Eric Pujade-Lauraine Hôpitaux Universitaires Paris Centre Site Hôtel-Dieu Paris, France

Eric Pujade-LauraineHôpitaux Universitaires Paris CentreSite Hôtel-Dieu Paris, France

Budoucnost léčby ovariálního karcinomu: přehled probíhajících a připravovaných studií

Otevřené otázky týkající se Avastinu v primární linii

• Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii?

• Lze Avastin kombinovat s jiným režimy chemoterapie?

– paklitaxel týdně

– intraperitoneální chemoterapie

– neoadjuvantní léčba

• Může být Avastin použit k léčbě rekurentního ovariálního karcinomu?

Probíhají a plánované studie byla postaveny tak, aby na tyto otázky odpověděly

Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii?

•AGO-OVAR 17: randomizovaná studie fáze III

•ROSiA

ROSiA (MO22923, NCT01239732): náhled na délku léčby Avastinem

Nemocné budou pokračovat v monoterapii Avastinem i po přerušení nebo dokončení chemoterapie

Dosud zařazeno: 839 (k 30.1.2012)

Hlavní řešitel: Amit Oza

Karboplatina ≥5 AUC každé 3 týdny+

Paků 175 mg/m2 každé 3 týdnynebo 80 mg/m2 týdně

4–8 cyklů +

Avastin 7,5 nebo 15mg/kg

každé 3 týdny, až 36 cyklů

Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo

nádor vejcovodů

FIGO stádium I–IIa s vysokým rizikem nebo stádium IIb–IV

(n=1 000)

Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 30 měsíců

AGO-OVAR 17 (NCT01462890): chemoterapie plus Avastin do progrese nebo maximálně 15 měsíců vs maximálně 30 měsíců v primární léčbě ovariálního karcinomu

Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)

Sekundární cíle: četnost odpovědí, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost a snášenlivost

Dosud zařazeno: 75 (únor 2012)

Hlavní řešitel: Jacobus Pfisterer

Paklitaxel 175 mg/m2

Karboplatina AUC5

Karboplatina AUC5

CP 6 cyklů

Paklitaxel 175 mg/m2

Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 15 měsíců

Epitelový nádor vaječníků,

primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů

FIGO stádium IIb–IV

(mikro- nebo makroskopicky)

(n=796)

Avastin po předchozí neoadjuvantní chemoterapii následované operací

•ROSiA

Hlavní řešitel: Amit Oza

ROSiA (MO22923, NCT01239732): insight into whether Avastin be used following neoadjuvant chemotherapy

lze zařadit i nemocné, které dostaly neoadjuvantní chemoterapii, Avastin je však podáván pouze pooeračně


primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů

FIGO stádium(n≈100)

Chemoterapie OperaceChemoterapie

+ Avastin

Může být Avastin podáván v kombinaci s týdenním režimem paklitaxelu?

•Studie fáze II OCTAVIA

•Randomizovaná studie fáze III GOG-0262

OCTAVIA (NCT00937560): schéma studie

• Vstupní kritéria nastavena tak, aby byla zařazena podobná populace jako ve studii ICON7

• Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) (dle RECIST)

• Sekundární cíle: – četnost odpovědí, trvání odpovědi– celkové přežití (OS)– doba do progrese CA-125– bezpečnost (NCI CTCAE v 3.0)

Hlavní řešitel: Antonio Gonzalez-MartinGonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011

(abstract 8002 and associated presentation)

Nově diagnostikovaný epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice

nebo nádor vejcovodů stádia I–IIa (stupeň 3 nebo

světlebuněčný) nebo IIb–IV (všechny stupně) (n=189)

Paklitaxel 80mg/m2 dev 1, 8, 15, 6–8 cyklů

Karboplatina AUC6 každé 3 týdny, 6–8 cyklů

Léčba Avastinem celkem 12 měsíců

Podání chemoterapieKarboplatina/cisplatinaa

(n=189)Týdenní paklitaxel

(n=189)Avastinb

(n=188)

Střední počet cyklů (range) 6 (1–8) 6 (1–8) 7 (0–10)b

Podáno ≥6 cyklů, n (%) 179 (95) 170 (90) 173 (92)c

Podáno infuzí (%) (podáno/plánováno)

100(1 134/1 134)

92(2 969/3,237)

90(1 306/1 446)

Odložení, modifikace dávky, přerušení léčby pro nežádoucí příhodu

117 (62) 159 (84) 114 (61)b

Redukce dávky pro nežádoucí příhodu, n (%)

