ESCLEROSIS SISTÉMICA: ¿HACEMOS TODO LO QUE ......Pts Sex o Eda d Duración enfermeda d Subtipo...

EL INVITADO...

...PRINCIPAL

N: 328

Fenómeno de Raynaud: 325 (99%)

Úlceras digitales: 161 (49%)

Afección osteomuscular: 229 (69.8%)

Afección digestiva: 241 (73.4%)

Afección respiratoria: 252 (76.8%)EPID: 147 ( 46%) (CVF<70%: 74 (22.5%) HTAP: 55 (24%) (HTAP (s> 55mmHg): 32 (9.7%)

Afección cardíaca: 157 (47.8%)

Afección renal (CRE): 14 (4.2%)

Hospital Universitario Vall d’Hebron

Esclerodermia y pulmón.Prevalencia.

HVH pacientes 317 Nº de muertes: 74

0

5

10

15

20

25

30

CRE Pulmón IC Cáncer Otras Desconocida

28

12

7

10 10

7

Esclerodermia y pulmón.Factor pronóstico

Esclerodermia y pulmón. Tipos de afección

•• Enfermedad pulmonar intersticial Enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID)difusa (EPID)

•• HipertensiHipertensióón arterial pulmonar (HTAP)n arterial pulmonar (HTAP)

•• Otras:COtras:Cááncer,ncer, bronquiolitisbronquiolitis, hemorragia alveolar, , hemorragia alveolar, neumotneumotóórax, enfermedad pleuralrax, enfermedad pleural

•• Incidencia: aproximadamente 60% de los Incidencia: aproximadamente 60% de los enfermos con ES.enfermos con ES.

•• La ES es la enfermedad del tejido conectivo que La ES es la enfermedad del tejido conectivo que con mayor frecuencia puede desarrollar una EPID.con mayor frecuencia puede desarrollar una EPID.

•• 11--5% de los casos es la forma de inicio de la ES.5% de los casos es la forma de inicio de la ES.

•• Subtipo:Subtipo: SclerodermaScleroderma sinesine Scleroderma Scleroderma

Esclerodermia y pulmón. EPID. Características.

Esclerosis sistEsclerosis sistéémica sin esclerodermiamica sin esclerodermia vsvs ES LimitadaES Limitada

ES sin esclerodermia ES Limitada

N 44 (13%) 185 (58.5%)

ARA* 6 (13) 144 (77)Úlceras * 7 (15) 94 (50.5)Telangiec* 28 (62) 140 (75)Calcinosis* 5 (7) 48 (26)Osmusc 26 (57) 132 (71)Digestiva 32 (71) 145 (78)EPID 16 (36) 87 (47)HTAP 13 (29) 35 (18)Cardiaca 26 (58) 106 (57)Renal 2 (4.4) 7 (4)AAN 41 (91) 180 (97)ACA 20 (46.5) 93 (53)Lento 33 (80.5) 134 (82.7)(capilaroscopia)

Hospital Vall d´Hebron n=317

ES.Difusan= 64

ES. Limitadan= 185

Tiempo inic-diag* 8.3a 1.4a

Fenómeno de Raynaud * 175/94% 46/71%Telangiectasias 140/75% 48/75%Calcinosis 48/ 23% 17/26%Afección esofágica 110/59% 41/ 64%HTAP 35/18% 13/20%HTAP aislada* 13/7% 0/ 0%Dilatación capilar* 134/ 83% 25/52%Anticentrómero* 93/ 52% 1/ 1.7%

Roces tendinosos* 2/ 0.9% 8/12.5% Afección visceral temprana:

CRE* 3/ 1.7% 10/15.6%EPID* 87/44.6% 47/ 73.4%CVF<70* 35/23% 27/53%

Pérdida capilar* 18/11% 22/45.8%Anti-Scl 70 * 17/10% 32/ 56%

Hospital Vall d´Hebron

EPID. Distribución en subtipos clínicos

Esclerodermia y pulmón. EPID. PronEPID. Pronóóstico.stico.

