Eric Bruckert Institut Hospitalo-Universitaire Cardiométabolique

Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies

Comment optimiser notre pratique?Quelles sont les perspectives?

Eric BruckertInstitut Hospitalo-Universitaire Cardiométabolique

Service d’Endocrinologie-métabolisme et prévention CV

INSERM UMR S939

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Name of the Speaker: Eric Bruckert

Research contracts: GSK, MSD, Genzyme, Sanofi, Unilever, Danone, Montreal University

Consulting/presentation: Abbott, AstraZeneca, Genfit, Genzyme, MSD, Pfizer, Sanofi, Servier, AMT, Merck, Lilly, Novo-Nordisk, Pfizer, Casino, Lu-Kraft, Unilever, Danone

Employment in industry: None

Stockholder of a healthcare company: None

Owner of a healthcare company: None

Presenter Disclosure Information

Cinq pistes pour améliorer notre pratique

1) Agir tôt2) Reconnaitre le haut risque3) Bien utiliser les statines4) Améliorer le phénotypage/génotypage des patients5) Traduire les avancées scientifiques dans la vraie vie

Agir tôt

Le risque sur la vie peut être élevé chez les sujets jeunes

Les exemples des maladies génétiques plaident fortement

pour une action précoce

• Optimal:TC<180 mg/dl (4.7 mmol/L); BP<120/80 mmHg; nonsmoker; no db• Not optimal: nonsmokers; no db; CT 180-199 mg/dl or BP 120-139; 80-89 mm Hg.• Elevated: nonsmokers; no db; CT 200- 239 mg/dl; BP140-159; 90-99 mm Hg.• Major: smoking, db, treatment for hyperchol. or high BP CT> 240 mg/dl, BP >160; > 100 mm Hg,

Le risque sur la vie à 55 ans

N Engl J Med 2012

PSK9-R46L and risk of ischemic disease: meta-analysis of 3 studies

RR 0.72 95% CI 0.62-0.84

JACC 2010

Difference in LDL-c was 0.46 mmol/l (equivalent to a 12% decrease)

Thus difference in IHD was greater than predicted

Male with heFH Female with heFH

CHD CHD death CHD CHD death

40 years 20% - 3% 0%

50 years 45% 25% 20% 2%

60 years 75% 50% 45% 15%

70 years - 80% 75% 30%

Risk of CHD in heFH

The Metabolic Basis of Inherited Disease; Standburry et al.

Mortality in heFH treated with statin and in primary prevention

BMJ 2009

2146 FH patients (follow-up 8.5 years) in primary prevention

Mean age at first visit 43.3 years. Follow-up after the first statin was available (1990); 408 patients had an incident CHD event

Statin prescribed was mainly simva (average dose 33 mg) and atorva (average dose 49 mg)

Overall reduction of risk by 76% (HR 0.24, 95%CI 0.18-0.30)

Overall reduction of risk by 82% (HR 18 95%CI 0.13-0.25) when adjusted on other RFs

Risk no longer differs from general population (age matched): RR 1.44 (0.80-2.60, p= 0.23)

Agir tôt

Recommandations diététiques précoces pour diminuer le LDL-c associée à la prise en charge des autres facteurs de risque

Détection (diagnostic si LDL-c > 1.90 g/l) et prise en charge médicamenteuse des hypercholestérolémies familiales dès le jeune âge

(Mieux) évaluer le risque CV

Recommandations Européennes EAS/ESC 2011

Catégories de sujets à haut risque (très haut risque et haut risque)