38 (20) 65 (34) NA

OCTAVIA: expozice lékům

90 % pacientek mělo ≥ 6 cyklů karboplatiny a týdenního paklitaxelu

aU 13 nemocných (7%) při toxicitě nahrazena karboplatina cisplatinoubJedna pacientka nebyla léčena Avastinem (pro toxicitu léčba ukončena po prvním cyklu chemoterapie zahájené <28 dní po operaci)cAvastin nepodán v prvním cyklu, pokud byla chemoterapie zahájena <28 dní po opersci

Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation)

Nežádoucí příhody (%) OCTAVIA1* NOVEL2

Neutropenie 58,2 92

Febrilní neutropenie 0,5 9

Trombocytopenie 7,9 44

Anemie 8,5 69

Gastrointestinální perforace 0,5 NR

*37 % nemocných mělo G-CSF 26 % transfuzi krve

1. Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation);

2. Katsumata, et al. Lancet 2009

OCTAVIA: nežádoucí příhody stupně 3/4

OCTAVIA: závěry

• Dle časných výsledků studie OCTAVIA je kombinace Avastinu s týdenním režimem paklitaxelu a karboplatinou je možná, režim je dobře snášen

• Konečná data o účinnosti bezpečnosti celého období léčby budou prezentována v roce 2012

Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation)

Hlavní řešitel: John K. Chan

GOG-0262 (NCT01167712): Paklitaxel týdně vs každé 3 týdny ± Avastin do progrese nemoci

RANDOMIZACE

Paklitaxel každé 3 týdny

Karboplatina

Karboplatina

Paklitaxel týdně

Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice

nebo nádor vejcovodů FIGO

stádium III neboIV se suboptimální cytoredukcí

(n=625)

Avastin 15mg/kg každé 3 týdny

CP 6 cyklů

Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny

Pacientky v obou ramenech si před randomizací mohou zvolit, zda kromě chemoterapie budou léčeny i AvastinemPrimární cíl: přežití bez progrese (PFS)Sekundární cíle: celkové přežití (OS), četnost odpovědí, toxicita, translační výzkum, kvalita života

Dosud zařazeno: 652 (29.1.2012)

PD

PD

GOG-0262 rovněž poskytne informace o neoadjuvantní léčbě Avastinem• Protokol umožnuje použití Avastinu jako součásti neoadjuvantního režimu a následnou

cytoreduktivní operací za předpokladu, že o této léčbě je rozhodnuto ještě pře zařazením a randomizací nemocné.

• K potvrzení diagnózy je nutná biopsie („core needle“)

Karboplatina/Paklitaxel

Intervalová cytoreduktivní operace

Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny PD

Cyklus 1 2 3 4 5 6

Může byt Avastin podán v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií?


Hlavní řešitel: Joan L. Walker

GOG-0252 (NCT00951496): intravenózní vs intraperitoneální chemoterapie v primární léčbě ovariálního karcinomu

Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)

Sekundární cíle: celkové přežití (OS), bezpečnost, kvalita života, výsledky dle hodnocení pacientek, příčiny časného ukončení

Náběr ukončen, zařazeno 1 560 pacientek

Paklitaxel 80 mg/m2 i.v. den 1, 8, 15

Karboplatina AUC6 i.p. den 1 každé 3 týdny

Paklitaxel 80mg/m2 i.v. den 1, 8, 15

Karboplatina AUC6 i.v. den 1 každé 3 týdny

Paklitaxel 135 mg/m2 i.v. den 1 každé 3 týdny

Cisplatina 75 mg/m2 i.p. den 2 každé 3 týdny

Paklitaxel 60 mg/m2 i.p. den 8

Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice

nebo nádor vejcovodů FIGO stádia III–IV se suboptimální cytoredukcí

(n=1 500)



Avastin 15mg/kg každé 3 týdnyCelkem: 21 cyklů

Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině?

•Randomizovaná studie fáze III OCEANS


OCEANS: východiska

• Avastin: aktivita v monoterapii u rekurentního ovariálního nádoru (jednoramenné studie)1,2

• Karboplatina (C) + gemcitabin (G): studie fáze III AGO/NCIC/EORTC u onemocní citlivého k platině3

1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 20073. Pfisterer, et al. JCO 2006

Účinnost C (n=178) CG (n=178)

Střední přežití bez progrese (PFS), měsíce 5,8 8,6

Poměr rizik 0,72 (p=0,0031)

Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny

Placebo každé 3 týdny

Aghajanian, et al. ASCO 2011

OCEANS (NCT00434642): studie fáze III s karboplatinou a gemcitabinem ± Avastinem u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině

RANDOMIZACE

Gemcitabin 1 000 mg/m2 den 1, 8 každé 3 týdny

Karboplatina AUC4

Karboplatina AUC4

Gemcitabine 1,000mg/m2

den 1, 8 každé 3 týdny

Rekurentní ovariální karcinom citlivý k platině•Měřitelné onemocnění•Jeden předchozí režim chemoterapie•Bez předchozí léčby Avastinem•ECOG 0/1

