1

Erfðarannsókn á ofvirkniröskun og athyglisbresti ADHD

Ragnheiður Fossdal

2

Erfðaefnið er í kjarna allra fruma líkamans – eitt eintak af öllu erfðamenginu

3

Erfðaefninu er pakkað í litninga

4

Breytileikar í erfðaefninu

AGTGAAGTTCGTGGACTCCTACAATAATGCTATAAATGCATAGAAGAAAAGACACAGGAC 61 TGTGAAAGAAAGTGATGATGCGATGTCTAAAACGTTCAAGGCACCGCATCTGTGATCAAG 121 AATACATGTGCTGCTTTACCGACACATCAAAGAGCAAGGTCAGCCGTGGGGGCTAATGAA 181 TGGCTAGCATAAGTGGGACACCACGGTGGGCTTGGGCATAGCTGCGACTCATGCCAGTGG 241 CAGCCTGAGGGAGACACCAACTTCAGCTCCAAACTAGCAAAGATAAAAATGTATCTTTTC 301 ATCAGGTTAGATAGTCCTGCTTTAACTGGAACTTGTAGATTATTTATTTA TTTATTTATT 361 TGAGACAGAGTCTCACTCTGTCTCCAAGCTGGAGTGCAGTGGCGCGGTCTTGCCTCACTG 421 CAACCTCCACCTCCCAGGTCCAAGCGATTCCCCTGCCTCAGCTTCCCGAGTAGCTGGGAC 481 TACAGGTGCACGCCACCATGCCCAGCTAATTTTTTGTATTTTAATAGAGACGGCCTTTCA 541 TCATGTTGGTCAAGACGGTCTTCATCTCCTGACCTCATGATCCGCCTGCCTCGGCCTCCC 601 AAAGTGCTGGGATTACAGGCATGAGCCACCACACCTGGCTGAACTTGTAGATTATTTGGA 661 AGCCAGAAGGGACCTTATGAGCACCCCGTTCGGTTTTTCATATACCTGCTTCTGTATCAG 721 AAAGACTTGTGCAACTAACAGAAATGCAGCTCTTCTTGCCACCCCCTGCCTAGACTTGGG 781 GAATCACAATCTCCAGGGGAAGGCCCAGAAATGCTCCTGAAGCATCTTGCTGTCACCAGT 841 GCCCCTGCTGAGGCCCCAGAGGGCAGGTGACCTGGGTGAACCTCCTAACG GACAGGGGGC 901 TTCTCCGGGCCCTGGGTCCCGGGTGCCCGCTCCCACCCCCTTAGCAGAATTTTGGAGAGT 961 GTGGCTGTGTTTCCTTCGTGGTTGTTTGGACAGCGGCAGAGCTGTGTGTTTTGAAGGTAA 1021 AGTGAGGAATTGACTCTTCTCCTTCCCTGTGGTAGGTGCTGTGACTCCCAGTCCCTCTTT 1081 TTCTGGAGCTCTGTGGAGCCCGTGGGAGCCATCCCTGGAGAGACCCTCCCTGCTGTCCCC 1141 AGGCAGCCCCTGGAGGCCCAGATGAGACTATCCGCTTTGGCTGCAGGGCTTGACGGGCCT 1201 GCCTCAGATGAGCTTTGGGGAGTGAAAGTGGCTGCCTGGGACCCTGGGCGCCTGGTGTTT 1261 ACCTAGAAATTGTGCTAATCCCGCTAATTCCTGTGATTTACACAGCCTCTTGGCTCTGTG 1321 TACTATCTTCTTCTCCGGGAAGTGGTGGGAAGGCGAGGCCACGGATGCAGTGGGCACTGC 1381 CTGGAATCCCCCCGCTGCATCTGCTCCCCACAGGCGTTCACGAAACCTCAGGTGCATCTG 1441 TGTGCACATCCTCTCCCTGAGCCACAGTCTGGGAGCTGGGCATCTGAATAAATGCCCCTC 1501 CTCCCTCACTACATTCACCCTGTTTCTGGAGCGACCACGCCCTGAGGTGTCAGGAGGCAT 1561 TTTGGCTGGAGGATCTGACTGTAGGCCTGGCCCCGTGCCTTCCTGGGGAGTGGCCTTGGG 1621 CAGCTCACTCCCCATGGGGGCCTCAGCTTCCTCCCCTATAAGAACTGGTGATGACATCTG 1681 CTGTGCTGAAGTGAATAGGTGGGGTTGCCATGAGGAAGCCGCAGCTGCTGTGTTTTGGGT 1741 CCGTTCTTCACGGATGGAGCCTTCTAGTTACCAGCTTGAGCTGGGCCTGGCTGTGGGAAT 1801 GCTGTGCTGAAGAGCTCCTGGCCTGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAA 1861 ACATGATCTGACTGCTTCAGGGCTGCAATCATGGGCTAGGAGGGGAAGTGGGGCTTCCTG 1921 GAGGAGGTGACGTCTGAGTGGCATCTTGAGAGTAAGAGTTCATCAGACACAGAAAGGTGA 1981 AGGGTTTCCAGTGAGTGGCATAGCTTGGGCAGAGGCCTGGCTGTGTGCAAGGGCAGAGCC 2041 AGTTATCCCTGTTAGGAGGGTCAGGCAGCCAGGGAGCTGGTAGGGAGAGGAGGCTTTAGG 2101 TAGACATGGGAAGACTTTACCTGAAGGCCAAGGGGCTCAGCAGGGGAGGGATGGAGTGAT 2161 ATGTGGTTTCTGGGAAGATGCCTGGCTGAAGCACAGGGAATTACCTGGAGTGGACCAGAG 2221 GTGTGAAAAGTGCCAAGACCCAGAGGGGAAAGAGTGCCTGGCACAGAGCAGCCAGCGGGA

