ERITEMA NODOSUM: SEBUAH TANDA PENYAKIT SISTEMIK

Eritema nodosum, gangguan pada lemak subkutan yang terasa sakit, merupakan jenis yang

paling umum dari panniculitis. Secara umum, gangguan ini bersifat idiopatik, meskipun

penyebab yang paling sering teridentifikansi adalah faringitis streptokokus. Eritema nodosum

dapat menjadi tanda pertama dari penyakit sistemik seperti tuberkulosis, bakteri atau infeksi

jamur, sarkoidosis, penyakit inflamasi usus, atau kanker. Obat-obatan tertentu, termasuk

kontrasepsi oral dan beberapa antibiotik, dapat juga menjadi etiologi gangguan ini. Ciri dari

eritema nodosum adalah nyeri, eritematosa, nodul subkutan yang biasanya terletak simetris

pada permukaan anterior dari ekstremitas bawah. Eritema nodosum tidak berubah menjadi

borok/ulcer dan biasanya sembuh tanpa atrofi atau jaringan parut. Sebagian besar penelitian

menunjukan adanya keterlibatan respon hipersensitivitas tertunda tipe IV terhadap berbagai

antigen. Spesimen biopsi insisi dalam atau eksisi diperlukan untuk dilakukannya visualisasi dari

lesi tersebut. Eritema nodosum merupakan proses inflamasi yang melibatkan septa diantara

lobulus lemak subkutan, tanpa adanya vaskulitis, dengan adanya granuloma radial. Evaluasi

diagnostik yang dilakukqn setelah anamnesis riwayat dari pasien yang komprehensif dan

pemeriksaan fisik dan termasuk hitung darah lengkap dan diferensial count; laju endap darah

atau kadar protein C-reaktif, atau keduanya; tes untuk infeksi streptokokus (yaitu, kultur

tenggorokan, rapid antigen tes, antistreptolysin-O titer, dan uji polymerase chain reaction); dan

biopsi. Pasien harus dikelompokkan berdasarkan risiko tuberkulosis. Evaluasi lebih lanjut (tes

purified protein derivatif, radiografi dada, kultur tinja) bervariasi dan bergantung pada

individunya. Eritema nodosum cenderung bersifat self-limited. Gangguan yang mendasari

timbulnya gangguan ini harus diobati dan perawatan suportif perlu disediakan. Obat anti-

inflammatory drugs dapat diberikan apabila terasa nyeri.

______________________________________________________________________________

Eritema nodosum adalah jenis panniculitis yang menyerang lemak subkutan di kulit, biasanya

pertama-pertama terlihat sebagai tonjolan nodul eritematosa yang sangat sensitif terhadap

sentuhan. Kebanyakan nodul terletak simetris pada aspek ventral dari ekstremitas bawah.

Meskipun eritema nodosum biasanya tidak memiliki penyebab yang spesifik, sangat penting

untuk dapat mengetahui pemicu terjadinya gangguan ini. Infeksi streptokokus merupakan

etiologi yang teridentifikasi paling sering menyebabkan gangguan ini, terutama pada anak-anak.

Reaksi obat dan hormonal, penyakit radang usus, dan sarkoidosis adalah penyebab paling

sering lainnya pada orang orang dewasa. Seringkali, eritema nodosum adalah tanda gangguan

serius yang berpotensi untuk dapat diobati; pengobatan etiologi yang mendasari, merupakan

cara yang paling definitif untuk mengurangi eritema nodosum. Secara keseluruhan, eritema

nodosum terjadi pada sekitar 1-5 per 100.000 orang. Pada orang dewasa, gangguan ini lebih

umum terjadi pada wanita, dengan rasio laki-laki-perempuan mencapai 1: 6. Pada anak-anak,

rasio jenis kelamin adalah 1: 1,2 Insidensinya paling sering terjadi pada orang dengan usia

antara 20 dan 30 tahun, meskipun eritema nodosum dapat terjadi pada semua rentang usia.

