¿es ya el momento de los en oncología? - SEOM
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¿es ya el momento de los yperfiles genéticos en oncología?
Isabel Álvarez
Oncología MédicaOncología Médica
Hospital Universitario Donostia
…no se considera adecuado realizar un tratamiento…
• ….cuando el pronóstico es tan favorable que no compensa elfavorable que no compensa el riesgo de toxicidad (riesgo/beneficio), incluso siendo(riesgo/beneficio), incluso siendo el tratamiento efectivo.
• …cuando el tratamiento es ineficaz a nq e el pronóstico sea maloaunque el pronóstico sea malo.
Población heterogéneaBeneficio “medio”
PACIENTE TUMOR
EdadComorbilidad
OrigenTamaño (T)
Tipo histológicoGradoComorbilidad
MenopausiaTamaño (T)Af. Ganglionar (N)Metástasis (M)
GradoInfiltración VLIHQ, ISH, mutacionesKi67..Ki67..RH, HER2K‐RasEGFRC‐Kit….
Factor pronóstico vs factor predictivoFav Fav
(II)P
(I)
p p
++PTCO
Malo Malo-
-
No tto tto
Fav
No tto tto
(III)
+
(I) Factor Pronóstico Puro
Malo
-( )(II)Factor Predictivo Puro(III)Mixto
No tto tto
DNA (Genómica)
RNA (Transcriptoma)No supervisado
vssupervisado
Epigenética (metilación..)
supervisadoPerfiles de expresión
Metabolitos (metaboloma) Funciones matemáticas computacionales
Firmas
miRNA
p
2012 Test “omnics”~ 400 1 2
Proteinas (proteomica)
~ 400 1,2
¿IImpacto práctica clínica?
1. Gwinn M Genet Med 20112. Hayes D. ASCO Ed Book 2012
Perfiles genéticos/Clasificadores multigénicos /Firmas genéticas
• Función que provee la clasificación de un tumor en función de los niveles de expresión de sus genesfunción de los niveles de expresión de sus genes componentes.
• Selección genes• Selección genes– No supervisada.Tecnicas alto rendimiento (“High throughput”)throughput )
– Selección previa – genes candidatos
R lt d• Resultado: – Score continuo (agrupaciones) vs dicotómica
Perfiles genéticose es ge ét cos
• Clasificación en subtipos intrínsecosp
• Firmas pronósticas /”scores”Mi– Microarrays
• Buen vs mal pronóstico
– RT‐PCR• “score” contínuo ‐ agrupado
Reis‐FilhoJ Lancet 2011
Desarrollo de perfiles genómicosp g
l f ó b ló• Clasificación biológica
• Firmas pronósticas
• Predictores de beneficio terapeúticoPredictores de beneficio terapeútico– Grupos terapéuticos (QT, HT…)
Cl d f ( l d l )– Clases de farmacos (no resultados concluyentes)
• Estudio del primario de origen no filiado
Subtipos moleculares intrínsecosp
PAM50Weigelt B. Lancet Oncol 2010; 11: 339–49Weigelt B. ESMO 2012
Técnicas “clásicas” Perfiles genéticos
• Variables preanalíticas • Variables preanalíticas(manejo del tejido, tiempo de fijación)
• Variabilidad de reactivos
• Estandarización de la l ( / )
• Protocolo homogéneo
• Laboratorio de referencia lectura (+/‐)
• Laboratorios localescentralizado
• Variabilidad inter e intraobservador
• Robusta
Factores predictivos – Diana terapéutica –T t i t ífiTratamiento específico
TUMOR MARCADOR FARMACO FACTOR SITUACIONPREDICTIVO
CA MAMA ER/PR Hormonoterapia Expresión AdyuvanciaAvanzado
HER2 TrastuzumabLapatinibPertuzumab, TDM1
AmplificacionSobreexpersión
AdyuvanciaAvanzado
TDM1
CPNCP EGFR GefitinibErlotinib
Mutación Avanzado
EML4 ALK Crizotinib Traslocación AvanzadoEML4‐ALK Crizotinib Traslocación Avanzado
CA COLON K‐Ras CetuximabPanitumumab
Mutacion Avanzado
MELANOMA B‐Raf Vemurafenib Mutación AvanzadoMELANOMA B Raf Vemurafenib Mutación Avanzado
GIST C‐Kit Imatinib Mutación AdyuvanciaAvanzado
LMC BCR‐ABL Imatinib Traslocación
LPMA PML‐RAR ATRA Traslocación
Desarrollo y validaciónesa o o y a dac ó
Simon R. JCO 2005
Validación
• Validez analítica:Validez analítica:Factores preanalíticos y analíticos que contribuyen a la exactitud, fiabilidad, reproducibilidad del test.exactitud, fiabilidad, reproducibilidad del test.
• Validez clínica:C id d d l d dif i 2 á bCapacidad del marcador para diferenciar 2 o más subgrupos con diferente sustrato biológico o evolución clínica
ilid d lí i• Utilidad clínicaPrueba que, teniendo las 2 anteriores, es útil para el manejo de los pacientes.
