Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica
-
Upload
erwin-chiquete-md-phd -
Category
Documents
-
view
553 -
download
1
Transcript of Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica
![Page 1: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/1.jpg)
Genómica y proteómica del VPH
Dr. en C. Erwin ChiqueteBiología Molecular en MedicinaMedicina [email protected]
O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara • C.U.C.S.
![Page 2: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/2.jpg)
Objetivos
• Describir la estructura genética del virus del papiloma humano (VPH).
• Referir el ciclo de vida del VPH en el humano.
• Discutir las alteraciones del ciclo celular como fenómeno de iniciación en la transformación neoplásica.
![Page 3: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/3.jpg)
Introducción
Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003
En el mundo, hasta el 60 % de los adultos puede presentar alguna de las formas de infección por VPH, la cuál es subclínica en la mayoría de los casos.
![Page 4: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/4.jpg)
Introducción
En 1976, Harald zur Hausen propuso que ciertos papilomavirus podrían estar implicados en el origen del cáncer cérvico-uterino.
Snijders PJ. J Pathol. 2006
![Page 5: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/5.jpg)
Introducción
El VPH está implicado en más del 95% de los casos de CaCU.
Sin embargo, su implicación es menor en los casos menos graves (NIC I a III).
Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003
![Page 6: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/6.jpg)
Introducción
Doorbar J. Clin Sci. 2006
En E.U.A. el 75 % de las mujeres tiene infección genital por VPH.
El VPH está asociado a más del 95% de los casos de CaCU en todo el mundo.
![Page 7: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/7.jpg)
El virus
![Page 8: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/8.jpg)
El virus
El VPH pertenece a la familia de los papovarirus, del género papilomavirus.
Los papilomavirus infectan a una gran variedad de especies de mamíferos incluyendo al hombre.
Origina distintas enfermedades en el humano, dependiendo del tipo de VPH, del tejido y del sistema inmune del hospedero.
Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003
![Page 9: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/9.jpg)
El virus
• Carece de envoltura de lípidos.
• Posee nucleocápside hecha de dos proteínas del virus (L1, 80% y L2 20%).
Virión: 55 nm
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 10: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/10.jpg)
El virus
Se le clasifica en genotipos, o simplemente tipos, según la secuencia de nucleótidos en su material genético.
A la fecha se han descrito más de 100 genotipos, de los cuáles menos de la mitad son muy prevalentes.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 11: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/11.jpg)
El virus
VPH
Piel
MucosasAlto riesgo
Bajo riesgo
Snijders PJ. J Pathol. 2006
![Page 12: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/12.jpg)
El virus
Alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68.
Bajo riesgo: 6, 11, 42, 43 y 44.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 13: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/13.jpg)
El virus
Enfermedad Genotipos más relacionados
Verrugas cutáneas 1, 2 , 4, 10
Verrugas genitales 6, 11, 16, 18, 31
Epidermodisplasia verruciforme
5, 8
Carcinoma cervical 16, 18, 31, 33, 35
Verrugas laríngeas 6, 11
Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003
![Page 14: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/14.jpg)
Clifford GM. Lancet. 2005
![Page 15: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/15.jpg)
Genómica y proteómica del
VPH
![Page 16: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/16.jpg)
Genes y proteínas
Su genoma es DNA de doble cadena y circular con casi 8 000 nucleótidos. Codifica para 8 proteínas.
Este DNA se hace lineal y se puede integrar al genoma humano.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 17: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/17.jpg)
Genes y proteínas
Replicación
Proteínas transformantes
Replicación y transcripción
Proteína secundaria
de la cápside
Proteína principal
de la cápside
Región reguladora
![Page 18: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/18.jpg)
Genes y proteínas
E6
E7 E1 L2
L1E5E2
E4
ORF
3
2
1
2 000 4 000 6 000nt
Proteoma del VPH
Snijders PJ. J Pathol. 2006
![Page 19: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/19.jpg)
Genes y proteínas
El VPH es epiteliotrópico por naturaleza y su ciclo de vida está íntimamente relacionado a la diferenciación de las células escamosas.
Su receptor en la célula hospedera es la proteína de adhesión llamada -Integrina 6.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 20: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/20.jpg)
Ciclo de vida
![Page 21: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/21.jpg)
Ciclo de vida del VPH
Erwin Chiquete
5’3’
5’3’
5’3’
5’3’
5’3’
NH2 COOH
![Page 22: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/22.jpg)
El VPH infecta a las capas celulares basales del epitelio escamoso, no a las superficiales.
Una vez que infecta a la célula hospedera, el VPH permanece con muy poca actividad, hasta llegar a las capas superficiales del epitelio (por proliferación celular), donde comienza su replicación activa.
