Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening

Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?


Abklärung erhöhter Leberwerte:

Warum abklären?

Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV)

chronisch- elektiv

Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig

weiterführende Diagnostik

Irina Bergamin 06/14


Warum abklären?

Chronische Lebererkrankungen klinisch häufig asymptomatisch unerkannt/unbehandelt Progrediente Fibrose

Zirrhose Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität

Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension

Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom

Hepatische Encephalopathie

HCC Irina Bergamin 06/14


Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010



Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar

Chronische Virushepatitis: Virostatika

Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren

PBC, PSC: Urso, (Budenosid)

Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva

NAFLD: Lebensstil

Zirrhose: Transplantation




Warum abklären?


chronisch- elektiv





Was abklären ?



Wie sinnvoll abklären?



Normwerte Transaminasen

Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“ Population

22 U/l 29 U/l



Normwerte Transaminasen: CAVE

Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010)

Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse

Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin Chem 2000)

Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010)

Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C)


MEMO: 5% der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte!


Klassifikation der Leberwerterhöhung

nach: Bahr MJ 2013

erhöhte Leberwerte

primäre Lebererkrankung

extrahepatische Erkrankung

unspezifische Fluktuation

akute Lebererkrankung

akute-auf-chronische Lebererkrankung

chronische Lebererkrankung

Verlaufsform:

hepatozellulär cholestatisch Mischformen

Enzymmuster:


Woran muss man denken? (Sehr) vereinfachte Klassifizierung:

> 15-fach erhöht Akute Leberschädigung

5-15-fach erhöht Graubereich

< 5-fach erhöht Chronische Hepatopathien


Interpretation der Leberwerte immer im Rahmen der Gesamtkonstellation

Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie !


Verlaufsform




Zellschaden: ALT, AST, LDH

Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.)

Synthese: ALB, INR, Faktor V


De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN)

Ratio Ursache <1 Milde reversible entzündliche

Hepatopathien Virushepatitis, NASH

>1 Schwergradiger Leberschaden, Nekrosen

>2 Alkoholtoxische Hepatitis (ASH) Ischämische und toxische Hepatitis Dekompensierte Leberzirrhose Extrahepatische Ursachen (Myositis etc.)

4 Fulminanter Morbus Wilson




Warum abklären?


chronisch- elektiv





Anamnese

Konsumanamnese (Alkohol, Drogen)

Medikamentenanamnese

(Alternativ/pflanzl.Präparate)

Operationen (Transfusionen?)

Tatoos

Promiskuität

Familiäre Prädisposition

Impfstatus


Klinische Untersuchung

chronische Hepatopathie: Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie

aethylische Zirrhose: Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung

Malignom: Kachexie, Lymphadenopathie

Stauungsleber: Halsvenenstauung, HJR



Ikterus


Skleren ab Serum-Bilirubin (ca.) >26 umol/l (>1.5mg/dl)

Haut ab Serum-Bilirubin (ca.)

> 40-50 umol/l (2.5-3mg/dl)

Dunkler Urin renal ausgeschiedenes

Bilirubin

Entfärbter Stuhl biliär-enterale

Ausscheidung Urobilin + Stercobilin


Fallbeispiel

52jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffällig

ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml

gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L

Albumin 42 g/L, INR 1.0



Wie gehen Sie weiter vor?

1) Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten

2) Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren

3) Hepatopathie-Screening

4) Abdomensonographie



Welche Abklärungen braucht es? Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5

Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75

Chronische Hepatitis C 1:170

Chronische Hepatitis B 1:250

Hämochromatose 1:400

Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000

Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600

Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1:20’000 - 100’000

Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000

Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000

Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…



Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000





Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000




Basisabklärungen

Allgemein Anamnese, PA, FA, Medikamente, Vorwerte

NAFLD BMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus

Alkoholische Steatohepatitis CAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient

Virale Hepatitis Risikofaktoren, virales Hepatitis-Screening (Hep.A IgG, HBs-Ag, anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIV-Screening)

Hämochromatose FA, Ferritin, TF-Sättigung (>45%)



Screening Alkohol: CAGE Fragen

C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel C2?

A: Haben Andere schon gesagt, Sie trinken zuviel?