MANIFESTASI KLINIS

Diameter nodul eritema nodosum bervariasi antara 0,4-4 inci (1-10 cm) dan tidak berbatas

jelas, yang dimana hal ini mencerminkan bahwa lokasi anatomis mereka pada subkutan (Tabel

11-4; Gambar 1). Area pretibial merupakan area yang paling umum ditemukannya gangguan ini,

meskipun permukaan ekstensor lengan bawah, paha, dan badan juga dapat terkena gangguan

ini.

Pada awalnya, nodul eritema nodosum terasa keras, tetapi mereka biasanya menjadi lebih

berfluktuasi seiring dengan masa evolusi klinis. Satu nodul dapat berlangsung selama dua

minggu; nodul baru dapat terus muncul sampai dengan enam minggu. Nodul ini membutuhkan

sekitar satu hingga dua bulan untuk sembuh sepenuhnya dan dapat terlihat seperti luka memar

saat mereka memudar. Nodul tersebut tidak berubah menjadi ulkus dan biasanya sembuh

tanpa atrofi atau jaringan parut.

Sebuah gejala prodrome biasanya terjadi saat awal, selama satu sampai tiga minggu sebelum

timbulnya eritema nodosum, terlepas dari etiologinya. Gejala spesifiknya termasuk penurunan

berat badan, malaise, demam ringan, batuk, dan arthralgia dengan atau tanpa arthritis.

Arthralgia nya bertahan sampai dua tahun setelah resolusi eritema nodosum. Mereka biasanya

seronegatif untuk faktor arthritis dan menyebabkan perubahan sendi destruktif yang

nonspesifik. Temuan laboratorium yang abnormal dapat berupa leukositosis lebih dari 10.000

per mm3 dan meningkatnya tingkat sedimentasi eritrosit dan kadar protein C-reaktif. nodosum

eritema migrans, panniculitis nodular migratory subakut, dan nodosum eritema kronis, yang

dulu dianggap sebagai gangguan yang berbeda dari eritema nodosum, sekarang dianggap

sebagai varian dalam spektrum penyakit yang sama. Eritema nodosum migrans, meskipun

bersifat persisten, gangguan ini memiliki gejala minimal dan biasanya ditemukan pertama kali

sebagai nodul unilateral yang cenderung bermigrasi secara sentrifugal. Subakut panniculitisis

migratory nodular ditandai dengan nodul pada kaki yang bisa bergabung dan membentuk plak

yang diameternya dapat berukuran mencapai 8 inci (20 cm). Chronicerythema nodosum dapat

bergabung dan membentuk plak yang lebih besar juga, meskipun mereka kurang meradang

dibandingkan dengan eritema nodosum tipikal. Varian-varian tersebut merupakan minoritas

kecil dari kasus eritema nodosum.

PATOFISIOLOGI DAN HISTOPATOLOGI

Eritema nodosum adalah bentuk dari reaksi kutaneus spesifik terhadap berbagai antigen,

dengan keterlibatan banyak mekanisme immune-mediated. Sebagian besar penelitian

mendukung adanya keterlibatan respon hipersensitivitas tertunda tipe IV terhadap berbagai

antigen. Eritema nodosum sering terjadi pada penyakit granulomatosa, termasuk sarkoidosis,

tuberkulosis, dan kolitis granulomatosa. Spesimen biopsi insisi dalam atau eksisi diperlukan

untuk mendapatkan visualisasi terbaik karena punch biopsy tidak menghasilkan sampel yang

memadai. Eritema nodosum merupakan peradangan pada septa pada jaringan lemak subkutan:

panniculitis septum (Gambar 2). Infiltrasi neutrophilic sekitar kapiler yang sedang berproliferasi

yang membentuk penebalan septum pada lesi awal dapat berhubungan dengan perdarahan.

Actinic (Miescher’s) radial granulomas—small, well-defined nodular aggregates of tiny

histiocytes around a central stellate cleft—are a characteristic finding. Eritema nodosum tidak

berhubungan dengan vaskulitis, meskipun peradangan pembuluh kecil dan perdarahan dapat

terjadi.