ÖRTUNGLGAA X12

SNP

SNP

SNP – eins basa breytileiki

GENTáknraðir

5

A: Tengslagreining - samanburður á erfðaefni innan fjölskyldna

Þau svæði í erfðaefninu sem eru eins hjá öllum einstaklingum með einkennið í fjölskyldunni, og erfast frá sameiginlegum forföður, gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu. Sömu svæði þurfa að koma upp í nokkrum fjölskyldum til að ná tölfræðilegri marktækni (sterk vísbending).

Tvær tölfræðilegar aðferðir til að finna erfðaþætti sem sjórna tilteknum einkennum

6

SamanburðarhópurHópur einstaklinga með sama einkenni

B: Fylgnigreining - samanburður á erfðaefni tveggja hópa einstaklinga

Þau svæði í erfðaefninu sem eru mismunandi í þessum tveimur rannsóknarhópum gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu

7

ADHD – erfðir og tíðni

Erfðir:

Um 60% ADHD einstaklinga eiga nána ættingja með sömu greiningu30-40% tvíeggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greiningu50-80% eineggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greininguErfðaþættir eru mikilvægir orsakavaldar fyrir svipgerð hjá 60-80% einstaklinga með ADHD

Albayrak 2008 Genetic aspects in attention-deficit hyperactivity disorder – review J Neural Transm

Tíðni:

5-10% barna og unlinga eru með ADHD greiningu1/3 þessara barna verða einnig með ADHD einkenni sem fullorðnir einstaklingar

Er aukning á tíðni?

Notkun Rítalíns fyrir íslensk börn (0-18 ára) 0,2 af hverjum 1.000 árið 1989 (0,02%) og 25,1 af hverjum 1.000 árið 2006 (2,51%)

Zoëga H, Baldursson G, Halldorsson M, Laeknabladid. 2007 Desember;93(12):825-832

8

ADHD – niðurstöður erfðarannsókna

Tengslagreining – sameiginleg svæði innan fjölskyldna:Lod > 3.6: 1p36, 11q22, 15q , 16p13 og 17p11Lod > 2.2: 2q24, 5p13, 5q, 6q12 og 9p23

Fylgnigreining – heildar erfðaefnisleit, sameiginlegir erfðaþættir hjá hópi einstaklinga Unpublished 2008

Fylgnigreining - Valin gen rannsökuð (táknraðir taugaboðefna og viðtakar þeirra):COMT chr22:18319054-18336530 (22q11) - catechol-O-methyltransferase isoform MB-COMT Thapar 2005COMT: Val158Met polymorphism is associated with Ritalin response in childrenKereszturi 2008DRD4 chr11:627305-630703 (11p15.5 ) - dopamine receptor D4Holmes 2002, Kirley 2004SLC6A3 (DAT1) chr5:1445909-1498543 (p15.33) - solute carrier family 6 (neurotransmitter)Friedel 2007

9

Genes do not ask about DSM-IV

• DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders • ADHD þrír undirflokkar hver með sín sérkenni

• ADHD er svipgerð með flóknar erfðir – mörg gen • Foreldrar of börn geta verið með mismunandi ADHD undirflokk

• Fjöldi erfðabreytileika?• Samsetning mismunandi erfðaþátta?• Epigenetic áhrif?

