Epuration extra-corporelle en toxicologie · Epuration extra-corporelle en toxicologie P Hantson...
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Epuration extra-corporelleen toxicologie
P Hantson
Département des soins intensifsCentre de toxicologie clinique, Cliniques St-Luc
Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique
Développement des techniques d ’épurationsanguine
1958 Kiley Traitement d’un comahépatique par hémodialyse
1965 Yatzidis Adsorption de la bilirubinepar charbon de bois activé
1968 Sabin Plasmaphérèse
1978 Yamazaki Système combiné deplasmaphérèse ethémodialyse
1992 Yoshiba Système combiné deplasmaphérèse etd’hémodiafiltration
2000 Stange Molecular adsorbentrecirculating system(MARS)
Un long catalogue...
(Critical Care Toxicology, 2005)
Techniques à envisager
Hémodialyse Hémofiltration (CRRT) (Hémoperfusion) Hémodialyse modifiée (MARS)
Principe des techniques proposées
Principe des techniques d ’épuration
(Mitzner et al., Ther Apher Dial, 2006)
Critères à remplir
Efficacité toxicocinétique: augmentation del ’élimination du toxique
Efficacité toxicodynamique: raccourcissement de ladurée de la symptomatologie ou diminution de lagravité de l ’intoxication
Apport bénéfice réel par rapport aux thérapeutiquesexistantes (symptomatique, antidotes),risques/coûts de la technique
Approches rationnelles
Approche technique:– propriétés physico-chimiques des toxiques (PM, hydro-
liposolubilité, fixation protéique…)– principes de la technique (diffusion, convection, filtration,
adsorption, débit, propriétés des membranes…) Approche cinétique: caractéristiques cinétiques du
toxique (concentration, Vd, liaison protéique, t1/2,clairance…) et comparaison élimination spontanée
Approche dynamique: répercussions desmodifications cinétiques sur la symptomatologie,l ’évolution, le pronostic...
Facteurs liés aux toxiques Poids moléculaire
– > 1000 Da pas d’épuration par diffusion, convection OK pour molécules de30 à 40000 Da
Liaison protéique– Peut se modifier en cas d’intoxication
Volume de distribution– Vd > 1 l/kg : EER habituellement peu efficace
Lipophilie, hydrophilie Ionisation
– Formes ionisées, hydrophiles, persistantes dans la circulation, mieuxaccessible à la dialyse
Clairance endogène– Si Cl endogène élevée (>4ml/min), contribution EER faible– EER: OK si majoration de 30% de Cl endogène– Cl endogène: # intox, I rénale, I hépatique
Propriétés de la membrane
Cellulosique Synthétique HFCellulosique Synthétique HF
CutCut-off (Dalton)-off (Dalton) < 5.000< 5.000 < 20.000< 20.000
Activation complément Activation complément + à ++++ à +++ - à ±- à ±
AdsorptionAdsorption -- + (PS, + (PS, ……))des protéinesdes protéines ++ (AN69)++ (AN69)
CoûtCoût ++ +(+)+(+)
Efficacité de l ’hémodialyse
Augmentée par:– ⇑ débit sanguin– ⇑ surface de la membrane d ’échange– ⇑ débit du dialysat– ⇑ durée de la session
Efficacité de l ’hémodialyse
Réduite par:– coagulation dans circuit/filtre– recirculation sur accès vasculaires– adsorption sur membranes à haut débit– saturation du dialysat (recirculant)– forte liaison protéique de l ’agent toxique– (haut poids moléculaire de l ’agent toxique)
Hémodialyse: efficacité ou efficience
Un grand volume de distribution de l ’agent toxique– limite l ’efficience– favorise l ’effet rebond
Une importante clairance « spontanée » (rénale,…)de l ’agent toxique– réduit l ’efficience
Un délai important entre l ’ingestion et HD peutégalement réduire l ’efficience
Efficacité de l ’hémofiltration
Augmentée par:– (débit sanguin)– (surface de la membrane de dialyse)– (débit du « dialysat »)– mais surtout durée de la session
Efficacité de l ’hémofiltration
Réduite par:– (coagulation dans circuit/filtre)– (recirculation sur accès vasculaires)– (adsorption sur membranes à haut débit)– (saturation du « dialysat » (recirculant))– forte liaison protéique de l ’agent toxique– pré-dilution versus post-dilution– (haut poids moléculaire de l ’agent toxique)
Propriétés requises
Hémodialyse Hémofiltration Hémoperfusion