Niveau de risque

Recommandations Françaises

Sujet ayant une maladie cardiovasculaire documentée

Très haut risque Oui en insistant sur l’inclusion des formes asymptomatiques

(scintigraphie positive par exemple)Diabète de type 2 et 1 avec atteinte des

organes cibles (dont la micro albuminurie)Très haut risque Non puisque seule les sujets

diabétiques de type 2 avec deux facteurs de risque étaient considérés

comme à haut risqueFacteur de risque sévère (hyperlipidémie

familiale et HTA sévère)Haut risque Non mais l’hyperlipidémie familiale

sortait du cadre des recommandations

Insuffisance rénale chronique définie par une clearance < 60 ml/mn

Très haut risque Non

Sujet avec risque calculé supérieur à 10% avec l’équation SCORE

Très haut risque Oui


Haut risque Oui

Atherosclerosis 2011



Niveau de risque






diabétiques de type 2 avec deux facteurs de risque étaient

considérés comme à haut risqueFacteur de risque sévère (hyperlipidémie








Haut risque Oui


Critères pour le diagnostic de FH: le

diagnostic est certain si la somme est de 8

Le diagnostic est certain si mutation fonctionnelle du récepteur LDL (ou de

l’apoB)



Niveau de risque Recommandations Françaises




organes cibles (dont la micro albuminurie)

Très haut risque Non puisque seule les sujets diabétiques de type 2 avec deux

facteurs de risque étaient considérés comme à haut risque

Facteur de risque sévère (hyperlipidémie familiale et HTA sévère)

Haut risque Non mais l’hyperlipidémie familiale sortait du cadre des recommandations



Sujet avec risque calculé supérieur à 10% avec l’équation SCORE*


Sujet avec risque calculé supérieur à 5% avec l’équation SCORE*

Haut risque Oui


Le DFG estimé est un marqueur indépendant du risque de décès global et d’évènements cardiovasculaires

Go AS et al. N Engl J Med. 2004 ;351(13):1296

1 120 295 adultes issus de la population générale

Estimation du DFG entre 1996 et 2000, puis suivi médian de 2,84 ans

Risques associés à une insuffisance rénale chronique

Statin in patients with CKD and not on Statin in patients with CKD and not on dialysisdialysis

Meta-analysis of 26 studies (no heteregeneity between statins after exclusion of ceriva)Meta-analysis of 26 studies (no heteregeneity between statins after exclusion of ceriva)

Outcome Nb studies Nb particpants

RR (95% CI)

All-cause mortality 21 18762 0.81 (0.74, 0.89)

Cardiovascular mortality

20 18746 0.80 (0.70, 0.90)

Non-fatal CV events

5 19363 0.75 (0.66, 0.85)

Creat. clearance 11 548 1.48 (-2.32, +5.38)

Proteinuria 6 311 -0.73 (-0.95, -0.52)

Navaneethan SD et al. Cochrane database syst review 2009

0 1 2 3 4 5 Years of

follow-up 0

5

10

15

20

25

Prop

ortio

n su

fferin

g ev

ent (

%)

Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022

Placebo

Eze/simv

SHARP: Major Atherosclerotic EventsEze /simv PCB

Compliant 66% 64%Non-study statin 5% 8%Any lipid-lowering 71% 8%

LDL-C -32 mg/dL with 2/3 compliance, equivalent to 50 mg/dL with full compliance



Niveau de risque






diabétiques de type 2 avec deux facteurs de risque étaient considérés

comme à haut risqueFacteur de risque sévère (hyperlipidémie








Haut risque Oui


Evaluation du risque chez 13,446 patientsEvaluation du risque chez 13,446 patients

Bruckert E et al. Arch Cardiovasc Dis. 2011

Sous groupe sans hypolipidémiant

64% de l’échantillonPopulation totale

NTT 5 ans dans les sous groupes JUPITER

NTT (5 ans)

Toute la population 20*

Hommes 17

Femmes 31

Sujets race blanche 21

Sujets race non blanche 19

IMC < 25 18

IMC > 25 21

Sujets sans ATCD familiaux CV 9

Sujets avec ATCD familiaux CV 26

Risque Framingham < 10% 37

Risque Framingham > 10% 14

* 95% CI 14 à 34

Ridker PM et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009

Tt la population NTT

Tout événement + Thrombophl.

