ESETISMERTETÉS:NEUROLEPTIKUS MALIGNUS SZINDRÓMA SERDÜLŐNÉL, CYP2D6 DEFICIENCIASzerzők: Agnieszka Butwicka & Szymańska Krystyna & Włodzimierz Retka & Tomasz Wolańczyk

Eur J Pediatr

2014. 11. 17.

Metabolizáció

y

A CYP2D6 számos gyógyszer metabolizmusában vesz részt, az egyik farmakogenetikai célpont. Ha a 22-es kromoszómán levő CYP2D6 génben null allélt eredményező mutációk következnek be (fehér jelzés), a fenotípus gyenge metabolizáló lesz (PM, poor metabolizer). Ez a kaukázusi populáció 5-10%-át érinti. Normál dózisú gyógyszer adása esetén ezekben a betegekben súlyos mellékhatások fordulhatnak elő. Vannak olyan mutációk, melyek nem szüntetik meg teljesen, de csökkentik az enzimaktivitást (pöttyös jelzés). Az ilyen betegek az átmeneti metabolizálók (IM, intermediate metabolizers). Mellékhatások jelentkezésére itt is kell számítani (a populáció 10-15%-a). A vad típusú allélek (fekete jelzés) esetén van a normál enzimaktivitás, ők a normál metabolizálók (EM, extensive metabolizers, a populáció 65-80%-a). Előfordul a CYP2D6 gént érintő duplikáció/multiplikáció (UM, ultrarapid metabolizers, a populáció 5-10%-a), az ilyen gyors metabolizáló betegekben a normál dózisú gyógyszer hatástalan. Az ábra jobb oldalán látható a gyógyszer plazmában mérhető koncentrációja és a terápiás tartománya.

Citokróm P450 (CYP) Amplichip p450 PCR

CYP2D6 enzimen metabolizálódó gyógyszerek (szubsztrát):

Béta blokkolók: carvedilol, metoprolol, propafenon, timololAntidepresszánsok: Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, ParoxetinAntipszichotikumok: Halopridol, Risperidon, ThioridazinEgyéb: Atomoxetin, Codein, Dextromethorphan, Flecainid, Mexiletin, Ondansetron, Tamoxifen, Tramadol, Venlafaxin

16 é fiú disztóniával és pszichotikus tünetekkel standard dózisú antipszichotikumos kezelés után NMS kifejlődéseDextromethorphan és pseudoephedrine visszaélés a kórtörténetben. (disztónia, pszichózis)Kezelés: olanzapin, levomepromazine, haloperidolDSM-IV kritérium: Neuroleptikus malignus szindrómaTünetek: izomrigiditas, láz, hypotenzio, tachycardia, tachypnoe, fvs növ., CPK növ.Genotipizálás: homozigóta egy nonfunkcionális CYP2D6 * 4 allél

Bevezetés:

Atipusos antipszichotikumok használata növekedést mutat a gyerekgyógyászatban az utóbbi időben. Az antipszichotikumok adásának ritka de halálos szövődménye a NMS.TüneteK: mantalis statusz romlik, izom katabolizmus

Hipotezis: NMS kiejlődése metabolizáló enzimeket kódoló génekAkut pszichozis matt standard dózisú antipszich.- Nms kifejlődés. CYP2D6 gén genotipizálása: 2 allál Diszfunkcionális.

Eset

16 éves fiú, 183 cm, 65,5 kgDisztonia miatt neurológian kezelték 2009 szept.1 hónapja került felvételre: azóta insomnia és bal vgt csavarodás. Ezek a tünetek 1 hónappal azután kezdődtek hogy rekreációs drogokat használt: pseudoephedrine, dextromethorphanNeorológiai felvétel: jól orientált, utasítást végrehajt, lab., EEG, CT neg. Folyamatosan romlott a mentalis állapota, zavarodottá vált serdülő pszichiátria vette át, akut pszichózis miatt.Transzfer során éber: téveszme és hallucunálTh.: -olanzapin 10mg/nap, lorazepam sz. sz, levopromazin im. 25mg/nap majd 37,5 mg.Tünetek, státusz: Disztónis mozgás romlott, szakaszos opsztotónia, tartós kar extenzió, kiabálás. Verbális kontaktusba nem vonható, insomnia, nem eszik, nem iszik (iv.)2 hét kezelés után aludt, fizikai aktivitása csökkent. Visszatérő agitáció miatt 1-3 mg/nap lorazepam-t kapott, agresszivvá vált így 2,5 mg haloperidol injekciót kapott.16 nappal a megkezdett antipszihotikus kezelés után átkerült az egyetemi pszichiátriára. A szállítás során eszméletlen, expy tünet, láz, hypotenzio, tachypnoe, tachycardiaLabor: (WBC) a 13.40 × 103 /, szérum kreatinin (CPK) szint 639 U / l, és normális máj- és vesefunkciós értékek.