Factores pronósticos RR pEsclerodermia difusa 2,730 0,001Edad de comienzo 1,079 0,0001Fibrosis pulmonar 2,463 0,003HTAP 2,802 0,0001Crisis renal 30,062 0,0001


Esclerodermia y pulmón. EPID. Diagnóstico.

• Pruebas funcionales respiratorias completas: Gravedad de la EPID

• TACAR Extensión de la EPID

Goh et al. ILD in SSc. A simple staging system. AJRCCM 2008.


• Pruebas funcionales respiratorias completas: Gravedad de la EPID

• TACAR Extensión de la EPID

• ¿LBA?: ¿forma rutinaria?No factor pronósticoNo decisión terapéuticaNo seguimiento tras tto. IS.

John Varga UpToDate 2008


• PFR: gravedad de la EPID .

• TACAR: extensión de la EPID.

• LBA: cuestionado. Realizarlo si sospecha de proceso infeccioso.


• Biopsia transbronquial : no necesaria

• NINE > 80% de los enfermos.

• Sospecha infecciones oportunistas.

• No respuesta al tratamiento IS: descartar NIU.

Terapiaantifibrótica

GlucocorticoidesGlucocorticoidesAzatioprina Azatioprina Clin RheumatolClin Rheumatol 2006; 25:2052006; 25:205

CiclofosfamidaCiclofosfamida

Terapia inmunológica

Terapia vascular

NN--acetilacetil--cistecisteíínana (600mg/8h)(600mg/8h)NN EnglEngl JJ MedMed 2005; 353:22292005; 353:2229--4242

EPID asociada a Esclerosis Sistémica. Tratamiento.

InterferonInterferon NN EnglEngl JJ MedMed 2004:1252004:125--3333

Pirfenidona Pirfenidona AmAm JJ Resp Crit Care MedResp Crit Care Med 20052005

BosentanBosentan BUILD 2BUILD 2

AntiAnti--TNF TNF (malos resultados)(malos resultados)

AntiAnti--TGFTGF(malos resultados)(malos resultados) Arthritis RheumArthritis Rheum 20072007

ImatinibImatinib (resultados pendientes)(resultados pendientes)

Estudio retrospectivo, noEstudio retrospectivo, no randomizadorandomizado..** n=103.n=103. AlveolitisAlveolitis en 69 (LAB o Biopsia)en 69 (LAB o Biopsia)** Grupo 1(n=39) con CF y afecciGrupo 1(n=39) con CF y afeccióón pulmonar graven pulmonar grave

Grupo 2(n=30) noGrupo 2(n=30) no ttotto con CF con CF ** A los 16 meses de seguimiento: A los 16 meses de seguimiento:

DLCO y CVF mejoraron o se estabilizaron en el Grupo 1 y DLCO y CVF mejoraron o se estabilizaron en el Grupo 1 y empeoraron en el Grupo 2.empeoraron en el Grupo 2.

Supervivencia a los 5 aSupervivencia a los 5 añños: 89% Grupo 1os: 89% Grupo 1 vsvs 71% Grupo 2.71% Grupo 2.

WhiteWhite.. Ann Intern MedAnn Intern Med 2000; 132: 9472000; 132: 947--5454

Esclerodermia y pulmón. EPID. Tratamiento con Ciclofosfamida.

CiclofosfamidaCiclofosfamida: 600: 600 mgmg/m/m22. Dos a. Dos añños de tratamiento: os de tratamiento: Mensual: 6 mesesMensual: 6 mesesBimensual: 6 meses.Bimensual: 6 meses.Trimestral: 12 mesesTrimestral: 12 meses..