18

IDM, AVC et DC CV

29

Ex. comparatifs

NTT

Aspirine > 300

Hypotenseurs 80-160

PR et morbidité coronaire et cérébrale

24 études : 111758 patients; 22927 évènements CV

0.5

Total

Ischémie myocardiqueFemmes

Hommes

Ischémie cérébrale

Femmes

Hommes

1 1.5 2 43,532,5

Avina-Zubieta J Arthritis Rheum, 2008;59:16690-7

1,50 (1,39 -1,61)

1,59 (1,46 – 1,73)

1,52 (1,40 -1.67)

Améliorer le phénotypage des patients

GWAS et triglycérides plasmatiquesGWAS et triglycérides plasmatiques

• GWAS: analyse des associations entre variants génétiques de GWAS: analyse des associations entre variants génétiques de haute fréquence (>1%)(SNPs Single Nucleotide Polymorphisms) et haute fréquence (>1%)(SNPs Single Nucleotide Polymorphisms) et les concentrations sanguines de triglycéridesles concentrations sanguines de triglycérides

• Permet d’explorer de nouvelles hypothèses génétiquesPermet d’explorer de nouvelles hypothèses génétiques

• Ces études doivent être combinée avec d’autres approches Ces études doivent être combinée avec d’autres approches expérimentales: séquençage de variants rares, modèles animaux, expérimentales: séquençage de variants rares, modèles animaux, études familiales et études de fonctionnalitéétudes familiales et études de fonctionnalité

• 21 des 32 régions associées au niveau de Tg sont associées à un 21 des 32 régions associées au niveau de Tg sont associées à un autre trait lipidique (6 au LDL-c seul, 8 au HDL-c seul et 7 à la fois autre trait lipidique (6 au LDL-c seul, 8 au HDL-c seul et 7 à la fois au CT, LDL-c et HDL-c)au CT, LDL-c et HDL-c)

Locus Chromosome Effet sur les Tg

ApoA5 11 16.95

GCKR 2 8.76

LPL 8 13.64

MLXIPL 7 7.91

TRIB1 8 5.64

ApoB 2 5.99

ANGPTL3 1 4.94

ApoE 19 5.50

CILP2 19 7.83

FADS1-2-3 11 3.82

PLTP 20 3.32

HLA 6 2.99

NAT2 8 2.97

GALNT2 1 2.76

LIPC 15 2.99

CETP 16 2.88

JMJD1C 10 2.38

TIMD4 5 2.63

KLHL8 4 2.25


FRMD5 15 5.13

MAP3K1 5 2.57

COBLL1 2 2.01

LRP1 12 2.70

TYW1B 7 7.91

PINX1 8 2.01

ZNF664 12 2.42

CAPN3 15 7.00

CYP26A1 10 2.28

IRS1 2 1.89

CTF1 16 2.13

MSL2L1 3 2.22

PLA2G6 22 1.54

Loci associés au taux de Tg

Adapted From Johansen CT et al. ATVB 2011


ApoA5 11 16.95

GCKR 2 8.76

LPL 8 13.64

MLXIPL 7 7.91

TRIB1 8 5.64

ApoB 2 5.99

ANGPTL3 1 4.94

ApoE 19 5.50

CILP2 19 7.83

FADS1-2-3 11 3.82

PLTP 20 3.32

HLA 6 2.99

NAT2 8 2.97

GALNT2 1 2.76

LIPC 15 2.99

CETP 16 2.88

JMJD1C 10 2.38

TIMD4 5 2.63

KLHL8 4 2.25


FRMD5 15 5.13

MAP3K1 5 2.57

COBLL1 2 2.01

LRP1 12 2.70

TYW1B 7 7.91

PINX1 8 2.01

ZNF664 12 2.42

CAPN3 15 7.00

CYP26A1 10 2.28

IRS1 2 1.89

CTF1 16 2.13

MSL2L1 3 2.22

PLA2G6 22 1.54

Loci associés au risque CV (GWAS)

