Esclerosis tuberosa

Actualización en el manejo de la Esclerosis Tuberosa

Dra. Astrid Pezoa F.

Residente de pediatría

2° año 2014

Rotación de Neurología

Pontificia Universidad Católica

Bitácora

Definición

Epidemiología

Fisiopatología

Diagnóstico

Tratamientos

Conclusiones

Objetivos

Describir las terapias emergentes en esclerosis tuberosa y su evidencia disponible

No son objetivos:

Discutir en detalle la fisiopatología, clínica y diagnóstico.

Definición

Enfermedad autosómica dominante, de expresividad variable y afectación multisistémica, caracterizada por el crecimiento de tumores benignos denominados hamartomas.

Los órganos principalmente afectados son el cerebro, la piel, el riñón, el ojo, el corazón y el pulmón.

1. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24

Manifestaciones

Epidemiología

Incidencia 1/6.000 RNV prevalencia mundial 1.5 millones.

85 – 90% niños y adolescentes tiene compromiso del SNC 90% epilepsia

Nódulos subependimarios 90 – 100%

SEGAs 5 – 20%

Discapacidad intelectual 44 – 64%

2. Kohrman M. Emerging treatments in the management of tuberous sclerosis complex. Ped Neurol 2012; 46: 267 - 275

Fisiopatología


Rol mTOR

mTORmammalian target of rapamycin serina/treoninakinasa, parte de la familia PIKK

mTORC1 y mTORC2

mTORC1 sensible a rapamicina

En la última década se ha demostrado que la activación o inhibición de mTOR se logra al oponer efectos de un modulador formado por TSC-1 y TSC-2

TSC-1 hamartina

TSC-2 tuberina

5. Meng X. Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy. J Neurol Sc 2013; 332: 4–15

Rol mTOR


Diagnóstico

4. L. Puig Sanz, Síndromes Neurocutáneos. www.Aeped.es

Esclerosis tuberosa y epilepsia

6. Tuberous sclerosis, Paolo Curatolo, Roberta Bombardieri, Sergiusz Jozwiak, Lancet2008; 372: 657–68

Tratamientos

Inhibidores mTOR

7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415

Sirolimus (Rapamicina)

Antibiótico macrólido producto de la fermentación de Stretomyces hygroscopicus.

Su inicio post comienzo de los espasmos suprime las crisis

Efecto dosis dependiente 1-3mg/kg/día vs 6 mg/kg/día

Pulsos Rapamicina 6mg/kg/día por 3 días Cesación de espasmos sin rebote al discontinuar


Sirolimus


Everolimus

Derivado sintético de Sirolimus

Mayor disponibilidad oral

T/2: 30 horas

8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.

SEGAs

Astrocitomas subependimarios de células gigantes

Riesgo de hidrocefalia e HIC.


SEGAs


SEGAs

Estudio prospectivo abierto.

Se realizó solo en un centro

Se evaluó la eficacia de Everolimus en 28 pacientes con Esclerosis tuberosa y SEGAs.

Promedio de edad: 11 años (3-34)

Promedio de tto: 21.5 meses

Resultados:

Disminución significativa del tamaño 1,15 ± 1,42 cm3 (p<0,001)

Reducción de 30% del volumen en 21 pacientes

Reducción de 50% del volumen en 9 pacientes.

Disminución de crisis clínicas

Disminución de actividad epileptiforme en monitoreo de 24 horas en 16 pacientes. (6,3-> 2,75 c/24hrs)


SEGAs


EXIST

9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. , Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

EXIST

Estudio multicéntrico aplicado en 117 pacientes de 0.8 a 26.6 años (promedio 9.5) con TSC-SEGAs

Objetivo 1º Evaluar seguridad de everolimus en pacientes con ET y SEGAs

Dosis 4,5mg/m2 hasta alcanzar niveles entre 5-15 ng/ml.

Pacientes con progresión se les ofreció cambiar a grupo terapia

Resultados

Tasa estimada de pacientes libres de progresión a 6m 100% vs 86% (p = 0.0002)

Sin diferencia en la cantidad de crisis a los 6 meses de tto.

Mayor respuesta a lesiones dérmicas (42% vs 11%)

9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

EXIST

9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

Epilepsia

Modelos animales inhibidores mTOR tendrían efecto antiepiléptico e incluso antiepileptogénico

Reducción crisis si se inicia posterior al inicio de las crisis

Prevención del desarrollo de crisis

10. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15

Epilepsia


Vigabatrina

11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.

Vigabatrina

Agente antiepiléptico que inhibe el catabolismo del GABA.

2 grupos de pacientes Administración post crisis

Administración preventiva con actividad epileptiforme sin crisis.

Dosis: 100 - 150 mg/Kg/día.

Outcame: Crisis, normalización EEG.

P: 1 de 6 pacientes (17%) presentaba actividadepileptiforme vs 20 de 22 niños (91%) sin tto(p<0.0003)

11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.

Discapacidad intelectual

30% con CI <20-> retraso mental profundo.

Principales factores asociados

Inicio de las crisis

Crisis refractarias

Mutación TSC-2

Ubicaciones de lesiones tipo túber (corticales)

Intervención precoz mejoraría o mantendría estable su performance.

Modelos animales vías mTOR juegan un rol crucial en distintos comportamientos sociales y en trastornos de aprendizaje.

El tratamiento con inhibidores mTOR pre y post crisis se asoció a mejoría tanto de las crisis como conductas del espectro autista


12. Trial of RAD001 and Neurocognition in Tuberous Sclerosis Complex (TSC). www.clinicaltrials.gov NCT01289912

Evidencia

Indicación

Everolimus

Aprobado por la FDA desde 2010

Niveles séricos 5 – 10 ng/mL

Dosis inicial según área corporal

USA 4.5 mg/m2 1v/día

Canadá:

2.5 mg 1v/día para AC de 0.5 a 1.2 m2

5 mg 1v/día para AC de 1.3 a 2.1 m2

7.5 mg 1v/día para AC de ≥2.2m2


Recomendaciones uso inhibidores de mTOR

SEGAs

Crecimiento de SEGAs asintomáticos en 2 evaluaciones consecutivas con RM

Tratamiento inicial para facilitar cirugía resectiva

Localización atípica

Crecimiento agresivo

Crecimiento luego de cirugía, con segunda cirugía riesgosa


Efectos adversos inhibidores mTOR

14. Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

Conclusiones

La esclerosis tuberosa es una patología con gran morbilidad tanto en edad pediátrica como adulta.

Se transmite de forma autosómica dominante, aunque existe mutaciones de novo.

No tiene cura.

Existe terapias emergentes que podrían mejorar su calidad de vida y disminuir las complicaciones.

Gracias

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