PrednisonaPrednisona: 50mg/d durante 2 semanas y descenso r: 50mg/d durante 2 semanas y descenso ráápido.pido.MESNA y antiemMESNA y antiemééticos ticos

ClClíínica: grado de disnea y Clase Funcional.nica: grado de disnea y Clase Funcional.PFR con DCO.PFR con DCO.TAC TorTAC Toráácico de alta resolucicico de alta resolucióón: n:

Dos patrones: vidrio esmerilado/reticularDos patrones: vidrio esmerilado/reticularPorcentaje de cada paPorcentaje de cada patrtróón en 5 secciones pulmonaresn en 5 secciones pulmonares

Estudio:Estudio: Marzo 2000 Marzo 2000 ––Diciembre 2006 : 16 enfermos.Diciembre 2006 : 16 enfermos.

ValoraciValoracióónn basal, a los 6, a los 12 y a los 24 meses de tratamiento de:basal, a los 6, a los 12 y a los 24 meses de tratamiento de:

Tratamiento:Tratamiento:


Esclerodermia y pulmón EPID. Tratamiento con bolus Ciclofosfamida.

Pts Sexo

Edad

Duraciónenfermedad

Subtipo EvoluciónAf. pulmonar

ClaseFunional

ANA Scl – 70 ACA

1 M 49 15 Difusa 6 III 640 + -

2 M 60 4 Limitada 0 II 2.560 + -

3 M 40 12 Difusa 2 II 320 - -

4 M 45 22 Limitada 9 III 1280 - -

5 H 36 1 Limitada 1 I 80 - -

6 M 36 12 Difusa 1 I 1280 + -

7 M 37 4 Limitada 3 II 1280 + -

8 M 43 3 Difusa 2 III 640 + -

9 M 38 13 Difusa 12 III 1280 + -

10 M 20 5 Difusa 2 II 160 - -

11 M 56 9 Difusa 8 I 640 - -

12 M 65 22 Limitada 3 I 640 + -

13 M 28 1 Difusa 0 I 1280 + -

14 M 58 0,5 Difusa 0 III 640 + -

15 M 22 4 Difusa 0,5 I 320 + -

16 M 52 10 Limitada 1 I 160 - +

Características clínico - epidemiológicas


Pts. Inicio 6 m. 1 a. 2 a. CVF % Evol.

1 58,5 55,4 Estable2 55 84,9 61.7 71,2 +29,49 Mejoría3 50,8 58 60 55 +8,2 Estable4 41,6 44,6 40 37,8 -9,3 Estable5 77,7 58,8 65,6 54,9 -29,34 Peor6 92,7 82 82 -12 Peor7 54 54,8 54 62,6 +16 Mejoría8 34 34 34,6 32,7 -3,8 Estable9 32 31,6 -1,25 Estable10 56 68,1 61,3 73,7 +31,6 Mejoría11 64,2 73,4 80,5 71,3 +11 Mejoría12 56,9 64,5 65,5 59,1 +3,8 Estable13 53,3 62,2 53 48,6 -8,8 Estable14 51,3 52,5 50,6 50,3 -1,9 Estable15 70,6 63,3 Peor16 88,7 86,8 EstableMed 55,5 60,5 60 58,5 +5,4 Estable

Ciclofosfamida en bolus. Evolución de la CVF (%)


Thaskin D et al. N Engl J Med 2006; 354: 2655-2666.n: 158 ( 79/79)ciclofosfamida oral (1mg/K/d) vs palceboduración y seguimiento: 1 añoefectos beneficiosos: (grupo cyc:-1% placebo: -2.6%) p<0.05

grado de disnea, calidad de vida y grado de esclerosis cutáneatoxicidad: hematurias, leucopenias, neumonias

Efecto modesto. Efectos adversos importantesEfecto modesto. Efectos adversos importantes

Esclerodermia y pulmón . EPID. TratamientoEnsayos multicéntricos con ciclofosfamida.

Hoyles RK et al. Arthrtis Rheum 2006; 54:3962-3970.n: 45

ciclofosfamida iv mensual/6 meses seguido de azatioprina vs placebo

duración y seguimiento: 1 añoefectos beneficiosos: CVF (grupo cyc 2.4%, placebo:-3%) nstoxicidad: baja

MejorMejoríía de CVF no significativa a de CVF no significativa ¿¿pocos enfermos?pocos enfermos?