G: Hatten Sie schon Gewissensbisse wegen dem Trinken?

E: Eye-Opener notwendig?

2x Ja V.a. Alkoholproblematik

3x Ja Alkoholabhängigkeit fast sicher

Spez./Sens. deutl. besser als Labor (Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994)



Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000





Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000




Erweiterte laborchemische Abklärungen

Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Pulmonale Symptome? Alpha-1 Antitrypsin

Autoimmunhepatitis IgG , ANA • SMA (= Typ I) • Falls negativ: LKM, SLA (= Typ II)

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD? ANCA

Primär biliäre Zirrhose (PBC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD? ALP immer , IgM • AMA

Morbus Wilson Patient < 40-jährig Serum-Coeruloplasmin • Kupferausscheidung Urin • Kayser-Fleischer-Kornealring



Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen

Dysthyreose TSH

Anorexia nervosa Klinik, BMI

Nebenniereninsuffizienz Nüchterncortisol

Zöliakie Transglutaminase A, Gesamt IgA

Muskelerkrankungen CK

Cystische Fibrose Klinik, Genetik



Zurück zum Fallbeispiel

Hepatopathie-Screening (ausgedehnt) unauffällig

Abdomensonographie:



NAFLD/NASH

Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?!

1. Ja?

2. Nein?



NAFLD/NASH

Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH!

Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen



NAFLD/NASH

Zentrale Unterscheidung

NAFL Reine Steatose günstige Prognose

NASH SteatoHEPATITIS

Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)

Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich



Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose

NAFLD Fibrosis Score 1)

Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio

Berechnung mittels publizierter Formel http://nafldscore.com! AUROC 0.85 für Zirrhose

Leberelastographie (Fibroscan) 2)

Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv AUROC 0.91-0.94 für Zirrhose

1) Angulo P et al., Hepatology 2007 2) Myers et al, Hepatology, 2012



Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre


• Leberzirrhose bei 10-15% bei Diagnosestellung einer NASH • 5-20 % der NASH Patienten entwickeln über 10 Jahre eine Leberzirrhose! • NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne

Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007


Zusammenfassung

Warum abklären? chronische Hepatopathien sind häufig

verlaufen lange asymptomatisch

sind häufig behandel-/heilbar

Was und wann abklären? Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien

Enzymmuster

Wie? Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik

und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung

weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen


Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application



Reserveslides:



Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte



Cholestaseparameter

γ-Glutamyltransferase (γ-GT):

Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien

Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)

hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion

bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP

Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up



Diagnostik- Leberwerte

ALAT (Alanin-Aminotransferase) GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase leberspezifisch (>90% Zytosol) auch in Herz-/Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse) T ½ 47 h erhöht Hepatozytolyse

ASAT (Aspartat-Aminotransferase) GOT, Glutama-Oxalacetat

ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten

Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%) T ½ 17h erhöht Nekrose der periportalen Hepatozyten



Diagnostik- Leberwerte

ALP (alkalische Phosphatase) Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien Cholestase ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren ALP aus Plasmamembran ausgelöst ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP Alters- und Geschlechts-abhängige Normalwerte Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Erhöhung durch:

Induktion (z.B. Medikamente)

Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)

Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)

γ-GT (γ-Glutamyltransferase)

Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien

Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)

hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion

bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP

Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up



Alkalische Phosphatase:

Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien

ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP

Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte

Erhöhung durch: Induktion (z.B. Medikamente) Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)

Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25%



Bilirubin:

Hydrophobes Abbauprodukt von Häm («indirektes Bilirubin»)

intrahepatische Konjugierung durch UDP-Glucuronyltransferase

Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin»)

biliäre Exkretion

Hyperbilirubinämie

Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch bei Leberzirrhose noch gut konserviert Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion


Indirekte Hyperbilirubinämie:

durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom)

Hyperbilirubinämie

Direkte Hyperbilirubinämie:

durch gestörte Gallesekretion bei • intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose) • extrahepatischer Obstruktion

Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.)

Bilirubin ist der wichtigster Prognose- parameter der terminalen Hepatopathie !


Histologisches Grading und Staging der NASH


Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

Documents

Transcript of Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?