Teutsch S.M., et al. Genet Med. 11:3-14, 2009 Simon R M Paik S Hayes D F J Natl Cancer Inst 2009Simon R.M., Paik S., Hayes D.F. J Natl Cancer Inst. 2009 Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group
TMUGS (Tumor Marker Utility GradingSystem)
Simon R.M., Paik S., Hayes D.F. J Natl Cancer Inst. 2009
Determinación de los niveles de evidencia
Simon R.M., Paik S., Hayes D.F. J Natl Cancer Inst. 2009
Niveles de evidencia revisados
Simon R.M., Paik S., Hayes D.F. J Natl Cancer Inst. 2009
CANCER DE MAMA
Ca Mama‐ plataformasPlataforma Tipo Tumor
esGenes Pacientes Resultado F. Pron. F. Pred. LOE
Mammaprint Microarray FF/FFPE
70 I‐II Bueno Mal
Si QT? III
Oncotype DX RT‐PCR FFPE 21 I‐II, N0, RE+TMX
Variable continuaBajo‐intermedio‐alto
Si TMXQT
I
PAM50 RT PCR FF/ 50 N0 No Tto ady Subgrupos Si IIIPAM50 RT‐PCR FF/FFPE
50 N0, No Tto ady Subgrupos intrínsecosRORVariable continua
Si III
Grado Genómico
Microarray FF 76 ER+ Grado 1 vs 3 Si III
Breast Cancer Index
RT‐PCR FFPE 2‐Gene ratio of HOXB13
ER+, TMX Variable continuaScore
Si TMX? III
to IL17R (H/I) andmolecular‐grade index
SET Microarray FF 165 ER+ Variable continuaBajo‐intermedio‐alto
No (no tratadas)Si en TMX
IV
SCMGENE 3 (ER, HER2, AURKA)
Bases de datos Grupos intrínsecos
Subgrupos intrínsecos ‐ SSP
Concordancia: moderada – sustancial (κ= 0.4‐0.79)Clasificación/paciente depende del SSPClasificación/paciente depende del SSPGrupo estable: Basal like
PAM50
2 grupos diferenciados ER + vs ER –Luminal A – B: continuo
Weigelt B. Lancet Oncol 2010; 11: 339–49
Sólo el Basal like es un grupo estableOtros subgrupos: Interferon‐rich, apocrino, claudin‐low
‐Buena correlación en cuanto a pronóstico‐Pocos genes comunesPocos genes comunes
Basales y HER‐2 –firma de mal pronostico y scores de p y
alto riesgoLuminales Bfirma de mal pronostico y scores de
alto riesgoLuminales AFirma de bue pronóstico y scores de
bajo riesgoFan C NEJM 2006. Sotiriu Ch NEJM 2009
Correlación genotipo/fenotipo
Correlación ~ 75%
EXPRESIÓN GENICA FENOTIPO HISTOPATOLÓGICO
Ki 67 13.25% cut-off Lum A y B
EXPRESIÓN GENICA FENOTIPO HISTOPATOLÓGICO
Luminal A RE/RP + HER2 ‐ Ki 67 <14%
Luminal B RE/RP + HER2 + y/o Ki 67 >14%
HER2 enriquecido RE/RP ‐ HER2 + (Ki 67 >14%)HER2 enriquecido RE/RP HER2 (Ki 67 14%)
Basal‐like/Triple N RE/RP ‐ HER2 ‐ (Ki 67 >14%)
Cheang M JNCI 2009St Gallen Consensus
Oncotype DX – mama 21‐gene RS
RS = + 0 47 x HER2 Group ScoreRS + 0.47 x HER2 Group Score ‐ 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score+ 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68‐ 0.08 x GSTM1‐ 0.07 x BAG1
NSABP 14 RE+/N0 TMX vs nada
Oncotype DX‐ Beneficio de TMX (vs nada) (N0)yp ( ) ( )
Oncotype DX‐ Beneficio de QT NSABP B20 (TvsT+QT‐CMFMF)(N0)
Todas Bajo riesgo
Riesgo intermedioAlto riesgo
Paik S. JCO 2006
Oncotype DX‐ Beneficio de QT SWOG 8814(T T QT FAC)(N )SWOG 8814(TvsT+QT‐FAC)(N+)
Albain K Lancet Onc 2009
Oncotype DX ‐ validación
Ensayos prospectivos
NSABP B14 NSABP B20 SWOG8814
• TAYLOR X– RH+/HER2‐/ N0
RS i t HT HT QTNSABP B14 NSABP B20 SWOG8814
2892 2236 1477
668 651 367
– RS int : HT vs HT QT
• RxPONDERRH+/HER2 / N1 3– RH+/HER2‐/ N1‐3
– RS bajo‐ int : HT vs HT QT
Diseño
Int : 11‐25
Diseño-Era pre-HER2 y tratamiento HER2-Era pre taxanos.
107 p T1c-T3 N0 R*+/HER2-
Cambio de Tratamiento 32%
QT+ HT Pre 36% Post 27%
NATURE 2002
295 p
A ) Time to distant metastases. B ) Overall survival.