SolubilitéPoidsmoléculaireLiaisonprotéiqueVolume dedistributionClairanceendogèneDélaidistribution
eau< 500 Da
faible (< 80%)
< 1l/kg
< 4 ml/min/kg
court
eau< 40000 Da
faible
< 1 l/kg
< 4 ml/min/kg
plus long
eau ou lipides< 40000 Da
faible ouélevée< 1 l/kg
< 4 ml/min/kg
court
Volume de distribution apparent (AVD)
• Estime la manière dont le toxique se distribue dans l’organisme
• AVD = concentration plasmatique à l’équilibre / quantité totaleadministrée (L/kg)
- AVD élevé: la majorité du toxique est en-dehors duplasma et du compartiment central:
- AVD faible: une grande partie du toxique se trouve dansle plasma et peut être éliminé également du compartiment centralen cas de redistribution rapide
Déterminants de l ’effet rebond Augmenté par:Augmenté par:
–– volume de distribution élevévolume de distribution élevé–– clairance élevée du toxiqueclairance élevée du toxique
Réduit par:Réduit par:–– session de plus longue duréesession de plus longue durée
K1K1K2K2 K1K1
draindrain
Hémodialyse: méthanol
Méthanol– HD: 3 objectifs potentiels:⇑ Cl méthanol,⇑ Cl formate,
correction acidose métabolique• Méthanol: profil toxicocinétique favorable
– PM 32 Da, Vd 0.7 l/kg, pas de liaison protéique– Cl hémodialyse 95 - 280 ml/min > 1 - 31 ml/min par rein– t1/2: 2.2 - 3.8 h vs 8 - 20 h
• Correction acidose métabolique• Quid de la clairance de formate?
Hémodialyse: méthanol
– Formate• importantes variations inter-individuelles dans clairance
spontanée• blocage incomplet ADH par éthanol (ou même
fomepizole?)• variations élimination formate/temps (déficience hépatique
progressive en folates)• rôle de l ’acidose sur la réduction de clairance endogène de
formate?
Hémodialyse: méthanol
Formate• PM 46 Da, Vd 0.5 l/kg, pas de liaison protéique• t1/2 endogène: 2.5 - 20 h• clairance moyenne pendant HD: 148 - 223 ml/min• Etude META: (Kerns et al. 2002)
– t1/2 endogène 205 ± 90 min– t1/2 hémodialyse 150 ± 37 min– faible nombre d ’observations
NS
Hémodialyse: méthanol
– T1/2 élimination formate: spontanée 6.04 ± 3.26 h vs 1.80± 0.78 h pendant HD. Cl HD 176 ± 43 mL/min
– Implication clinique?
Patient Number of
data points
Before HD
t? (hr)
HD
t? (hr)
After HD
t ? (hr)
Non HD
t? (hr)
FA HD CL
(ml/min)
MeOH HD CL
(ml/min)
1. 12 2.29
2. 3 3.25
3. 5 1.51 2.08
4. 34 9.74 2.19 5.31 143 147
5. 26 4.51 3.73 99 203
6. 14 1.25
7. 9 3.07
8. 11 1.85 1.74
9. 16 1.47
10 9 12.47 1.76 5.4 234 260
11. 18 3.92
12. 24 1.79 1.56 180 200
13. 14 5.32 0.67 187 187
14. 14 3.25
15. 43 7.82 1.57 225
16. 43 4.08 1.45 5.57 183 204
17. 10 1.44 5.56
18. 25 0.98 161 172
(Hantson et al., 2005)
Hémodialyse: méthanol
Durée de l ’hémodialyse• empiriquement 8 h, mais variable (saturation)• calculs basés sur clairance de l ’urée
– clairance Me ou EG: constante de 80% de la clairance del ’urée selon normes du matériel HD
– concentration toxique initiale, débit pompe initial, sexe,age, poids, taille
» P = A.e-(kT/V)
» Durée estimée pour atteindre une concentration de 5mmol/l: T = -V ln (5/A) / 0.06 k
(Hirsh et al., 2001)
Hémodialyse: méthanol
Quid de l ’hémodialyse si fomépizole (vs éthanol)?– 26 patients admis en réa avec un diagnostic d ’intoxication aiguë par
méthanol (Hantson et al., 2002)• 2 traités par 4-MP (+ 2 partiellement)• éthanol utilisé chez 24 patients• hémodialyse pratiquée chez 19 patients (17 patients recevant de
l ’éthanol)– éthanolémie < 1 g/l dans 2 prélèvements consécutifs pendant
l ’hémodialyse = 12 patients (70.6%)– 4-MP: recommandations empiriques (1 - 1.5 mg/kg/h, ou réduction
de l ’intervalle à 4 h), mais concentrations efficaces, pas demonitorage nécessaire
Hémodialyse: méthanol
HD: peut-on séparer 2 situations? (Hovda et al., 2005)
HD précoce
-acidosemétabolique sévèreet/ou troubles visuels-bicarbonate,fomépizole et HD
HD retardée ou pasHD
-acidose légère àmodérée, pas detroubles visuels-contexte« épidémique »-bicarbonate,fomépizole-HD retardée ou nonindispensable
Coûts relatifs: durée traitement4-MP, HD ou non, séjour réa ounon...