(n=484)

CG 6 (až 10) cyklů

Stratifikační faktory:• Interval bez platiny (6–12 vs >12 měsíců)• Cytoreduktivní operace při rekurenci (ano vs ne)primární cíl: přežití bez progrese (PFS)


OCEANS: dobře vyvážení vstupní charakteristiky

Charakteristika

CG + placebo → placebo (n=242)

CG + Avastin → Avastin (n=242)

Střední věk, roky (rozptyl)

61 (28−86)

60 (38–87)

Věk ≥65 let (%) 38 35

Bílá rasa (%) 92 90

ECOG PS 0 (%) 76 75

Histologický typ (%) Serózní Mucinózní/světlebuněčný Jiný

84 3 13

78 517

Předchozí paklitaxel/platina(%) 100 100

Doba do rekurence od režimu s platinou (%) 6–12 měsíců >12 měsíců

4258

4159

Cytoreduktivní operace při rekurenci (%) 10 12

Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0


OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií

CG + Pl → Pl

(n=242)

CG + Av15 → Av15

(n=242)

Příhody, n (%) 187 (77,3) 151 (62,4)

Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti)

8,4

(8,31–9,66)

12,4

(11,40–12,71)

Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti)Log-rank p

0,484

(0,388–0,605)<0,0001

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0Pra

vděp

odob

nost

pře

žití

bez

prog

rese

Doba (měsíce)

0 6 12 18 24 30

Aghajanian, et al. ASCO 2011Aghajanian, et al. EMCC 2011

OCEANS: benefit přežití bez progrese při pokračující léčbě Avastinem ve všech podskupinách

Střední přežití bez progrese (měsíce)

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

Rizikový faktorn CG + Pl→ Pl

(n=242)CG + Av15 → Av15 (n=242)

CG + Av15 → Av15 je lepší

CG + Pl→ PlJe lepší

Všechny nemocné 484 8,4 12,4 0,49 (0,40–0,61)

Interval bez platiny6–12 202 8,0 11,9 0,41 (0,29–0,58)

>12 282 9,7 12,4 0,55 (0,41–0,73)

>24 104 11,6 16,6 0,62 (0,38–1,01)

Cytoreduktivní operce při rekurenci

Ano 54 7,5 16,7 0,50 (0,24–1,01)

Ne 430 8,4 12,3 0,49 (0,39–0,62)

Věky (roky)<65 306 8,5 12,5 0,47 (0,36–0,62)

≥65 178 8,4 12,3 0,50 (0,34–0,72)

Vstupní ECOG PS0 367 8,6 12,5 0,47 (0,36–0,60)

1 116 8,3 10,6 0,61 (0,39–0,95)

HR0,2 0,5 1 2 5

CR: 9 %CR: 17 %

PR: 48 %

PR: 61 %


OCEANS: významně vyšší četnost odpovědí při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií

CG + Pl→ PlCG + Av15

→ Av15

Četnost odpovědí (%)

57 79

p<0,0001

Střední trvání odpovědi (měsíce)

7,4 10,4

Poměr rizik pro trvání odpovědi

0,534p<0,0001

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

Pac

ient

ky (

%)

Pac

ient

ky (

%)

CG + Pl → Pl CG + Av15 → Av15

aDvě gastrointestinální perforace 69 dní po posledním podání AvastinuAghajanian, et al.

ASCO 2011

OCEANS: zvlášť sledované nežádoucí příhody

Pacientky, %

CG + Pl→ Pl

(n=233)

CG + Av15 → Av15

(n=247)

Arteriální tromboembolie, všechny stupně 1 3

Žilní tromboembolie, stupeň ≥3 3 4

Krvácení do CNS, všechny stupně <1 1

Krvácení mimo CNS, stupně ≥3 1 6

Městnavé srdeční selhávání, stupeň ≥3 1 1

Neutropenie, stupeň ≥3 56 58

Febrilní neutropenie, stupeň ≥3 2 2

Hypertenze, stupeň ≥3 <1 17

Píštěl, abces, všechny stupně <1 2

Gastrointestinální perforace, všechny stupně 0 0a

Proteinurie, stupeň ≥3 1 9

Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie, všechny stupně 0 1

Komplikace hojení rány, stupeň ≥3 0 1

OCEANS: závěry

• Karboplatina/gemcitabine + Avastin následována Avastinem v monoterapii do progrese poskytuje u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině klinicky smysluplný benefit ve srovnání se samotnou chemoterapií

– delší přežití bez progrese: poměr rizik 0,484 (p<0,0001); medián 8,4 → 12,4 měsíce