PENYEBAB ERITEMA NODOSUM

Eritema nodosum biasanya bersifat idiopatik, tetapi terdapat banyak kemungkinan

penyebabnya (Tabel 2). Dokter harus dapat mempertimbangkan semua kemungkinan etiologi

eritema nodosum dan melakukan identifikasi riwayat pasien dengan komprehensif. Ringkasan

langkah-langkah untuk mendiagnosa eritema nodosum disediakan dalam Tabel 3, dan diagnosis

diferensial diberikan pada Tabel 4.

FARINGITIS STREPTOKOKUS

Infeksi streptokokus beta hemolitik-adalah penyebab paling umum dari eritema nodosum.

Infeksi streptokokus menyebabkan terjadinya eritema nodusum pada 44 persen kasus pada

orang dewasa dan 48 persen kasus pada anak-anak. Erupsi eritema nodosum dapat muncul 2-3

minggu setelah episode pharyngitis streptokokus; Oleh karena itu, pasien dengan eritema

nodosum harus dilakukan kultur tenggorokan untuk grup A streptokokus, serta streptokokus

antistreptolisin-O (ASO) titer atau tes polymerase chain reaction (PCR), atau keduanya. ASO

titer harus dilakukan pada saat awal diagnosis dan kemudian dilakukan lagi dalam waktu empat

minggu kemudian untuk menilai infeksi streptokokus.

Real-time tes PCR telah menjadi pilihan untuk evaluasi infeksi tenggorokan grup A

streptokokus. Satu kali uji PCR dilaporkan memiliki sensitivitas 93 persen, spesifisitas 98 persen,

dan nilai-nilai prediksi positif dan negatif adalah 88 dan 99 persen. Uji ini dianjurkan untuk

dilakukan sebagai suatu alternative yang mandiri yang efektif untuk rapid immunoassay antigen

dalam mengevaluasi faringitis karena streptokokus.

TUBERKULOSIS DAN INFEKSI MIKOBAKTERI ATIPIKAL

Tuberkulosis telah lama dikaitkan dengan eritema nodosum. Eritema nodosum dapat terjadi

pada tuberkulosis primer dan dapat bermanifestasi sebelum adanya reaksi skin-test untuk

tuberkulin. Vaksin Basil Calmette-Guerin dan tes kulit tuberkulin diketahui berhubungan dengan

perkembangan erythemanodosum. Selanjutnya, eritema nodosum dapat ditemukan pada

pasien dengan reaksi yang sangat positif terhadap tes kulit Mantoux tapi tidak terdeteksi

adanya focus infeksi TBC.

Semua pasien dengan eritema nodosum harus dikelompokkan berdasarkan risiko paparan

tuberkulosis. Langkah yang perlu dilakukan termasuk uji tuberkulin kulit, radiografi dada, dan

analisis sputum bakteri tahan asam. Terapi antitubercular untuk eritema nodosum harus

dimulai pada pasien dengan reaksi tes kulit Mantoux positif dengan atau tanpa focus infeksi

yang positif.

Identifikasi kultur dari situs infeksi primer juga penting dalam mengidentifikasi mycobacterium

nontuberculous atipikal sebagai penyebab eritema nodosum. Beberapa atypical mycobacteria

telah dikaitkan dengan eritema nodosum, termasuk Mycobacterium marinum, yang dapat

ditemukan di kolam renang. Identifikasi spesies ini penting karena pengobatan harus

disesuaikan dengan organisme yang spesifik.

MIKOSIS SISTEMIK

Lokasi geografis tempat tinggal dari pasien dan riwayat perjalanan dari pasien perlu untuk

diindentifikasi. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis,

dan Coccidioides immitis diketahui memiliki keterlibatan dengan perkembangan eritema

nodosum. Di daerah barat dan barat daya Amerika Serikat, eritema nodosum umumnya

disebabkan oleh coccidioidomycosis, yang juga dikenal sebagai demam San Joaquin Valley.