Hémodialyse: méthanol
Quels critères?– acidose métabolique sévère (Erlanson, 1965)– troubles visuels ou coma (Erlanson, 1965)– méthanolémie > 0.5 g/l (Gonda, 1978) et acide formique
> 200 mg/l– critères confirmés par Jacobsen & Mc Martin, 1986:
• troubles visuels, acidose métabolique (déficit base >15 mmol/l, trou anionique > 30 mmol/l), concentrationméthanol > 20 mmol/l (60 mg/dl) et (ingestion de plusde 40 ml de méthanol)
Hémofiltration: méthanol 3 patients traités dans même centre, stables hémodynamiquement 2 patients (A,B) traités d ’emblée par CVVHDF (37 et 27 h). Patient
C traité par HD 4 h puis CVVHDF 6 h Collecte de données cinétiques
Conclusions: moins efficace que HD
(Kan et al., Nephrol Dial Transplant, 2003)
Hémodialyse: éthylène glycol
Profil toxicocinétique favorable:• PM 62 Da, Vd 0.7 l/kg, pas de liaison protéique• Clairance EG par HD: 145 - 210 ml/min vs 17 - 39
ml/min par rein• Clairance glycolate HD: 167 ml/min
Critères HD:• acidose métabolique sévère et troubles neurologiques• insuffisance rénale• éthylène glycol > 0.5 - 1 g/l
Hémodialyse: éthylène glycol
Systématique?– Utilisation « critique » de HD
• disponibilité et effets secondaires potentiels de HD,coûts (transferts, séjours réa…)
• efficacité et innocuité du 4-MP utilisé seul dans cassélectionnés (absence de sévérité initiale,indépendamment de la concentration sérique d ’EG)
• fonction rénale préservée?– Facteurs prédictifs IRA: glycolate > 10 mmol/l, pH < 7.30, trou
anionique > 20 mmol/l
Hémodialyse: éthylène glycol
Enfant de 5 mois (7 kg): administration accidentelle de 2 biberonspréparés avec une solution antigel !
Léthargie, polypnée 45/min. Admis dans les 6 h Trou anionique augmenté (31 mmol/l) et trou osmolaire (91
mmol/l). Concentration sérique EG à l ’admission: 350 mg/dl. Fonction rénale normale: créatinine 0.2 mg/dl Fomépizole 15 mg/kg iv et bicarbonate 3 mEq/kg, puis 10 mg/kg
toutes les 12 h pour un total de 7 doses. Correction complète de l ’acidose métabolique < 6 h Pas de nécessité HD, fonction rénale normale Sortie à J4 avec récupération complète
Hémodialyse: éthylène glycol
(Detaille et al., 2004)
Hémofiltration: éthylène glycol Expérience limitée hémo(dia)filtration
– Walder et al., Anaesthesia, 1994• 3 cas traités par CAVHDF: amélioration de la clairance de
l ’éthylène glycol
– Christiansson et al., J Tox Clin Tox, 1995• CAVHD pendant 6 jours (IRA), correction acidose
métabolique en 24 h, pas de données cinétiquesinterprétables
– Donovan et al., J Tox Clin Tox, 1997• CVVH pendant 14 h après intolérance hémodynamique HD
pendant 3 h• t½ HD 7.6 h et CVVH 18.7 h
Aucun argument cinétique, métabolique...