Tratamiento de la EPID asoc a ES. CiclofosfamidaReflexiones.

Oral Cyclophosphamide for Active Scleroderma Lung Disease: A Decision Analysis.Furst DE, Clements PJ, Tashkin DP, Eckman MH. Med Decis Making. 2008 Apr 28.

RESULTS. In the base-case analysis, CYC-treated patients fared worse, with a small loss of 0.21 QALYs (16.84 v. 17.15). CYC remained inferior across sensitivity analyses for most variables. In analyses assuming a survival benefit with CYC, CYC resulted in a clinically significant gain (18.17 v. 17.15 QALYs).CONCLUSIONS: CYC therapy for 1 y results in a small loss in QALYs compared with no CYC for SSc-ILD. The lack of a beneficial impact on survival and the transience of CYC's impact on decline in pulmonary function drive this conclusion.

Tratamiento de la EPID asoc a ES. CiclofosfamidaReflexiones.

Interferon Interferon N Engl J Med 2004:125N Engl J Med 2004:125--3333

Pirfenidona Pirfenidona Am J Resp Crit Care Med 2005Am J Resp Crit Care Med 2005

Bosentan Bosentan BUILD 2BUILD 2

AntiAnti--TNF TNF (malos resultados)(malos resultados)

AntiAnti--TGF TGF Arthritis Rheum 2007Arthritis Rheum 2007

Imatinib Imatinib (resultados pendientes)(resultados pendientes)

Terapiaantifibrótica

GlucocorticoidesGlucocorticoidesAzatioprinaAzatioprinaCiclofosfamidaCiclofosfamidaMicofenolatoMicofenolato

Terapia inmunológica

Terapia vascular

NN--acetilacetil--cistecisteíína na N Engl J Med 2005; 353:2229N Engl J Med 2005; 353:2229--4242

EPID asociada a Esclerosis Sistémica. Tratamiento.

N Sexo Edad DuraciónES

SubtipoCutáneo IS previo ANA

(1: ) Scl-70 ACA

1 F 51 11 Difusa CYC,AZT 640 Positivo Negativo



4 F 53 12 Difusa CYC 320 Positivo Negativo

5 F 23 7 Difusa CYC 640 Positivo Negativo

6 F 59 3 Difusa 640 Positivo Negativo

7 F 56 5 Sin esclero CYC 640 Negativ Negativo



10 F 64 6 Limitada CYC 320 Negativ Negativo

11 F 52 2 Limitada 640 Negativ Negativo

12 F 65 3 Limitada 640 Negativ Negativo

13 H 43 8 Limitada CYC,AZT 80 Negativ Negativo

14 F 71 57 Limitada 320 Negativ Positivo

Tratamiento de la EPID asoc a ES con micofenolato sódico. N=14

Pacientes CVF%Basal 6 meses

1 41.2 32.32 51.6 60.63 53.3 55.14 84.6 80.75 54.6 41.86 81.9 84.17 74.8 82.48 48.6 52.69 48.7 56.9

10 50.7 58.6 11 66.8 70.5 12 114.6 110.413 56.4 55.814 70.7 71

Mediana 55.5 59.6

Tratamiento de la EPID asoc a ES con micofenolato sódico. N=14

Salerni RM. 10 casos, 1977

Ungerer RG. 33%,1983

Koh ET. 4.9%, 1996

Battle RW. 35%, 1996

MacGregor AJ. 13%, 2001

Pope JE. 21-26%, 2005

Chang B. 13,6%, 2006

Candell J. 14%, 199614 % – 19 %Autopsia: 60%

Esclerodermia y pulmón. HTAPPrevalencia

ES.Difusan= 64

ES. Limitadan= 185

Tiempo inic-diag* 8.3a 1.4a

Fenómeno de Raynaud * 175/94% 46/71% Telangiectasias 140/75% 48/75%Calcinosis 48/ 23% 17/26%Afección esofágica 110/59% 41/ 64%HTAP 35/18% 13/20%HTAP aislada* 13/7% 0/ 0%Dilatación capilar* 134/ 83% 25/52%Anticentrómero* 93/ 52% 1/ 1.7%

