EPIGENETICA

Epigenética se relaciona con modificaciones funcionales en los genes que se heredan a la

progenie, sin involucrar cambios en la secuencia del ADN

The term epigenetics can be defined as hereditable or acquired changes in gene

expression that are not associated with changes in DNA sequence.

EFECTO EPIGENÉTICO

• (efecto, fenómeno); relativo a los cambios en la expresión de un gen durante el desarrollo del organismo, sin la intervención de mutaciones que alteren el genoma. Los efectos epigenéticos pueden ser producidos por metilación u otros cambios químicos de las histonas nucleosómicas, que inhiben o activan la expresión del gen, o por la presencia de proteínas activadoras o represora (Solari, 2004).

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS DE LAS HISTONAS NUCLEOSÓMICAS

Los nucleosomas no son únicamente partículas que enrollan dos vueltas de ADN (147 pares de bases), sino que además presentan variadas modificaciones químicas en sus “colas”, en especial las histonas H3 y H4, que forman lo que se ha llamado un “código de histonas”.

ON

OFF

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS DE LAS HISTONAS NUCLEOSÓMICAS

• METILACIÓN DE HISTONAS– La metilación de las “colas” de las histonas, en

especial de la Lisina 9 de la H3, tiene gran importancia funcional porque determina el “silenciamiento“ permanente de la cromatina y es un elemento básico para la formación de heterocromatina constitutiva y también facultativa.

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS DE LAS HISTONAS NUCLEOSÓMICAS

• ACETILACIÓN DE HISTONAS (H3 Y H4)– Las enzimas que acetilan las colas de las histonas

(HAT o histonas acetilasas) en general son activadoras de la expresión génica.

– Por el contrario, las desacetilasas de histonas unidas a la coenzima A (CoA – HDAC) son silenciadoras de la expresión de la cromatina.

METILACIÓN DEL ADN

• Metilación de ciertas secuencias del DNA (ej; islas CpG ubicadas en las regiones promotoras de los genes)

IMPRONTA GENÓMICA (imprinting)

• Cambios ocurridos en el genoma durante la ovogénesis o la espermatogénesis de los progenitores y que se ponen en evidencia durante el desarrollo embrionario, distinguiendo los genes de origen materno de los de origen paterno. Esta impronta se atribuye a una metilación diferente del ADN en la ovogénesis y en la espermatogénesis (Solari, 2004).

Vasco G. C et al./Actas Urol Esp. 2008;32(10):1004-1012

Effects of DNA methylation on the expression of genes involved in male reproductive organ development, spermatogenesis, and male sexual behavior have been reported (42).

• One of the most important organ for the imprinted gene action is the placenta and several genes show a tissue-specific placental imprinting (45).

• Imprinted genes products may act on fetal growth by modulating nutrient supply, by controlling either the optimal growth and development of all/part of the placenta, or the exchange of nutrients across the placenta. The imprinted IGF2-H19 gene complex plays a key role in the nutrient-transfer capacity of the placenta (47). This was shown in a study, in which Constancia et al. (48), using genetic mouse models of impaired fetal growth, showed that the imprinted IGF2 gene was playing a key role in the nutrient supply by modulation of activity and expression of placentaspecific nutrient transporters. Placenta-specific imprinted genes seem therefore to play a key role in the control of fetal growth.

• Algunos genes de origen materno son necesarios para el buen desarrollo embrionario– Genes maternalmente expresados en

embrioblastos IGF2R, H19, y GRB10• Región control de impronta (ICR) no metilada

en cromosoma materno, unión de CTCF que promueve:– H19 MATERNO(ACTIVO)– H19 PATERNO (INACTIVO)

PAPEL DE LA IMPRONTA GENÓMICA EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO

…EN EMBRION…

• Algunos genes de origen paterno promueven componentes extraembrionarios, promueven crecimiento placentario– Genes paternalmente expresados en placenta

IGF2, MEST/PEG1, PEG3, INS1, INS2, y MEST• IGF2 MATERNO (INACTIVO)• IGF2 PATERNO (ACTIVO)

PAPEL DE LA IMPRONTA GENÓMICA EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO

…EN PLACENTA….

PAPEL DE LA IMPRONTA GENÓMICA EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO

• LA AUSENCIA DE GENES DE ORIGEN PATERNO IMPRONTADOS QUE CONLLEVA A LA AUSENCIA DE IMPRONTA PATERNA CAUSA: – Embriones ginogenéticos (cigotas diginicas) que contienen todos

sus cromosomas de origen materno, presentan alteraciones en el desarrollo embrionario, no presenta componentes extraembrionarios aunque se observa un exagerado desarrollo embrioblástico.

PAPEL DE LA IMPRONTA GENÓMICA EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO

– LA AUSENCIA DE GENES DE ORIGEN MATERNO IMPRONTADOS QUE CONLLEVA A LA AUSENCIA DE IMPRONTA MATERNA CAUSA:• Embriones androgenéticos (cigotas diandricas o molas

hidatidiformes), que contienen todos sus cromosomas de origen paterno, son el resultado de una sobreproducción de tejido extraembrionario por alto crecimiento trofoblástico, acompañada de una reducción significativa de los componentes que forman el embrión

ARIANE PAOLONI-GIACOBINO, PEDIATRIC RESEARCH, Vol. 61, No. 5, Pt 2, 2007

CARACTERÍSTICAS DE LOS SÍNDROMES DE PRADER – WILLI Y DE ANGELMAN

SÍNDROME DE PRADER – WILLI SÍNDROME DE ANGELMAN

Con cariotipo anormal

del (15q11-q13); 50% de los casos; el cromosoma es paterno

Con cariotipo anormal

del (15q11-q13); alrededor del 50% de los casos; el cromosoma es materno

Carencia de impronta

Hay carencia de impronta paterna

Carencia de impronta

Hay carencia de impronta materna

Con cariotipo normal

Disomía uniparental; origen materno

Con cariotipo normal

Disomía uniparental; origen paterno