Hémodialyse: lithium Profil toxicocinétique favorable
• PM 6.94 Da, hydrosoluble, Vd 0.8 l/kg, pas de liaison auxprotéines plasmatiques
• Cl par HD 5 à 10x cl rénale• HD de 6 h diminue les concentrations sériques de 50 à 60%• nombreux arguments en faveur d ’un effet bénéfique sur la
cinétique et sur la durée de la symptomatologie (chronique, aigusur chronique)
• indication HD = non urgente: 8 - 12 h
Variation de 1 à 10 selon les centres des candidatsà HD selon critères appliqués
Hémodialyse: lithium
Critères cinétiques:• demi-vie sérique supérieure à 36 - 48 h• clairance rénale inférieure à 8 ml/min• clairance totale supérieure à la clairance rénale• Q de Li susceptible d ’être éliminée par HD de 6 h 2x supérieure à
l ’élimination rénale de 24 h
Critères cliniques:• intoxication sévère avec coma ou convulsions ou détresse respiratoire• aggravation progressive• présence d ’une pathologie sous-jacente pouvant favoriser la survenue
de complications• patients avec une intoxication chronique ou aiguë/chronique
Hémofiltration: lithium
Auteur Contexte Fonction
rénale
Technique Résultat Rebond
Bellomo,
1991
Aigu Anormale,
Cl Li 6.2
ml/min
CAVHDF 14 h Cl 20.5 ml/min Non
Hazouard,
1999
Aigu/chronique Anormale,
Cl Li 9
ml/min
CVVHF 1 h
CVVHD 1 h
CVVHDF 10 h
Cl 14 ml/min
Cl 15 ml/min
Cl 39 ml/min
Non
Menghini,
2000
Aigu/
chronique
Hypotension
Normale CVVHDF 12 h Cl 31-35 ml/min Non
Van Bommel,
2000
CVVHF 15.5 h Elimination 4.45
mmol/h
Non
Meyer, 2001
(2 cas
pédiatriques)
Chronique
Aigu/chronique
Normale
Normale
HD + CVVHD 32 h
HD + CVVHD 22 h
Non disponible
Non disponible
Non
Non
Beckmann,
2001
Aigu/chronique Anormale CVVHD 72 h Cl 23 ml/min Non
Hémofiltration: lithium
Pas de conclusion définitive CVVH(D)F– clairance proche de 20-25 ml/min inférieure à HD (100-
120 ml/min)– 24 h CVVHF équivalent ± 6 h HD– pas supérieure à clairance rénale spontanée si fonction
rénale normale– alternative possible à HD si conditions hémodynamiques
instables– complément possible à HD pour éviter effet rebond– quel choix technique?: débit sanguin, membrane...
Hémodialyse: indications possibles
Salicylés Autres alcools et glycols Théophylline Méprobamate Herbicides (2,4 D, glyphosate) Acide valproïque, carbamazépine
Hémodialyse: indications nonprouvées/inutiles
Paraquat Métaux Cardiotropes
Hémoperfusion
Abandonnée par la plupart des centres(disponibilité, coût-bénéfice)
Historiquement discutée pour:– paraquat– phénobarbital– théophylline– méprobamate
Paraquat
Abondante littérature sur l ’inefficacité des techniques d ’épurationextrarénale, dont l ’hémoperfusion, en terme de modification dupronostic
Vaste étude portant sur 80 patients (Koo et al., Am J Kidney Dis,2002)– tous traités par HP dans les
24 h suivant ingestion– 44 HP seul, 36 HP-CVVH– durée CVVH 57.4 ± 31.3 h
Paraquat
Mortalité identique Précoce et cardiovasculaire dans le groupe HP, retardée
et respiratoire dans le groupe HP-CVVH
Paraquat
Répond partiellement aux critères théoriques– faible poids moléculaire (186 Da)– petit volume de distribution (1.2 - 1.6 L/kg)– pas de liaison protéique
Cependant, distribution tissulaire précoce, délaiadmission tardif, dose ingérée >> dose létale:effet cinétique non significatif sur la survie
Aucun argument pour utilisation CVVH
Hémodialyse modifiée: système MARS
(Laleman et al., Aliment Pharmacol Ther, 2006)
blood circuit albumin circuit single pass- Dialysis
MARS-Fluxmembrane
adsorption columns
Dia-Fluxmembrane
albumin pump
blood pumpBicarbonate buffered
dialysate solution
Membrane MARS
Qu ’enlève réellement le système MARS?
