Epigenética y enfermedades alérgicas
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Epigenética y
Enfermedades Alérgicas
Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Objetivos• Respuesta alérgica• Genes y alergia• Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones
Objetivos Respuesta alérgica• Genes y alergia• Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones
Respuesta alérgica
Fase de Sensibilización
Fases: Inmediata (min) / Tardía (Hrs)
Conceptos importantes
Definición Demostración
Atopia Predisposición genética h IgE
• AHF o personales• IgE total h
SensibilizaciónRespuesta
específica hacia un Antígeno
IgE específica:• In vivo (PC +)• In vitro (h KU/L)
AlergiaRespuesta
inmunológica exagerada g Ag
mediada o no IgE
• IgE esp. + clínica
• Reto oral + clínica
Respuesta alérgica: respuesta inmunológica adaptativa específica hacia un Ag
Alergia mediada IgE (Th2)Alergia no IgE (Th17, Th1)
• Interacción DC con Th0 decide el patrón linfocitos:
• Th1
• Th2
• Th17
• Treg
• Th9
• TfH
Desarrollo del patrón Th2
Requerimientos: IL-2
TGF-b
IL-10
STAT5
Smad3
Equilibrio
Memoria
Específicos para el Ag
Específicos para el Ag
Inflamación
Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia• Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones
Gregor Mendel 1822-1884
• Experimentos: 1856 – 1863• 28,000 plantas de Pisum sativum
Diseño de estudios de asociación con genes candidatos
Control Caso AsmaAlelo 1 Alelo 2
Alelo 2 se asocia con el fenotipo
Tabla de contingencia
Marcador
Alelo 1
Alelo 2
Múltiples grupos de Genes
• Grupo I• Interacción
con ½ amb.
• Grupo II• Respuesta
células Th2
• Grupo III• Respuesta
del epitelio
Cromosoma Genes
Asma
1 CRB1, DENND1B, C1orf53, ERO1LB
2 ANTXR1, IL18R1, DPP10, PROCC, HNMT
5 PDE4D, ADRA1B
6 HLA-DQB1, RNGTT
8 CHRNA2, NRG1, FCNB2
9 IL33, TLE4, ZNF618
10 DNAJC1, PRKG1, CTNNA3
14 C14orf180
15 SCG3, SMAD3
16 SLC38A7
17 IKZF3, ZPBP2, GSDMB, ORMDL3, GSDMA
20 PRNP, SALL4, ADAM33
21 C21orf94
X MAGEE1
Genes y SNPs relacionados con asma en niños:
17q12:• GSDMB (Gasdermina B)
• rs2305480/G• rs11078927/T
9p24.1:• IL-33 (Epitelio g Th2)
• rs928413/G• rs1342326/C• rs2381416/A
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79
Sibilancias en 1-3 años y Rinovirus
• Locus en Cromosoma 17q (SNP rs7216389)
• 3 veces mayor riesgo de asma a los 6 años (TT)
Childhood Origins of Asthma Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood
Protection against Allergy Study in Rural Environments
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79
Cromosoma 17
ORMDL3 Orosomucoid like 3
GSDMB Gasdermin B
Rinovirus, Tabaquismo,
Alergenos
ILC2, Th2
IL – 4, IL – 13
Pediatric Research 2014;75(1):165-170
Inflamación
Remodelado
HRVA Hiperrespuesta VA
SNP: rs7216389 / rs2305480/G / rs11078927/T
Fenotipos de Asma
Asma
Alérgica
NoAlérgica
Eosinofílica
Neutrofílica
InicioTemprano
InicioTardío
Gen
otip
o En
do
tipo
Hekking PPW, Bel E. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:671-80
Fenotipos y Endotipos en Asma.
