Receptividad endometrial: un análisis genómico funcional

12 donantes de ovocitos (edad <35 años de edad, normo-ovulatorios)

• Biopsia de endometrio en el día 7 de hCG• Agilent Plenario del Genoma Microarray• Validación con PCR en tiempo real


agonistGnRH + rFSH

antagonist GnRH+ rFSH

P<1.5 ng/mL 3 3

P>1.5 ng/mL 3 3

Labarta E et al. Hum Reprod 2011; 26: 1813–1825

13 de 25 blancos genéticos son dysregulated cuando P> 1,5 ng / ml en comparación con el perfil de expresión génica normal de la receptividad del endometrio


Nombre Descripción NC COS IUD P p value FDR

GPX3 El glutatión peroxidasa 3 (plasma) 25.87 -11.81 -13.4 8.46 0.03 0.21PAEP Proteína placentaria 14 81.61 -9.82 -10.18 4.8 0.03 0.26

FXYD2 FXYD dominio que contiene el regulador de transporte de iones 2 4.07 -4.53 -9.43

DPP4 dipeptidilpeptidasa 4 31.37 -37.14 -8.47 3.92 0.01 0.02

LIF Factor inhibidor de la leucemia 36.62 -23.02 -4.57

IGFBP3 Similar a la insulina del factor de crecimiento de unión a proteína 3 4 -4.26 -3.76

GADD45A Detención del crecimiento y daño del ADN-inducible, alfa 8.03 -3.03 -3.52 3.07 0.01 0.06HABP2 Ácido hialurónico proteína de unión 2 5.9 -6.41 -3.42 3.02 0.01 0.03

EDNRB Receptores de la endotelina tipo B. 8.21 -3.2 -3.41 2.11 0.01 0.05

LMOD1 Leiomodin 1 (músculo liso) 29.73 -4.08 -3.1

CNN1 Calponin 1, músculo básico, liso 10.31 -9.26 -2.86

CLU Clusterin 28.78 -7.13 -2.79

TAGLN Transgelin 8.38 -3.72 -2.73

CYP2C9 Citocromo P450 familia, 2, subfamilia C, polipéptido 9 2.48 -4.66 -2.49IMPA2 Inositol(myo)-1(or 4)-monophosphatase 2 5.23 -5.88 -2.23 2.86 0 0

CAPN6 Calpaina 6 -4.58 10.32 11.2 -3.69 0.02 0.16

TFPI2 El factor tisular inhibidor de la vía 2 -3.52 5.42 7.32 -2.77 0.01 0.08

MAP2K6 Mitogen-activated protein kinase kinase 6 -4.87 8.65 6.57 -2.64 0.01 0.15

CTNNA2 Catenin (cadherin-associated protein), alpha 2 -8.44 7.32 6.4SORD Sorbitol dehydrogenase -2.42 11.56 5.87

HLA-DOB Complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, DO beta -16.48 12.23 4.93 -2.62 0.02 0.2

BCKDHB De cadena ramificada ceto ácido deshidrogenasa E1, polipéptido beta -3.33 10.32 4.06

ALDH3B2 Aldehído deshidrogenasa 3 de la familia, B2 miembro -3.12 4.28 3.52

NDRG2 NDRG miembro de la familia 2 -5.98 5.9 3.35 -2.67 0.01 0.03

FOLR1 Folato receptor 1 -10.49 9.3 2.53 -5.12 0.01 0.07


P>1.5 ng/mL P≤1.5 ng/mL



1. Affects cycle outcome2. Impairs endometrial receptivity3. Es más probable que ocurra cuando se usa rFSH sola para COS versus

hMG


Cómo se puede prevenir un aumento de la progesterona?

HP-hMG versus FSHr en los ciclos de protocolo largo de agonista GnRH

HP-hMG (n=363) rFSH (n=368) Valor p

E2 (nmol/L), Dia 6 1.0 ± 0.9 1.1 ± 1.0 0.004

Número total de folículos, Día 6 12.0 ± 5.7 12.4 ± 6.7 0.187

Folículos ≥ 10 mm, Día 6 4.1 ± 4.5 4.9 ± 4.9 0.007

E2 (nmol/L), día de hCG 7.2 ± 4.3 6.6 ± 4.0 0.031

Progesterona (nmol/L), día de hCG 2.6 ± 1.3 3.4 ± 1.7 <0.001

Los pacientes con la progesterona al final de la estimulación> 4 nmol / L 41 (11%) 85 (23%) <0.001

Andersen AN et al. Hum Reprod 2006; 21: 3217–3227

Cómo se puede prevenir un aumento de la progesterona?

HP-hMG versus rFSH en los ciclos de antagonista GnRH

Factor HP-hMG(n=122)

rFSH (n=126)

Total dosis (IU) 2481 2624

Pico sérico E2 (pg/mL) 2066 1750

Pico sérico P (ng/mL) 0.73 0.99

Número de COCs colectados 11.3 14.4

Número de MII (ICSI) 7.8 9.7

Tasa de fertilización 69.8 68.9

Número medio de ET 7 1.7

* p<0.05** p<0.001

*

**

*

*


*Incremento OR por a 75 IU amp

Por qué los niveles de progesterona aumentan?

Factor Valor p OR (95% CI)

FSH Diaria <0.0001 1.44 (1.28–1.63)*

No. De oocitos <0.0001 1.063 (1.041–1.085)

E2 el día de la HCG <0.0001 1.0004 (1.0002–1.001)

Bosch E et al. Hum Reprod 2010: 25: 2092–2100

Bioquimica esteroidea normal

CirculaciónEstrógenos

Aromatase

Andrógenos

Pregnenolona/progesterona

LH FSH(LH)

Fase Folicular progesterona

Adapted from Fleming R, Jenkins J. Reprod Biomed Online 2010; 21: 446–449

1. Afecta el resultado del ciclo2. Afecta la receptividad endometrial3. Es más probable que ocurra cuando se usa rFSH sola para COS versus

hMG


Palabras de Clausura

• Para los pacientes las prioridades principales son las tasas de nacidos vivos? (Aumento de% 5% o 3)

• Evidencia de alta calidad demuestra altas tasas de nacidos vivos en comparación con hMG con FSHr

• Progesterona elevada repercute negativamente en las tasas de embarazo más con rFSH que con hMG

Palabras de Clausura

ESHRE 2012 Presentacion Simposio Ferring

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