Roces tendinosos* 2/ 0.9% 8/12.5% Afección visceral temprana:

CRE* 3/ 1.7% 10/15.6%EPID* 87/44.6% 47/ 73.4%CVF<70* 35/23% 27/53%

Pérdida capilar* 18/11% 22/45.8%Anti-Scl 70 * 17/10% 32/ 56%

Hospital Vall d´Hebron

HTAP. Distribución en subtipos clínicos

0

5

10

15

20

25

30

HTAP EPID EPID+HTAP PULMONAR

13

28

87

Esclerodermia y pulmón.Factor pronóstico

HVH pacientes 317 Nº de muertes: 74

Factores pronósticos RR pEsclerodermia difusa 2,730 0,001Edad de comienzo 1,079 0,0001Fibrosis pulmonar 2,463 0,003HTAP 2,802 0,0001Crisis renal 30,062 0,0001

Esclerodermia y pulmón. HTAPFactor Pronóstico


• PFR con DCO anuales.PFR con DCO anuales.

•• Prueba de caminar 6Prueba de caminar 6´́: valoraci: valoracióón gravedad y n gravedad y respuesta al tto.respuesta al tto.

•• EcocardiogramaEcocardiograma-- Doppler: anual Doppler: anual PAPs>40mmHg PAPs>45mmHgPAPs>40mmHg PAPs>45mmHg

S 58% E87% S 47% E 97%S 58% E87% S 47% E 97%

Esclerodermia y pulmón. HTAP. Diagnóstico.

•• Cateterismo derecho:Cateterismo derecho: PAP media> 25 mmHg

Medidas generales :Medidas generales :ACO siempreACO siempreDiurDiurééticos si son necesariosticos si son necesariosOxigenoterapia si se necesitOxigenoterapia si se necesit

Bloqueadores de los canales Bloqueadores de los canales del calcio:del calcio: si test Vd agudo es +si test Vd agudo es +

Diltiazem 240Diltiazem 240--720mg/d720mg/d

N Engl J Med 2004; 351: 1425N Engl J Med 2004; 351: 1425--3636

Esclerodermia y pulmón. HTAP. Tratamiento.

AnAnáálogos prostanoides:logos prostanoides:

Epoprostenol i.v.(20Epoprostenol i.v.(20--40ng/kg/min)40ng/kg/min)(CF IV; A)(CF IV; A)Treprostinil s.c.(20Treprostinil s.c.(20--80ng/kg/min) 80ng/kg/min) (CF III; A)(CF III; A)Iloprost inh. (5Iloprost inh. (5µµg/inh/4h) g/inh/4h) (CF III; A)(CF III; A)

Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelina:endotelina: (CFIII; A)(CFIII; A)

Bosentan oral (125mg/12h)Bosentan oral (125mg/12h)(CFII;A)(CFII;A)




Bosentan oral (125mg/12h) Bosentan oral (125mg/12h) (CFII;A)(CFII;A)

Sitaxsentan oralSitaxsentan oral (100mg/d)(100mg/d)


Inhibidores fosfodiesterasa:Inhibidores fosfodiesterasa:(CFII(CFII--III;A)III;A)

Sildenafilo oral (20Sildenafilo oral (20--80mg/8h)80mg/8h)







Sildenafilo p.o. (20Sildenafilo p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)


CombinaciCombinacióón de fn de fáármacosrmacos

N= 123 ( 15 con ETC) A los 2 años el 43% 2 fármacos

16% 3 fármacos






Sildenafilo p.o. (20Sildenafilo p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)


CombinaciCombinacióón de fn de fáármacosrmacos

Trasplante pulmonarTrasplante pulmonar

Schachna L, Arthritis Rheum 2006;54;3956-61

EPID: 15 HTAP: 11

EPID+HTAP: 3

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