Teslovich TM et al. Nature 2010

25,000 cases, 66,000 controls

For every C allele Tg 16·0% (95% CI 12·9–18·7), or 0·25 mmol/L (0·20–0·29), higher (p=4·4×10−24)

OR for CHD 1·18 (95% CI 1·11–1·26; p=2·6×10−7) per C allele, concordant with the HR of 1·10 (95% CI 1·08–1·12) per 16% higher Tg in prospective studies

−1131T>C associated with higher VLDL particle concentration (per C allele 12·2 nmol/L [95% CI 7·7–16·7]; p=9·3×10−8) and smaller HDL particle size (0·14 nm [0·08–0·20]; p=7·0×10−5)

Polymorphism of apoA5 gene in relation withPolymorphism of apoA5 gene in relation with tg concentration, other risk factors and CHD risk tg concentration, other risk factors and CHD risk

Commencer par des petites dosesRespecter les indications des

recommandationsTenir compte des interactions

médicamenteuses

Peser le rapport bénéfice risque

Bon usage des statines

Classe Niveau de recommandations

Les sujets doivent avoir une statine à la dose maximale recommandée et tolérée

I A

En cas d’intolérance aux statines il est proposé de prescrire soit une résine soit

l’acide nicotinique

IIa B

En cas d’intolérance aux statines il est proposé de donner seul ou en association

l’Ezetimibe

IIb C

Quand la cible de LDL n’est pas atteinte il est proposé de prescrire en association soit une résine soit l’acide nicotinique soit l’Ezetimibe

IIb C


Risque Cible thérapeutique Classe de recommandation

Niveau de preuve

Très haut risque

Le LDL-c doit être inférieur à 0,70 g/l ou une baisse d’au moins 50% doit être obtenue si la cible n’est

pas atteignable

I A

Haut risque Le LDL-c doit être inférieur à 1,00 g/l

IIa A

Risque modéré

Le LDL-c doit être inférieur à 1,15 g/l

IIa C


Observance dans la vraie vieCohorte de la base de la Sécurité Sociale en France.

Etude des patients nouvellement traités (période de 4 mois) et suivis pendant 15 mois. Analyse en fonction des facteurs de risque CV

Adhérence évaluée de 4 façons

(1) proportion de jours ou la statine est prise

(2) Régularité du traitement dans le temps (renouvellement de l’ordonnance)

(3) Persistance (prise du traitement à la fin de l’étude),

(4) Temps de re-prescription

Résultats: 16,397 patients; facteurs de risque age, sexe, diabète, HTA (proxy par les traitements co-prescrits)

(1) 21.7% 1 facteurs de risque CV (hypercholestérolémie)

(2) 31% ont 2 facteurs de risque CV

(3) 47% 31% ont 3 facteurs de risqueLatry et al. BMC Cardiovascular Disorders 2011, 11:46

Le pourcentage de jours couverts varie 56% à 72% selon le nb de facteurs de risque,La régularité de renouvellement varie de 23% to 33% et la persistence de 44% to 59%

Latry et al. BMC Cardiovascular Disorders 2011, 11:46

Observance dans la vraie vie

Etude de l’impact médico-économique de l’utilisation des statines (prévention primaire)

Greving JP et al. BMJ 2011;342:d1672

Les rectangles en bleu correspondent a une rentabilité élevée alors que les blancs correspondent à une faible

« rentabilité »

Elles montrent qu’une bonne « rentabilité » est observée dés que le risque cardiovasculaire (indiqué en %)

augmente

Une bonne observance diminue le cout par QUALY de 25%

Discussion

Merci pour votre invitation au Maroc

Eric Bruckert Institut Hospitalo-Universitaire Cardiométabolique

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