70‐genes ‐Mammaprint0 ge es a ap t
• No validado con datos de estudios randomizados (precisa material congelado/fresco) (ahora plataforma FFPE)
• RE‐ y HER2 + : mayoría firma de MP
• Datos retrospectivos de• Datos retrospectivos de – Firma de BP: mas beneficio de HT
Firma de MP: mas beneficio de QT– Firma de MP: mas beneficio de QT
• Utilidad “práctica” en tumores RH+/HER2‐
• Ensayo MINDACT (decision en casos discordantes Adyuvant OL vs 70‐gene)
PAM50PAM50
RT-PCRGrupos intrínsecosScore pronósticoRespuesta a QT
Validación F Pronostico (cohortes, Material archivado EC GEICAM))Pte estudios prospectivos
Oncotype DX vs PAM 50yp
Kelly C The Onc 2011
Oncotype DX vs IHQyp
Trans-ATAC1125 pacientes
Oncotype DX y determinación de HER2yp y
• RE, RP– Alta concordancia
• HER 2 (IHQ, FISH)843– 843 casos
– Negativos (784) IHQ/FISH 99% negativo x ONC‐DX
E i (23) IHQ/FISH 100 % i ONC DX– Equivocos (23) IHQ/FISH 100 % negativo x ONC‐DX
– Positivos (36) IHQ/FISH i i• 28% positivo
• 33% equívoco
• 39% negativo
Perfiles de segunda generaciónPerfiles de segunda generación
• Cancer de mama TN‐ Perfiles de expresión relacionados con la respuesta inmune
Weigelt B. ESMO 2012
Plataformas génicas de 1ª generaciónata o as gé cas de ge e ac ó
• Han cambiado la forma de “entender” el cáncer de• Han cambiado la forma de entender el cáncer de mama
• ER+ vs ER 2 enfermedades clínica y molecularmente• ER+ vs ER‐, 2 enfermedades clínica y molecularmente distintas
• Importancia de la proliferación• Importancia de la proliferación
• Información complementaria sin sustituir a datos clínicos t ló iy patológicos
• Valor práctico limitado en ER (‐)
• Nicho: ER+, N0 para valorar QT (cambio 20%, datos pretest no aclarados).
• Impacto real pendiente estudios randomizados
CANCER DE COLON
Oncotype DX ‐colonyp
stage II or III colon cancergsurgery alone ((n 270 [NSABP] C-01/C-02 and n= 765 from Cleveland Clinic [CC])or surgery plus FU/LV (n 308 NSABP C-04 and n 508 NSABP C-06).
RT-PCR
Treatment score gene panelRecurrence score gene panel
RT-PCR48 g 7 66 g 6
< 30. 31-40, > 40
O´Conell M. JCO 2010
Oncotype DX colonOncotype DX ‐colon
• Estudio QUASAREstudio QUASAR
• Est II, 5FU‐LV vs no tto
• 1436 muestras/32391436 muestras/3239
• Factor ptco Rec score
Ni el RS ni el TS – F. Pred de benefcio a QT
Coloprint
• Microarrays87 vs 67%
• 18 genes
• Firma pronóstica
• Desarrollo 188 p (I‐IV) (19% QT)
• Validacion (206 I‐III) (37% QT)
• Valor pronostico
• Bajo vs alto riesgo: 60‐40%j g
• 90% con Inestabilidad de microsatélites – bajo riesgo
ColoprintCo op t
PARSC (Prospective Analysis of Risk Stratification by ColoPrint)PARSC (Prospective Analysis of Risk Stratification by ColoPrint) Est II‐III, comparacion con variables clinico‐patológicas.
LOE II (B) IIILOE II (B) III
Kelly R. CCR 2011
Guías clínicasGu as c cas
MAMA COLON
San Gallen Oncotype DX (tumoresSan Gallen Consenso
Oncotype DX (tumores hormonosensibles para valorar QT)Mammaprint (no suficiente validación como predictor de respuesta a QT)
ASCO Oncotype DX (ER+/N0) (QT) No
ESMO Oncotype DX NoESMO Oncotype DXMammaprintEn ER+ para decidir QT(nivel IIB)
No
NCCN ER+/HER2+, T1b‐3, N0‐mi (QT) No
SEOM No No
¿es ya el momento de los perfiles genéticos en oncología?
• Los de primera generación– DE FORMA RUTINARIA EN LA PRACTICA HABITUAL NO
– Solo 1 con validación con LOE grado I(B) –Solo 1 con validación con LOE grado I(B) Oncotype DX para Ca mama RE+/N0 (era pre HER2‐terapia HER2) RE+/HER2‐/N0 para valorarHER2 terapia HER2) RE+/HER2 /N0 para valorar QT
No tienen en cuenta: mutaciones cambios– No tienen en cuenta: mutaciones, cambios epigenéticos, modificaciones postraslacionales, heterogeneidad evolutivaheterogeneidad evolutiva……
copy number arrays,
DNA methylation,
exome sequencing,
messenger RNA arraysmessenger RNA arrays,
microRNA sequencingmicroRNA sequencing
reverse-phase protein arraysp p y