Insidensi eritema nodosum pada pasien dengan gejala coccidioidomycosis adalah sekitar 5

persen. Dalam kondisi ini, eritema nodosum biasanya didahului oleh adanya gejala pada saluran

pernapasan atas, dan onsetnya cenderung terjadi sebelum serologi antibodi immunoglobulin M

untuk Coccidioides menjadi positif. Pasien yang memiliki coccidioidomycosis saat hamil

mengalami penyebaran dan penyakitnya ini lebih mengancam kehidupan daripada kondisi yang

lain. Namun eritema nodosum pada wanita hamil dengan coccidioidomycosis dapat dianggap

sebagai tanda prognostik yang baik karena penyebaran organisme di luar paru-paru pada

pasien ini lebih sedikit terhadi dibandingkan pasien lainnya dengan coccidioidomycosis.

INFEKSI LAIN

Etiologi infeksi lainnya dari eritema nodosum diringkas dalam Tabel 2. Penyebab Infeksi eritema

nodosum kadang-kadang melibatkan saluran pencernaan, dan beberapa laporan menunjukkan

bahwa kejadian infeksi gastrointestinal meningkat. Oleh karena itu, evaluasi menyeluruh pada

pasien, termasuk kultur tinja, harus dipertimbangkan pada pasien dengan eritema nodosum

dan diare.

PENGOBATAN/MEDIKASI

Reaksi hipersensitivitas terhadap obat diketahui sebagai fator penyebab pada 3 sampai 10

persen kasus eritema nodosum. Kontrasepsi oral dan berbagai antibiotik, termasuk amoksisilin

dan juga terutama sulfonamid, telah dikaitkan dengan eritema nodosum. Proton pump

inhibitor dan leukotrien modifiers juga berhubungan, meskipun bukti penelitian yang

ditemukan hanya terbatas pada case report. Jika memungkinkan, semua obat tersebut harus

dihentikan pemberiannya setelah diagnosis eritema nodosum ditegakan.

SARKOIDOSIS

Sarkoidosis merupakan penyebab dari seperempat kasus eritema nodosum. Pencitraan

radiografi sering menemukan adanya adenopati hilar bilateral, dengan satu studi melaporkan

temuan adenopati hilar bilateral atau limfadenopati mediastinum pada radiografi dada atau

computed tomography, pada semua pasien dengan eritema nodosum yang disebabkan oleh

sarcoidosis. Secara tradisional, eritema nodosum dianggap sebagai indikator prognostik yang

baik pada pasien dengan sarkoidosis, meskipun hal ini hanya untuk pasien keturunan Eropa

utara. Sarkoidosis dengan adenopati hilar, poliartritis, dan eritema nodosum disebut sebagai

sindroma Lofgren dan memiliki prognosis yang baik. Sindroma Lofgren cenderung bersifatakut

dan self-limited, sembuh dalam waktuenam sampai delapan minggu, meskipun sarcoidosis

dapat juga bersifat kronis dan progresif.

HORMONAL-ENDOKRIN

Eritema nodosum ditemukan pada 4,6 persen dari wanita yang sedang hamil, kemungkinan

merupakan akibat dari produksi estrogen atau level relatif dari estrogen dan progesteron.

Estrogen juga telah dianggap sebagai salah satu faktor yang terlibat dari adanya penemuan

rasio angka kejadian pada laki-laki dewasa dan perempuan yang mencapai 1: 6.4. Kombinasi

kontrasepsi oral estrogen dan progesterone telah diketahui berhubungan dengan eritema

nodosum selama beberapa dekade. Terapi hormon juga telah diketahui memiliki keterlibatan

dengan gangguan ini. Sejak diperkenalkannya dosis rendah kontrasepsi oral pada tahun 1980-

an, jumlah kasus kontrasepsi oral yang terkait eritema nodosum mengalami penurunan.

Penurunan ini merupakan hasil dari kadar etinil estradiol dalam kontrasepsi oral yang berada

pada kadar fisiologis 20 sampai 50 mcg atau dibawahnya; meskipun asosiasi yang jelas antara

estrogen dan eritema nodosum masih belum ditegakan. Selain itu, tidak ada kasus keganasan

obstetrik yang berhubungan dengan sekresi estrogen, yang menyebabkan eritema nodosum,

yang dilaporkan. Konsentrasi relatif dari kadar estrogen dan progesteron dalam kontrasepsi oral

dan terapi hormone, serta selama kehamilan, lebih terkait langsung dengan eritema nodosum

dibandingkan apabila melihat kadar estrogennya saja.