Ciclo de vida del VPH
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 23: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/23.jpg)
Basal
Suprabasal
Granuloso
Córneo
Piel Mucosa
1. Mantenimiento del genoma(latencia)
2. Proliferación celular y mantenimiento del genoma viral(latencia)
3. Amplificación del genoma viral(replicación)
3. Ensamblaje de partículas virales y liberación del VPH(liberación)
1
2
3
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 24: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/24.jpg)
Ciclo de vida del VPH
Esta forma de infección conduce a los cambios citopáticos atribuidos al VPH, a saber:
• Koilocitosis
• Crecimiento nuclear
• Disqueratosis
• Multinucleación
• Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)
Snijders PJ. J Pathol. 2006
![Page 25: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/25.jpg)
Ciclo de vida del VPH
Una segunda forma de infección (no permisiva) se refiere a aquella en la que la replicación viral no ocurre.
El DNA viral persiste así en forma latente como un elemento extracromosómico (episomal) o bien se integra al azar en el genoma humano.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 26: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/26.jpg)
Ciclo de vida del VPH
Es esta forma de infección la que origina el fenómeno de iniciación en la transformación neoplásica, debido a que el genoma del VPH se “rompe” en los sitios que corresponden al gen E2 y a veces E1.
Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001
![Page 27: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/27.jpg)
Ciclo de vida del VPH
Cuando se rompe el gen E2 se pierde su función.
La función de la proteína E2 es la de reprimir a E6 y E7, que son las proteínas que originan la transformación neoplásica.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 28: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/28.jpg)
Carcinogénesis
![Page 29: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/29.jpg)
Carcinogénesis
Los genotipos implicados con mayor frecuencia son:
1. Genotipo 16 (50%, en México 68%).
2. Genotipo 18 (12%, en México 8 %).
3. Otros (31, 33, 35, 45, etc.).
![Page 30: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/30.jpg)
Carcinogénesis
En la célula existen puntos de verificación o “check points” que son momentos en los que la célula tiene la oportunidad de detener su proliferación, si es que existen errores graves en sus genes.
Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001
![Page 31: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/31.jpg)
Carcinogénesis
Si la célula no puede reparar el daño al DNA entonces “se suicida”, es decir, se desencadena la maquinaria enzimática que la lleva a apoptosis.
Linfocito T norrnal Linfocito T apoptótico
![Page 32: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/32.jpg)
Carcinogénesis
El VPH origina que la célula se transforme en cancerosa básicamente porque evita que la célula verifique y corrija su material genético.
Esto lleva a errores graves del genoma celular, lo que la va transformando poco a poco.
Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001
![Page 33: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/33.jpg)
Carcinogénesis
El VPH expresa las oncoproteínas llamadas E6 y E7 que inhiben la verificación y corrección normal de los genes celulares, de esta manera inmortalizan a las células huéspedes, estableciendo una alta probabilidad de generar una neoplasia.
Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001
![Page 34: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/34.jpg)
Carcinogénesis
Erwin Chiquete
5’3’
5’3’
E6
E7
p53
E6
pRB
E7
degradación
![Page 35: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/35.jpg)
Carcinogénesis Además de pRB E7 también puede inhibir a:
• p21
• p27
• p130
• p107
Estas proteínas son también genes supresores
de tumores
![Page 36: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/36.jpg)
Carcinogénesis
Infección por VPH
Persistencia del DNA viral
Integración al genoma humanoy alteración de la proliferación celular
Mutaciones en genes celulares
Nuevas mutaciones
Infección subclínica
NIC I
NIC II
NIC III
Ca invasor
![Page 37: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/37.jpg)
Carcinogénesis
Sólo el 10% de los casos de infección genital por VPH progresan hasta el CaCU.
Toma 10 a 20 años para que la lesión NIC I progrese hasta CaCU con fenotipo invasor.
Lo anterior sugiere que el VPH no es el único factor en el desarrollo del cáncer.
Franco EL. CMAJ. 2001
![Page 38: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/38.jpg)
Carcinogénesis
El VPH parece ser un factor necesario, mas no suficiente para que se desarrolle el CaCU.
Otros factores ambientales y propios del hospedero son también necesarios.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
![Page 39: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/39.jpg)
Carcinogénesis
La presencia del VPH es menor en los casos menos graves de transformación celular (NIC I a III).
Lo cuál significa que otros agentes pueden causar las lesiones a veces llamadas “precursoras”.
Franco EL. CMAJ. 2001
![Page 40: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/40.jpg)
Carcinogénesis
Después del fenómeno de iniciación, para que la célula avance en su progresión maligna debe ganar nuevas mutaciones que le confieren proliferación desmesurada y sobretodo:
• Invasión.
• Metástasis.
![Page 41: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/41.jpg)
Conclusiones
• El VPH posee proteínas oncogénicas que inhiben a proteínas supresoras de tumores, lo que inmortaliza a la célula y evita la corrección de los errores genéticos que cada célula descendiente gana poco a poco y a través de años.
• Sin embargo, el VPH es un factor necesario mas no suficiente en el desarrollo de una neoplasia cervical maligna.
![Page 42: Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062419/5571f42749795947648f15e5/html5/thumbnails/42.jpg)
Gracias