• Hafa sömu gen áhrif á tilurð ADHD hjá drengjum og stúlkum?• Hafa sömu gen áhrif á ADHD hjá börnum og þeim sem eru með ADHD einkenni

alla æfi?

• ADHD einkenni eru einnig til staðar í þekktum miðtaugakerfissjúkdómum • Áhrif umhverfisþátta

Thomas Bourgeron IMFAR 2008

10

ADHD svipgerðir

Þrír undirflokkar ADHD einkenna samkvæmt DSM-IV flokkunarkerfi

• IA an inattentive type (athyglisbrestur), with signs that include:• inability to pay attention to details or a tendency to make careless errors in schoolwork or other activities • difficulty with sustained attention in tasks or play activities • apparent listening problems • difficulty following instructions • problems with organization • avoidance or dislike of tasks that require mental effort • tendency to lose things like toys, notebooks, or homework • distractibility • forgetfulness in daily activities

• HI a hyperactive-impulsive type (ofvirkni/hvatvísi), with signs that include:• fidgeting or squirming • difficulty remaining seated • excessive running or climbing • difficulty playing quietly • always seeming to be "on the go" • excessive talking • blurting out answers before hearing the full question • difficulty waiting for a turn or in line • problems with interrupting or intruding

• COM a combined type (tvíþætt einkenni), which involves a combination of the other two types and is the most common subtype 

11

Hlutföll ADHD undirflokka

12

Þátttakendur í ADHD rannsókninni

• 2632 Íslendingar hafa gefið lífsýni og/eða svarað spurningalistum• 1752 eru með ADHD klíniska greiningu og/eða uppfylla greiningarviðmið spurningalista

• 602 (34%) eiga nána ættingja með ADHD• 1243 (71%) eiga ættingja með ADHD (6m)• 509 (29%) án ættingja (>6m)

13

Erfðaefnisleit ÍE:

• 317,503 SNPs dreifð um allt erfðaefnið, greind með örflögutækni (HumanHap300 BeadChip Illumina)

• Arfgerðargreindir einstaklingar:• 800 ADHD

• 555 strákar245 stelpur

• 33.472 Íslendingar sem kontról hópur

14

Niðurstöður: Fylgnigreining - genasvæði 1

15

16

17

18

Samantekt

• Niðurstöður fylgnigreiningar leiddu ekki til tölfræðilegrar marktækni (p< 10-7) fyrir rannsókn á 800 ADHD einstaklinum

• Tvö genasvæði eru með vísbendingar um fylgni (p< 10-5) fyrir marga aðlæga SNPs. Annað svæðið sýnir einnig tengsl við ADHD. Á öðru svæðinu er tyrosine phosphatase en hinu mitochondrial enzyme, bæði tjáð í heila.

• Eitt genasvæði er með sjaldgæfa 220 kb úrfellingu í geni sem táknar fyrir tengiprótein (cell-cell contact), genið er tjáð í heila.

• Niðurstöður benda til sameiginlegra og mismunandi áhættugena eftir kyni og undirflokk ADHD

19

Næstu skref

• Staðfesta niðurstöður fylgnigreiningar og tíðni úrfellingarinnar með rannsókn á nýjum hópi ADHD, einstaklingar frá Bergen í Noregi

• Einangra virka þátt viðkomandi gena og áhrif á ADHD

• Rannsaka fleiri genasvæði m.t.t kynjamunar og undirflokka (þarf helst fleiri þátttakendur)

20

Þakkir:

• Einstaklingar með ADHD og fjölskyldur þeirra

• Vísindamenn/sérfræðingar: • Íslenskrar erfðagreiningar• Greiningar- og ráðgjafastöðvar ríkisins• Barna- og unglingageðdeildar Landspítala• Þjónustumiðstöðvar rannsóknaverkefna

• ADHD samtökin

21 The deCODE CNV team

Thank you

The deCODE CNV team

Thank you

Takk fyrir