A következő napon, a beteg izzadni kezdett.Glasgow Coma Scale 7 ( kóma). CPK emelkedett 2458 U / L WBC 16.6 × 103 kreatinin (SCC) a 1,70 mg / dl vér karbamid nitrogén (BUN) a 79,0 mg / dlA beteget átszállították az intenzív osztályra: intubálás és lélegeztetés.Generalizált tónusos-klónusos görcs jelentkezett.

Aciklovir: herpes encephalitis és a dantrolén NMS ellemEKG: emelkedést az ST szakasz T hullám inverzió. Emelkedett troponin és mioglobin vizeletben - szívizomsérülésre. szívultrahang-vizsgálat a bal kamrai hypokinesis.Szérum CPK tovább emelkedett az elkövetkező 6 napban, és elérte a csúcsot 15.25 U/L. BUN és az SCC is fokozatosan nőtt 3 napig, maximum 79,6 és 2,1 mg / dl volt. Az agy organikus patológiás eltérését kizárták MR vizsgálattal.Cerebrospinal folyadék vizsgálat (glükóz koncentráció 70,0 mg / dl, fehérje koncentráció 34 mg / dl, és hogy hiányoznak a sejtek). PCR kizárta herpes simplex vírus fertőzés, és aciklovir adása megszűnt. Hat héttel az utolsó adása neuroleptikumok, vizelettoxikológiai történt: haloperidol detektáltak, de olanzapin és levomepromazin nem mértek. PCR kimutatta CYP2D6 genotipusát. Aktivitás hiány.

10 hét ITO, majd visszakerült pszichiátriára:42kg, hallucinál, izgatott, epy tünet. Zavarodottsága a nap folyamán ingadozott. Éjjel legrosszabb. Delirium. Tónusos-klónusos görcsök másnaponta.Ziprasidone-agitációgabapentin –roham6 hónap hospitalizáció: javult, hízottDg.: schizophreniform disorder és neuroleptic malignant syndrome (DSM-IV)Kontrollokon megjelent, gyógyszereket fokozatosan elhagyták.

Szeptemberben iskolába ment.OsztályismétlésUtánkövetés (2,5 év): enyhe memória és koncentráció zavar, érzelmi labilitás.

NMS megelőzték katatón tünetek, mint például a némaság, az étel és folyadékbevitel elutasítása, csökkent motoros aktivitás . Vizsgálatok: neuroleptikum indukált catationa -NMS progresszió. A bemutatott esetben a katatón tünetek a neuroleptikum adása után kezdődtek, és a további kezelés súlyosbította az elmeállapotát.NMS nultifaktoriális okú: aránytalanul magas gyógyszer koncentráció és metabolizációs útvnalOlanzapin: főleg a CYP1A2 gén általi enzim metabolizálNem javult, klinikai kép romlik-gyógyszertoxicitás.Levomepromazine és haloperidol isa CYP2D6 gén által metabolizálódik.Kiszáradás, alultápláltság, és a súlyos klinikai- segíti NMS kialakulását.Kezdeti tünetek dextromethorphan- és pseudoepedrine tartalmazó gyógyszerkészítményekkel való visszaéléshez kapcsolódhatnak, mivel mindkét gyógyszer CYP2D6 gén által kódolt úton metabolizálódik. therapeutic drug monitoring (TDM)TDM: gazdaságos, különböző farmakokinetikai problémákat felismer, nem csak a CYP polimorfizmusok. Lengyelországban nincsen.Javaslat: plazmakoncentráció mérése

Megbeszélés:

Köszönöm a figyelmet!