Inf lamaciónB r o n c o e s p a s m o
E o s i n ó f i l o s N e u t r ó f i l o s
I g E No IgE IFN-g
IL-17
T h 2ILC2NKT
Th1
ILC1Th1 7
ILC3
ROS g NFk-B Ach g AchR HCHO g TRPA1 Estrés
Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia Epigenética:
• Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones
Genes y Epigenética
Cromosoma g Nucleosomas g Histonas g DNA g RNAm
Epigenética• Genética: Información en el DNA
• Genómica: Interacciones entre genes
• Epigenética: Cambios heredables sin afectar secuencia DNA
• Epigenómica: Proceso para expresar o inhibir información genes
http://epigenome.eu
Epigenética• Siglo XXI:
• “Estudio de los cambios heredables y
reversibles en la función génica que se
producen sin modificaciones en la
secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente expresiónhttp://epigenome.eu
Epigenética• No hay
cambios en la secuencia del DNA
• Herencia de marcadores epigenéticos
• Diferente expresión de los genes
La importancia del silencio
• 30,000 genes
• ¿Activos?
• ¿Apagados?
• Fenotipo de
cada célula
• Núcleo g Cromosomas• Nucleosomas g DNA• DNA g RNAm g Proteína
• Cromatina abierta / cerrada• Genes } control de su transcripción
Epigenómica
Histonas
Nucleosoma
Acetilación
Metilación
Fosforilación
Micro RNA
Mecanismos epigenómicos
Heterocromatina
Eucromatina
Metilación DNA: Genes inaccesibles
No acceso a F de T
Genes inactivos
Acetil Histonas: Genes accesibles
Sí acceso a F de T
Genes activos
Enzimas que agregan modificaciones
Enzimas que quitan modificaciones
Proteínas que se unen a las modificaciones para
cambiar expresión genes
Acetilación
Desmetilació
n
Desacetilació
n
Metilación
Control epigenómico de Linfocitos T
Desarrollo de Th1 :
• Desmetilación del promotor de IFN-g
Diferenciación a Treg :
• Desmetilación de locus Foxp3
Desarrollo de Th2 :
• Desmetilación del promotor de IL-4
• Acetilación de histonas en GATA3The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
Silenciar: Desacetilar
Histonas Metilar DNA miRNA Metilar Histonas
Activar: Acetilar Histonas Metilar Histonas Desmetilar DNA
Nucleosoma: Histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4) + DNA
Cada nucleosoma tiene ≈ 200 bases
de DNAHistona H1 mantiene la
heterocromatina
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24A = Asma no alérgica COPD = EPOCAA = Asma alérgica
Genes y epigenómicaJ Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• IL-4, IFN-g, IL-3, IL-5
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• FoxP3, HLA-G, IL-13, IL-12, TGF-b
Genes y epigenómicaJ Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• Tabaquismo activo / pasivo
Genes y epigenómicaJ Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Epigenómica en Asma
• Dermatophagoides:• Induce expresión de miRNA-126
• Activa gen TLR4 (LPS)
• h inflamación, h Th2, h HRVA
J A
llerg
y C
lin Im
mun
ol 2
010;
126:
453-
65
Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia Epigenética:
Contaminación ambiental
• Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones
Contaminación ambiental y Asma
• Efectos epigenéticos:
• Acetilación o desacetilación de histonas, inhibición de fosfatasas, hiper o hipometilación de promotores…
• Cambios metilación in útero g h respuesta Th2
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Contaminación ambiental y Asma
• Mecanismos de acción:
• Aumento de IgE, IL-13, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11, CCL20, CCL17, actividad de CPA, producción de iRO2…
• Respuesta inflamatoria persistente postnatal
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Buenos mecanismos antioxidantes
Malos mecanismos
antioxidantesRev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
h Respuesta alérgica
h Inflamación
Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Genes y moléculas participantes
Clin Exp Allergy. 2015 Jan; 45(1): 238–248
• Metilación de FoxP3• Inhibe expresión FoxP3• Menor función Treg• Mayor inflamación
Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia Epigenética:
Contaminación ambiental Microbiota y microbioma
• Vida epigenética
• Conclusiones
Microbiota y Microbioma
Microbiota• 2001, Lederberg:
• Comunidad de m-org comensales
(simbiontes o patobiontes) que
comparten espacio con nosotros
• Microbiota = bacterias, virus, hongos
• Microbioma = DNA y RNA de m-BiotaScientist 2001;15: 8
Microbiota• Colonización:
• In útero (mínima)
• Nacimiento (P vs C)
• Lactancia (Exclusiva)
• Ablactación (Edad)
• Familia (Hermanos)
• Comunidad (Rural)
Microbiota• Funciones:
• Digestión
• Competencia
• Metabolismo
• Maduración del sistema
inmunológico
Microbioma y efectos en la salud
Cambios ½ ambiente
Cambios en Microbioma
Cambios en la Salud
Mantener Biodiversida
d
Mantener buena Salud
Microbioma y efectos en la salud
Disbiosis • Desequilibrio en microbioma
Desregulación
• Disfunción del sistema inmunológico
Inflamación y microbiota
Olszak T, Blumberg R, et al. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93.