In vitro– bilirubine non conjuguée– médicaments avec un haut pouvoir de fixation aux protéines– toxiques liés aux protéines (phénol)
In vivo– toxines fortement liées à l ’albumine (bilirubine non conjuguée,
acides gras libres)– clairance des acides aminés aromatiques (amélioration rapport
acides aminés branchés / aromatiques)– pas d ’épuration significative de l ’albumine, α-1-glycoprotéine, α-1-
antitrypsine, α-2-macroglobuline, transferrine, TBG, hormonesthyroïdiennes )
Médicaments et liaison protéique
A= acideB= baseN=neutre
L ’hypothèse « toxique »
Altération métabolisation/détoxification• ammoniac• produits dégradation protéique (acides aminés
aromatiques, tryptophane, indole, mercaptan,phénol)
• benzodiazépines endogènes
• NO et prostanoïdes
• cytokines pro-inflammatoires, stress oxidatif
Encéphalopathie
Défaillancecirculatoire,rénale
Augmentationperméabilitécapillaire, mortcellulaire
Peu hydrosoluble et lié à l ’albumine (≠NH3)
Le MARS enlève-t-il effectivement destoxiques? Modèle porcin
– midazolam (97% lié àl ’albumine)
– fentanyl (85% lié àl ’alpha-1-glycoprotéine)
– clairance à partir dudialysat principalementpar le filtre à charbon
– capture de la fractionlibre du plasma, ré-équilibrage descomposantes libres etliées
(Sen et al., Intensive Care Med, 2005)
Le MARS enlève-t-il effectivement destoxiques?
Patient de 45 ans PHT totale 79 µM, PHT libre 17.6 µM (<8), albumine 27 g/L MARS: session 11.5 h Diminution de la fraction totale et libre de PHT Amélioration clinique
(Sen et al., Epilepsia, 2003)
Le MARS enlève-t-il effectivement destoxiques?
Patiente de 55 ans, admis 4 haprès ingestion 28*300 mgdiltiazem retard
choc, bradycardie, oligurie acidose lactique, IRA réfractaire R/ conventionnel début MARS 8 h après admission amélioration hémodynamique
précoce, sevrage A/NA
(Pichon et al., Clin Tox, 2006)
…nombreux cas cliniques isolés
Toxiques envisagés très divers: lamotrigine, champignons,théophylline, paracétamol, métaux…
Quel est l ’objectif?– Traitement cinétique, en dehors de tout contexte de défaillance
hépatique (cf fraction libre, phénytoïne ou valproate)…mais pasd ’étude de supériorité par rapport à l ’hémoperfusion oul ’hémodialyse
– Traitement de support, dans la défaillance hépatique aiguë d ’originetoxique…mais aucune étude démontrant un effet bénéfique sur lamortalité
• indications larges ou restreintes, précoces ou tardives…coûts…• bridge to liver transplantation
MARS et amanite Pte de 48 ans, intox J 5, anurique, INR >7, facteur V < 1%,
encephalopathie grade III-IV. MARS 3 séances. Greffe,évolution favorable
Conclusions
Hémodialyse: pratiquement 3 indications reconnues (EG,Met, Li), mais pas de « systématique »
Hémofiltration:– Clairance le plus souvent inférieure à l ’hémodialyse– Bonne tolérance hémodynamique et disponibilité en réanimation– Complément à l ’hémodialyse pour l ’élimination de certains
toxiques (lithium) avec phénomènes de redistribution
Hémoperfusion: en sursis… Hémodialyse « modifiée »
– Support fonction hémodynamique et neurologique dansl ’insuffisance hépatique
Techniques d’épuration extra-corporelle:hémodialyse
Sang: Qb: 200-350 mL/min
dialysat (K, HCO3-,Ca)Qd: 500-700 mL/min
dialyseur:1 à 2 m2
K de tamisage:(toxines: 200 à 1000)
2000 d
Traitement intermittent: 2 à x heures, répétableAnticoagulation non indispensable
Techniques d’épuration extra-corporelle:CVVHD
Sang: Qb plus faible (150 mL/min)
« dialysat »Qd: 50 mL/min
dialyseur:surface (0.8m2)K de tamisage:(toxines: 200 à 1000)
