ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO · Trastornos del metabolismo de esteroles Trastornos del...
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ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO
Juan Carlos Prieto Villapún
Long interval between first symptoms and
diagnosis in Fabry disease
(defifiencia de alfa-galactosidasa, globósidos)
First Symptoms to Diagnosis
14
30
0
10
20
30
40
First symptoms Diagnosis
Average Age
Years
PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO
I. Introducción
I. Concepto y clasificación de ECM
I. Carga sanitaria de los ECM
I. Estrategias de prevención de las ECM
I. ConclusionesPitágoras de Samos
Siglo VI A.C.
Prohíbe la ingesta de habas
Sir Archibald E. Garrod
Año 1908
Royal College of Physicians
of London
Concepto de error congénito
del metabolismo
Bickel H
Influence of phenylalanine intake
on phenylketonuria
Lancet, 1953; II: 812-813
Robert Guthrie
A simple phenylalanine method for
detection phenylketonuria in
large populations of newborn infants
Pediatrics 1963; 32: 338-343
CONCEPTO DE ERROR CONGÉNITO DEL METABOLISMO
Los errores congénitos del metabolismo son trastornos
bioquímicos determinados genéticamente, de la función o
estructura de una proteína.
MUTACIÓN GÉNICA
ALTERACIÓN ESTRUCTURA O
FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA
ALTERACIÓN HOMEOSTASIS
ALTERACIÓN ORGÁNICA
SÍNTOMAS CLÍNICOS
FACTORES EPIGENÉTICOSFACTORES GÉNICOS
ENFERMEDAD METABÓLICA
E.C.M. CLASIFICACIÓN
I. Alteraciones del metabolismo intermediario
II. Alteraciones del metabolismo de las moléculas complejas
III. Otros…
ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO
Trastornos del metabolismo de los aminoácidos
Alteraciones de la -oxidación de los ácidos grasos y de la cetogénesis
Trastornos del transporte y metabolismo de los carbohidratos
Alteraciones mitocondriales
Alteraciones congénitas del metabolismo de las vitaminas
Alteraciones del transporte de aminoácidos
Trastornos del metabolismo de los péptidos
Alteraciones del metabolismo de los minerales
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS
COMPLEJAS
Alteraciones lisosomales
Alteraciones peroxisomales
Trastornos del metabolismo de esteroles
Trastornos del metabolismo de los ácidos biliares y del heme
Anomalías congénitas de la glicosilación
Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
FRECUENCIA DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS
Uno de cada 800 – 1.000 recién nacidos nace afecto de un
error congénito del metabolismo
Casi dos tercios de ellos dan lugar a un conjunto de signos y
síntomas que configuran una “enfermedad metabólica congénita”
El 80 % de estas enfermedades debuta durante la infancia
El 50 % lo hace durante la época del recién nacido
ENFERMEDADES METABÓLICAS
ÓRGANOS Y SISTEMAS AFECTOS
ÓRGANO / SISTEMA % AFECTACIÓN
SNC 43
Sangre 18
Hígado-Páncreas 17
Esqueleto 16
Ojos 16
Piel 15
Genitourinario 15
Endocrino 14
Circulatorio 14
Muscular 13
Inmunológico 12
ORL 5
PREVENCIÓN DE LAS E.C.M.
Primaria
Asesoramiento familiar
Diagnóstico preimplantacion
Secundaria
Diagnóstico prenatal
Examen sistemático del recién nacido
Diagnóstico precoz
► clínico
► bioquímico
► molecular
Terciaria
Tratamiento
PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M.
ASESORAMIENTO FAMILIAR
60 % de las EM tienen herencia AR
20 % de las EM tienen herencia AD
20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial
DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACION
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M.
1. DIAGNÓSTICO PRENATAL
1. Selección de sexo
2. Diagnóstico durante el embarazo
► molecular
► bioquímico / enzimático
► morfológico
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M
2. DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL
1. POBLACIÓN NO SELECCIONADA
2. POBLACION SELECCIONADA
a. etnia:
mediterráneos, raza negra, gitanos, canadienses
askenazis, irlandeses, etc.
b. antecedentes familiares
E.C.M. DIAGNÓSTICO NEONATAL
SCREENING INTERVENCIÓN
DEL PEDIATRA
CLÁSICO
Hiperfenilalaninemias Todos los demás
Hipotiroidismos
Hiperplasia cong. suprarrenal
F.Q.P.
“AMPLIADO” MS/MS (espectrometría de masas)
Alteraciones metabolismo aminoácidos
Alteraciones ciclo de la urea
Defectos de la b-oxidación
Enfermedades lisosomales
Micro “chips”
Enfermedades con mutaciones identificadas
I. UTILIDAD DEL MÉTODO DE SCREENING
MS/MS
COSTES
Por proceso 8-10 €
Por paciente diagnosticado 30.750 €
Coste anual por paciente no identificado por screening 30.000 - 40.000 €
*Antes de la implantación del cribado neonatal ampliado
se diagnosticaba (en Galicia) una enfermedad metabólica por
cada 5.445 recién nacidos, y tras su introducción de ha
diagnosticado un caso por cada 1.725 recién nacidos.