m-biota al nacer
m-biota adulto
Inflamación en mucosas (Enfermedad Inflamatoria Intestinal /
Asma)
No Sí No Sí
Treg
NKT
Treg
NKT
Dieta:• Fibra• Grasas
Microbiota:• Metabolitos
S. Inmune:• Maduración• Tolerancia
Feto – Lactante:• Prenatal (placenta)
• Postnatal (lactancia)
Immunity 2014;40:833-42
Immunity 2014;40:833-42
Dieta:• Triptofano
Lactobacilos:• Metabolitos
Treg Patógenos
Ác. Grasos de cadena corta
Moco
SIgA
Reparación
Treg
Epitelio
NF-kB
Imm
unity
201
4;40
:833
-42
Dieta• Fibra + microbiota• Ác. Grasos de cadena
corta (SCFA):• Acetato, Butirato,
Propionato• Activación receptores• C. Dendríticas (tolerancia)
DC reg IL-10
• Treg Th2 Th17
Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
Ác. Grasos poliinsaturados w-3 Inflamación
Ácidos grasos cadena media Omega 6 Omega 3
Colesterol
Vitamina A• Célula dendrítica CD103+
• Vit A Ácido retinoico:
• Linfocitos Tgd, ILC3 IL-22
• Th2 Th17 Th1
• Treg CCR9+
• Migración a mucosas
• Tolerancia a Ag
Vitamina A• ILC3 / ILC2
• IL-5 IL-13
• Cél. Dendríticas Th2
• IL-13 TNF-a
• Th2 CCR4+ / Lig E-Selectina
• Migración a mucosas
• Tolerancia a Ag
Vitamina D• VD3 25(OH)VD3 1,25(OH)2VD3
• Macrófagos, Cél. Dendríticas, T
• Th2 Th17 Th1
• Treg
• IgE
• Migración a piel y mucosas
• Inflamación piel y vías aéreas
Microbiota• Lactobacilos, Bifidobacterias
• TLR2 permeabilidad
• TLR2 Ácido retinoico
• TLR9 DCreg IL-10
• Treg IL-10
• Migración a mucosas
• Tolerancia a Ag
Microbioma y alergia
• Alta diversidad g i riesgo de alergia
• Rural vs Urbano, Niño vs Adulto
• Dieta alta en fibra g i riesgo de alergia
• Fibra g m-biota g Ac. grasos cadena corta
• Clostridia, Lactobacillus, Bacteroides
• Acetato, Propionato, Butirato g h Treg
• IL-18, IL-22 g reparación del epitelio
J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97
Fibra + m-biota g SCFASCFA g GPR g IL-18SCFA g GPR g h DCreg
SCFA g GPR g h Treg
m-biota g ILC3 g IL-22IL-22 g h barrera mocoIL-22 g h AMP (REG3b)
J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97
Sensibilización:
• Antibióticos g i m-biota
• Dieta g i h g m-biota
• i SCFA, i IL-18, i IL-22
• h paso de Ag
– Alimentos
– Bacterias
• DC g h Th2
Inflamación
Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia Epigenética:
Contaminación ambiental Microbiota y microbioma Vida epigenética
• Conclusiones
Vida epigenéticaPre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescent
e Adulto joven Adulto maduro
Adulto mayor
Marcadores epigenéticos
en futuros padres
Desarrollo celular con instructivo
epigenético
Epigenoma es flexible a cambios
ambientales y nutricionales
Medio ambiente y nutrición: herencia en generaciones futuras
+ / - de genes modifica riesgo heredado de