INFLAMASI KRONIS DAN GANGGUAN AUTOIMMUNE

Selain infeksi kolitis, penyakit pencernaan lainnya, seperti kolitis ulserativa dan penyakit Crohn,

juga berhubungan dengan eritema nodosum. Eritema nodosum yang disertai dengan nyeri

perut dan diare dapat mencerminkan suatu flare-up akut. Kontrol yang kuat dari kolitis dapat

mencegah eritema nodosum lanjut; supresi eritema nodosum pada pasien dapat menjadi

sebuah indikator untuk penanganan suatu penyakit. Sebanyak 50 persen pasien dengan

sindrom Behçet, mereka memiliki eritema nodosum. Bukti biopsi koeksistensi dari sindroma

Sweet dan eritema nodosum telah didokumentasikan.

KEGANASAN

Eritema nodosum dapat menjadi penanda adanya keganasan pada kutaneus, dengan

keganasan paling sering adalah limfoma atau leukemia. Keganasan lainnya juga dapat

berhubungan dengan erythema nodosum, termasuk karsinoid dan kolorektal dan kanker

pancreas, namun jarang. Eritema nodosum juga dapat menunjukkan perkembangan dari suatu

penyakit. Misalnya, pada pasien dengan riwayat penyakit Hodgkin, perkembangan eritema

nodosum dapat mencerminkan adanya suatu kekambuhan. Sebuah penanganan harus

dipertimbangkan, terutama ketika eritema nodosum disertai dengan kecurigaan klinis adanya

suatu keganasan.

PENATALAKSANAAN

Meskipun eritema nodosum dapat terasa nyeri, namun gangguan ini bersifat self-limited.

Penanganan yang paling umum dilakukan adalah pengobatan dari penyakit yang mendasari dan

terapi suportif, termasuk istirahat dan menghindari iritasi kontak pada daerah yang terkena.

Nyeri dapat diobati secara konservatif dengan mengguakan obat anti-inflammatory drugs

(NSAID). Manajemen nyeri yang lebih agresif digunakan untuk situasi klinis yang sifatnya

berulang atau berkepanjangan. Kalium iodida oral yang disiapkan dalam solusi supersaturated

dalam dosis 400-900 mg per hari selama satu bulan adalah salah satu pilihan terapi. Terapi

kalium iodida ini efektif dalam menangani gejala simtomatik jika mulai diberikan pada saat awal

dari nodosum eritema. Penggunaannya perlu diperhatikan untuk menghindari hipertiroidisme,

risiko dengan penggunaan jangka panjang.

Steroid sistemik telah dianjurkan sebagai pilihan terapi yang relatif aman jika kemungkinan

infeksi yang mendasari, risiko penyebaran bakteri atau sepsis, dan keganasan, telah dieksklusi

menjadi penyebb melalui pemeriksaan yang menyeluruh. Prednison oral dengan dosis 60 mg

setiap pagi dapat diberikan pada pasien. Ketentuan umumnya adalah 1 mg per kg berat badan

per hari. Pengobatan juga dapat disesuaikan dengan rejimen penyakit-spesifik: steroid

digunakan dalam kombinasi dengan hydroxychloroquine (Plaquenil), siklosporin A

(Sandimmune), atau thalidomide (Thalomid) telah digunakan untuk mengobati penyakit radang

usus yang berhubungan dengan eritema nodosum. NSAID harus dihindari dalam mengobati

eritema nodosum sekunder seperti pada penyakit Crohn karena dapat memicu terjadinya flare-

up atau memperburuk serangan akut yang sedang berlangsung. Colchicine telah digunakan

pada pasien dengan eritema nodosum dan dengan sindroma Behçet, dengan hasil yang

bervariasi.