POBLACIONES SELECCIONADAS
POBLACIÓN ENFERMEDAD DE RIESGO
Askenazis Tay-Sachs (gangliosidosis GM2)
Norrbottian (Suecia) Gaucher III (def. glucocerebrosidasa)
Canadienses Tirosinemia I
Mediterráneos Def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
-talasemia
Gitanos MCAD (acil CoA DH de cadena media)
Raza negra Hemoglobinopatías
Menonitas MSUD (orina de jarabe de arce)
Irlandeses Homocistinuria (CBS)
Daneses
A. Antecedentes familiares
Consanguinidad
Fallecimientos inexplicados en la familia
Antecedentes familiares conocidos
60 % de las EM tienen herencia AR
20 % de las EM tienen herencia AD
20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M
3.1 . DIAGNOSTICO CLÍNICO
ENFERMEDADES METABÓLICAS
DIAGNOSTICO CLINICO
B. SINTOMATOLOGÍA
I. 1. PATOLOGÍA DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO
A. INTOXICACIONES
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Alt. Aminoácidos Intérvalo libre
Ac. Orgánicas Síntomas “tóxicos”agudos o crónicos
Def. ciclo urea Trastornos metabólicos recurrentes
Intolerancia azúcares La clínica puede ser tardía o intermitente
B. DÉFICITS ENERGÉTICOS
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Glucogenosis Variabilidad en el inicio de los síntomas
Def. gluconeogénesis Síntomas de insuficiencia hepática,
Acidosis lácticas muscular, cardiaca, del SNC, etc.
Def. oxidación de las grasas Muerte súbita infantil
OXPHOS (fosforilación oxidativa) Malformaciones congénitas frecuentes
ENFERMEDADES METABÓLICAS
DIAGNOSTICO CLINICO
B. SÍNTOMATOGÍA
I. 2. PATOLOGÍA DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Lisosomales Síntomas permanentes
Peroxisomales Síntomas progresivos de afectación orgánica
Deficiencia de A1AT Fenotipos malformativos y dismórficos
Alteración síntesis de colesterol característicos
Al. de síntesis de ácidos biliares
CDG
I. 3. OTRAS ENFERMEDADES
ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
Alt. Purinas y pirimidinas Síntomas muy variados
Porfirias Frecuente afectación neurológica
Alt. Metabolismo creatina
Alt. Metabolismo Cu, Zn, Fe
Alteraciones del transporte
Etc.
MPS I
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Evolución crónica y progresiva
Afectación multisistémica
Organomeglia
Disóstosis múltiple
Hernia umbilical/inguinal
Facies “tosca”
Artropatía severa
Afectación de la audición
Afectación de la visión
Afectación respiratoria
Afectación cardiovascular
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS
3.2. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
1. Identificación de alteraciones bioquímicas
2. Identificación de alteraciones enzimáticas
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
Ventajas
Los avances metodológicos agigantan las posibilidades diagnósticas
El transporte de las muestra biológicas no suele ser difícil
Inconvenientes
Técnicas complejas en muchas ocasiones
Precisan orientación clínica previa
Es necesario saber interpretar adecuadamente los resultados
COMPROBACIÓN FENOTIPO BIOQUÍMICO COMPATIBLE
MUESTRA PRACTICAR CONSERVAR
Sangre Glucosa Dry Spot
Gases. Anión GAP 10 c.c. Sangre EDTA (- 20º)
Ac. Úrico 3 ml plasma
Amonio
Láctico / Pirúvico
3OHButírico / Acetoacético
Ácidos grasos libres
Aminoácidos
Pruebas coagulación
Hemograma
Orina C. Cetónicos Muestras antes y después
C. Reductores de cualquier tratamiento.
Test Sulfitos y Brand
pH, Ionograma
Ac. Úrico
Otras 2 ml LCR (- 20º)
Cultivo fibroblastos
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS
3.3. DIAGNÓSTICO MOLECULAR
1. ADN NUCLEAR
Frecuencia de anomalías: 1 / 800 – 1.000 recién nacidos
2. ADN MITOCONDRIAL
Frecuencia de anomalías : 1 / 10.000 recién nacidos
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
ADN NUCLEAR
Ventajas
Puede utilizarse cualquier célula nucleada
Diagnóstico preciso
Ayuda a “definir” al paciente en bastantes ocasiones
Permite información génica familiar adecuada
Simplifica el diagnóstico prenatal
Inconvenientes
Técnicas complejas y largas en muchas ocasiones
No siempre se identifican las mutaciones patógenas
ADN MITOCONDRIAL
Ventajas
Su tamaño reducido facilita su estudio
Inconvenientes
Todos los tejidos no son iguales para su estudio
Es muy difícil interpretar los resultados
No es fácil una correlación genotipo/fenotipo
Su uso en el diagnóstico prenatal es todavía muy limitado
PREVENCION TERCIARIA DE LAS ECM
POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
1. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO
2. TRATAMIENTO DEL PERFIL BIOQUÍMICO
3. TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA
4. TRATAMIENTO GÉNICO
EL ADECUADO CONTROL DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS,
REQUIERE:
1. Red sanitaria adecuada
personal sanitario
recursos técnicos
2. Coordinación estatal
3. Apoyo a las Asociaciones de familiares
CONCLUSIONES