enfermedades y la calidad de vida
Dieta materna apoya cambios epigenéticos
Efecto transgeneracional• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a los
óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
• Generación F0
• Generación F1
• Generación F2
Madre
Hija
Futura Hija
Efecto Transgeneracional• Estímulo / Efecto: Abuela g Madre g Hija(o)
• Cambios en la dieta g cambios en m-bioma
• Mantener biodiversidad = mantener Salud
Cambios en 3 generaciones (1930 - )
• Dieta = “ fast food ”
• h Uso de antibióticos
• h Uso de pesticidas
Cambios en microbioma:
• i Biodiversidad g h riesgo de alergia
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Cambios en ácidos
grasos de cadena corta
(SCFA):
• Dieta vegetariana:
• h Acetato y Butirato
• i Inflamación
• i Riesgo de Cáncer
• Dieta vegetariana:• Largo plazo g h Prevotella• i Inflamación intestinal
• Dieta con lácteos:• h Ac. Biliares• h Bilophila wadsworthia• h Inflamación intestinal
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Comer lo más sanamente posible• Mayor cantidad de fibra y comida fresca• Cambio en estilo de vida (más Natural)
J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010
Ag en dieta y ½ ambiente
Procesamiento de Ag por sistema
digestivo materno Leche materna:• Antígenos• IgA• F. de tolerancia• F. crecimiento GI• F. para microbiota
Ag pasan por barrera intestinal
ToleranciaJulia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
Leche humana y microbiota
Leche Humana
Diversidad microbiota
Th1
Th2 Th1 Th2
Lactobacillus Bifidobacteria Bacteroides
Treg
J Allergy Clin Immunol 2010; 125;1013–19
Riesgo de Sibilancias Recurrentes
• Estocolmo
• 3,425 niños
• Lactancia > 4m
• RN 8 años
• Ajustado para sexo,
peso al nacer,
atopia en ambos
padres, tabaquismo
materno
• riesgo sibilancias
Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia Epigenética:
Contaminación ambiental Microbiota y microbioma Vida epigenética
Conclusiones
Fisiopatología de la Alergia
Fisiopatología de la Respuesta Alérgica
Genes
Medio ambiente
Alergia
Herencia
Cambios lentos
Cambios rápidos
Respuesta innata T reguladores
Epigenoma
Transcriptoma
Proteoma
Metaboloma
Atopia: Th2 g B g IgE Hipersensibilidad
Epitelio (TLR, AMP)ILC: 1,2,3Citocinas
C. dendríticas
Sensibilización
No atópica (Th1, Th17)
Fallas en:FOXP3TGFbIL-10¿?
Asma
Rinitis
Eccema
Anafilaxia
Alergia alimentos
SNPs relacionados con enfermedades
Regulación epigenética
Afinidad de unión a factores transcripción
Respuesta inmunológica
Enfermedad
Genes10%
Epigenética90%
Salud
Expresión h
Expresión i
Una Vida Saludable
• Respirar aire limpio
• Nutrirse sanamente
• Hacer ejercicio
Epigenética y forma de vida