Epigenetica Theorie en mogelijke implicaties

Dr. Marco Boks

Dr. Bart Rutten

Disclosure Bart Rutten

• Speaker fees received from: Lundbeck

• Positions held on Advisory Boards: No

• Grants and sponsoring: No

Disclosure Marco Boks

• Speaker fees received from: - Astra Zenica

- Lundbeck

• Positions held on Advisory Boards: - Geen

• Grants and sponsoring: - Geen

Stellingen

• 1. Alleen de DNA sequentie (i.e. genetische factoren) is overerfbaar

• 2. Het epigenetisch profiel van een individu is stabiel over de tijd

• 3. Epigenetische mechanismen medieren de persistentie van de invloeden van omgevingsinvloeden op phenotypes

Development of the number of citations including the term epigenetic.

Gräff J et al. Physiol Rev 2011;91:603-649

©2011 by American Physiological Society

Hersenen From epidemiology to neuroscience

Van Os, Kenis, Rutten. Nature. 2010

DNA mutation

X

Genotype changed Phenotype changed

no DNA mutation

X

Genotype unchanged Phenotype changed

X

Genotype unchanged Phenotype unchanged

EPIGENETICS

Epigenetic

Mechanisms

• DNA methylation

• histone tail

alterations

• microRNA, etc…

2 meters DNA per cell

millions of neurons

Epigenetics & the environment = changes in phenotype and/or gene expression by

mechanisms other than changes in the DNA sequence itself

ENV

IRO

NM

ENT`

I. blocks transcription factors

II. attracts gene repressing molecules

Pishva et al. Translational Neuroscience. 2012

DNA Methylation ↓Gene Transcription

promoter exon 1 exon 2

quantity

gene methyl

e.g. MeCP2, mutations in MeCP2 -> Rett syndrome *

MTHFR, DNMT1, DNMT3a, DNMT3b

Jirtle et al. NRG 2007

Agouti

ACATATACGCGCGCGCGCGCGCGATATATCTGTCAA

promoter exon 1 exon 2 Agouti-gen

Jirtle et al. NRG 2007

X

Identical genotype

X

Agouti

= methyl

pregnancy

methyl administration

Postnatal environment

RNA of

glucocorticoid receptor

in hippocampus

promoter exon 1 exon 2

glucocorticoid receptor gene

methyl

Low maternal care

High maternal care

Glucocorticoid receptor mRNA expression Glucocorticoid receptor methylation

McGowan et al. Nature Neuroscience 2009

Epigenetics and childhood trauma in human brain

DNA methylation in psychosis

Histone Tail Alterations

Tsankova et al. NRN 2007

Tsankova et al. NRN 2007

no stress

chronic stress

chronic stress chronic TCA

Social Stress

BDNF

BDNF

BDNF

bdnf bdnf

bdnf bdnf bdnf

bdnf bdnf bdnf

bdnf

gene protein

Hippocampus

Genes regulating chromatin & bipolar disorder?

Genetic variations in genes involved in H3K4 methylation show associations with bipolar disorder

Identical environment

Anyway et al. Science 2005 Jirtle et al. NRG 2007

F4

pregnant female

Transgenerational Epigenetics

Altered DNA methylation Several generations: Identical genetic sequence

Altered DNA methylation Altered phenotype

Theory: Heritability of acquired traits

Lamarckism

1920s, William McDougall: training rats in a maze

Offspring of trained rats >> offspring of non-trained rats

Jean-Baptiste Lamarck 1744 -1829

History repeating?

DNA

RNA

Protein

promoter exon 1 exon 2

SNP/mutation

quantity quality

Cell functions

gene

Environment

EPIGENETIC

Inheritable

Working model

Paternal age

Nutrition

Maternal stress

Hypoxia

Rearing environment

Childhood trauma

Urban environment

Maternal infection Cannabis

Migration

Subclinical experiences

Prodromal state

Perinatal events

Rutten & Mill. Schiz Bull. 2009

Stress

Disorder

Epigenetica: theorie en mogelijke implicaties

Deel II

Marco Boks

Bart Rutten

Stelling

Epigenetische veranderingen zijn zeldzaam

• Relatie met psychiatrische

aandoeningen

• Relatie met medicatie

• Omgevingsinvloed

• Quiz

Wat is interessant aan epigenetica?

• Erfelijk

• Omgeving

• Trans generationele leer effecten

• Belangrijk in ontwikkeling

• Beïnvloedbaar door medicatie en dieet

Uitdagingen

• Invloed leeftijd en geslacht

• Invloed van DNA sequence variatie

• Invloed van medicatie

• Weefsel type

Correlatie tussen bloed en brein voor methylation levels onder invloed van

leeftijd

Horvath et al. Genome Biology 2012 13:R97

Sample plot of methylation levels by genotype groups

Boks MP et al. The relationship of DNA methylation with age, gender and genotype in twins and

healthy controls. PLoS One. 2009.

Cis and Trans correlations between DNA methylation and gene expression

van Eijk KR, de Jong S, Boks MP, et alBMC Genomics. 2012 Nov 17;13(1):636.

Stelling

“Epigenetische” medicijnen zijn volop in ontwikkeling

MPM Boks et al, Epigenetics, 2012

Boks MP, de Jong NM, Kas MJ, Vinkers CH, Fernandes C, Kahn RS, Mill J, Ophoff RA. Current status and future prospects for epigenetic psychopharmacology.

Epigenetics. 2012 Jan 1;7(1)

Stelling

De belangrijkste invloed op epigenetica is voor de geboorte

Omgevingsinvloed

• Prenatal nutrition

• Prenatal exposure to alcohol

• Other drugs of abuse

• Prenatal stress

• Maternal care

• Traumatic early life experiences

• Environmental enrichment

Kofink, Boks, Kas, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, in press

Psychiatrische aandoeningen

• Depressie

• Autisme

• Schizofrenie

• Bipolaire stoornis

• Cocaïne afhankelijkheid

• Alcoholisme

• Alzheimer

Bunnik Angry Bird Epigenetics Award

• 12 stellingen

• Rechterhand omhoog is JUIST

• Bij fout antwoord gaan zitten

Vragen

• Er zijn meer dan 25 epigenetische mechanismen

• Honger voor de geboorte heeft effect op de epigenetische status van het kind

• Met de leeftijd neemt DNA methylatie af (alles wordt minder).

• Er zijn geen medicijnen die direct op DNA methylatie werken

• Natriumvalproaat is een HDAC inhibitor

• DNA methylatie verlaagd de expressie van genen

Vragen?

mboks@umcutrecht.nl

Universiteit Maastricht

Bart Rutten b.rutten@maastrichtuniversity.nl

UMC Utrecht

Marco Boks mboks@umcutrecht.nl