– vyšší četnost odpovědí, delší trvání odpovědi

• Data o bezpečnosti jsou konsistentní se známým profile bezpečnosti Avastinu

– žádné gastrointestinální perforace nebo nové bezpečnostní signály

• Tento režim může být považován za novou možnost léčby rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině

Rozšíření našich znalostí u rekurentního onemocnění: GOG-0213 (NCT00565851)

• Cíle

– Primární: celkové přežití (sekundární cytoredukce ano/ne), celkové přežití (Avastin ano/ne)

– Sekundární: přežití bez progrese, hypersenzitivita, kvalita života, translační výzkum

• Stratifikace: doba do rekurence

• Ukončeno zařazování pro hodnocení Avastinu, zařazeno 681 nemocných (zařazování pro hodnocení operace pokračuje)

Hlavní řešitel: Robert L. Coleman

Ano

R

Be

R

Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny

Karboplatina AUC5 každé 3 týdny

Avastin 15 mg/kg

Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny

Karboplatina AUC5 každé 3 týdny

PD

OperaceBez

operace

Kandidátka operace

Předléčený epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice

nebo nádor vejcovodů citlivý k platině(n=660)

Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu resistentního na platinu?

•AURELIA

*Paklitaxel 80 mg/m2 týdně nebo topotecan 4 mg/m2 den 1, 8 a15 každé 4 týdny nebo 1,25mg/kg den 1–5 každé 3 týdny

nebo pegylovaný liposomální doxorubicin 40mg/m2 každé 4 týdnyHlavní řešitel: Eric Pujade-Lauraine

GINECO/GCIG AURELIA (NCT00976911): první studie fáze III s Avastinem u ovariálního karcinomu resistentního na platinu

Dle volby řešitele Avastin 15 mg/kg

každé 3 týdny nebo standardní

léčba

Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)Sekundární cíle: četnost odpovědí (RECIST a/nebo CA125), interval bez biologické progrese,

celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnostZařazeno 361 pacientek, zařazování ukončeno

Chemoterapie* (dle volby řešitele) +

Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo15 mg/kg každé 3 týdny

Standardní léčba

Progrese

Chemoterapie samotná* (physician’s choice)


primární nádor pobřišnice nebo

nádor vejcovodů s relapsem za

<6 měsíců po léčbě režimem s

platinou(n=360)

Progrese

Existují studie hodnotící Avastin v léčbě nemocných s rekurentním ovariálním karcinomem, které již byly léčeny Avastinem v primární linii?

•Randomizovaná studie fáze III MITO-16/MaNGO OV-2

MITO-16/MaNGO OV-2: Avastin plus chemoterapie při progresi po léčbě Avastinem plus chemoterapií v primární linii

Hlavní řešitel: Sandro Pignata, Nicoletta Colombo

Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo

nádor vejcovodůstádia IIIB–IV s progresí nebo

rekurencí nejméně 6 měsíců po úvodní léčbě chemoterapií

plus Avastinem(n≈400)

• Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)• Sekundární cíl: celkové přežití (OS)• Zapojeno 60 italských center a další evropeké skupiny (ENGOT) (sponzor: INT Neapol)

1:1

Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny

Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel

Karboplatina

Karboplatina

PD

Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel

Hodnocení Avastinu u ovariálního karcinomu pokračuje

2012 2013 2014

GOG-0213Data o účinnosti a

bezpečnosti

OCTAVIAKonečná data o

bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012)

OCTAVIA přežití bez progrese

AURELIApřežití bez progrese

(přihlášeno na ASCO 2012) Avastin v primární léčbě

Avastin při rekurenci

OCEANS AURELIA

GOG-0252přežití bez progrese

GOG-0262Data o účinnosti a

bezpečnosti

ICON 7Konečné hodnocení

celkového přežití

AURELIAkvalita života

Konečné hodnocení celkového přežití

Závěry

• Velké probíhající a plánované studie přinesou v několika letech nová data, která rozšíří naše znalosti

• Tyto studie odpoví na současné otázky a poskytnou další vodítka k optimálnímu použití Avastinu při léčbě nově zjištěného nebo rekurentního ovariálního karcinomu

• Na základě dosud známých výsledků by Avastin v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny měl být používán k primární léčbě v kombinaci s chemoterapií a následně v monoterapii do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců u žen s ovariálním karcinomem s residuálním nádorem

For the first timein 15 years

Eric Pujade-Lauraine Hôpitaux Universitaires Paris Centre Site Hôtel-Dieu Paris, France

Documents

Transcript of Eric Pujade-Lauraine Hôpitaux Universitaires Paris Centre Site Hôtel-Dieu Paris, France