2000 d
Traitement continuAnticoagulation indispensable
Techniques d’épuration extra-corporelle:hémoperfusion
Sang: Qb 200 mL/min
Traitement intermittentAnticoagulation indispensable
Matrice adsorbante:Adsorba 300®, GambroHaemoresin®, B Braun
• affinité pour la toxine (fractions libre et liée aux protéines)• saturation de la colonne
Intoxication aux salicylésDéterminants de l’épuration extra-rénale
• poids moléculaires: 138-180• liaison aux protéines: site de haute affinité, rapidement saturé et site de faible affinité (intoxication, liaison à 80%)• AVD: 0.2 à 0.5 L/kg en cas d’intoxication (liaison au site de faible affinité
excellente efficacité de l’HD pour:
1. l’épuration2. la correction de l’acidose métabolique
• HP moins efficace (50%), pas de correction de l’acidose)• 1è drogue démontrée dialysable (1913)• 1è tentative publiée de traiter une intoxication par HD (Doolan 1951)
Intoxication aux salicylésIndications de l’hémodialyse
Critères majeurs:• détérioration clinique malgré traitement adéquat (y compris alcalinisation des urines)• dysfonctions organiques sévères (coma, convulsions, œdème pulmonaire, instabilité hémodynamique)• élimination compromise (insuffisance rénale ou hépatique)• taux initial > 90 mg/dL ou > 130 mg/dL à 6 heures
Critères mineurs:• > 60 ans ou comorbidité• présentation tardive• taux > 70 mg/dL• acidose persistante• taux croissant malgré le traitement• état hypermétabolique avec fièvre
(d’après Richlie et al. Seminars in Dialysis 1996;9:257)
Intoxication au lithiumToxicocinétique
Ingestion
plasma pic: 2-4 hformes retards
rein: filtration
urines30-60% en 6-12hle reste en 10-14j
Réabsorption 70-90%(tube proximal 60%: compétition avec Na);anse de Henlé
distributiontissulaire pompe Na/K
Intoxication au lithiumDéterminants de l’épuration extra-rénale
• poids moléculaire: Li: 6.94, carbonate de Li: 73.9• pas de liaison aux protéines• AVD: 0.6 à 0.9 L/kg (stockage cellulaire réversible: « effet rebond »)
excellente efficacité de l’HD: dialysance = Qb
• HP inefficace • les symptômes peuvent persister quelques heures après l’HD• rebond après 6-10 h: répéter l’HD, relais par CVVHD
Rebond de la lithémie après hémodialyse
Intoxication au lithiumIndications de l’hémodialyse
• état clinique (toxicité neurologique, gastro-entérologique et cardiaque• sujets âgés plus sensibles• taux ( > 2.5 mmol/L ?) (thérapeutique 1-1.5)
Intoxication à la théophylline(surtraitement 70-90% ou intoxication aiguë)
Toxicocinétique
(IV, IM) Ingestion
40% protéines du plasma
3 h-12 h (formes retards)
Cytochrome P450
urines (clairance endogène 50-80 mL/min)
60% dans l’eau totale
(½ vie 7-9h)
métabolitesvoies diverses
Acidose et troublesmtaboliques
Intoxication à la théophyllineDéterminants de l’épuration extra-rénale
• poids moléculaire: 180.2• 40% de liaison aux protéines, réversible• AVD: 0.5 L/kg (stockage cellulaire réversible: « effet rebond »)
-HD relativement efficace (clairance 150 ml/min), corrige les troubles métaboliques- HP (charbon ou résine): technique la plus efficace (Cl 200) et cliniquement éprouvée, mais ne corrige pas les troubles métaboliques: à associer à l’HD !
Intoxication à la théophyllineIndications de l’hémodialyse
Intoxication aiguë
• > 100 µg/mL (thérapeutique 10 à 20)• convulsions, arythmie, hypoTA résistant au traitement
Intoxication chronique
• > 60 µg/mL• > 40 µg/mL en cas de risque additionnel (âge <6 ou 60, maladie hépatique, cardiaque ou pulmonaire: ½ vie > 24h)