Epidemiología y demografía sanitaria

Bloque de epidemiología

Tema 12

Estudios experimentales o

de intervención

Dr. Esteve Fernández

¿Qué queremos aprender?

1. El concepto y tipos de estudios de intervención.2. Las características del diseño de los estudios de

intervención: selección de participantes, aleatorización, aplicación de la intervención (enmascaramiento) y seguimiento de los participantes

3. La aplicación de las medidas de asociación e impacto en los estudios de intervención.

5. Las aplicaciones, ventajas y limitaciones de los estudios de intervención.

Estructura de la sesión1. Concepto, uso y tipos.

2. Pasos en la realización de un ensayo clínico.

3. Selección de los participantes.

4. Medida de las variables basales.

5. Aleatorización.

6. Aplicación de la intervención y seguimiento

7. Medida de variables de resultado

8. Análisis de datos.

9. Ventajas y limitaciones.

10.Principios éticos

11.La declaración CONSORT

Materiales para el aprendizaje

0. (Diapositivas de la lección)

1. Lectura recomendada

• Capítulo 12 libro Piédrola Gil y capítulo6 libro

Gordis

2. Lecturas complementarias

• Capítulos 14 de Martínez-Navarro y artículos

Aula Global

Concepto, uso y tipos

¿Cómo estudiamos en personas…

… si un nuevo fármaco es eficaz?

… si una técnica quirúrgica es mejor que otra?

… si vacunar previene la enfermedad?

… si detectar precozmente una enfermedad salva vidas?

Serie de casos

Transversal

Cohortes

Casos y controles

Observacionales Experimentales

Ensayo comunitario

Estudios ecológicos antes-después

Ecológicos

Ensayo clínico

Ensayo de campoHíbridos

A

na

lític

os

D

es

crip

tiv

os

Definición

Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar.

Los estudios de intervención son estudios de cohortes prospectivos (la exposición se estudia desde el inicio) y experimentales

Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama en enfermos con TBC pulmonar.

Asignación aleatoria.

107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”

Estudio experimental o de intervención

Tratados

Notratados

Sujetosde estudio

Aleatorización

Mejoran

No mejoran

Mejoran

No mejoran

Población diana

Población elegible

Tipos de estudios de intervención según el ámbito en que se realizan

• ensayo clínico Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones (procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….)

• ensayo de campo o preventivo Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas individualmente

• estudio de intervención comunitaria Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas a grupos o poblaciones

Ensayo clínico (terapéutico) [clinical trial]

ensayo fase I: comportamiento del fármaco en voluntarios sanos (farmacocinética, farmacodinámica, tolerancia,…)

ensayo fase II: eficacia del fármaco en pacientes, sin grupo control

ensayo fase III: eficacia del fármaco en un grupo de pacientes en comparación con otro tratamiento en un grupo control

ensayo fase IV: en pacientes que toman el fármaco (postcomercialización) para evaluar su seguridad y efectividad

Tipos de estudios de intervención según la asignación de la intervención

Asignación aleatoria: estudios experimentales• paralelos: dos o más grupos seguidos a lo largo del tiempo, en el que uno actúa como control• cruzados: con dos ramas, los grupos experimental y control se intercambian tras una fase de descanso

Asignación no aleatoria: estudios cuasiexperimentales• sin grupo control• con grupo control

– paralelos– pre-post– control histórico

Mariscal y Delgado, 2005

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado

1. Selección de los participantes.

2. Medida de las variables basales.

3. Aleatorización.

4. Aplicación de la intervención.

5. Medida de variables de resultado

6. Análisis de datos.

Estudio experimental o de intervención

Tratados

Notratados

Sujetosde estudio

Aleatorización

Mejoran

No mejoran

Mejoran

No mejoran

Selección participantes

Aleatorización Intervención

Medidas basales

Medida variables de

resultado

Análisis de datos

Selección de los participantes

Pacientesdel estudio

Pacientes diana

Pacientes elegibles

Criterios de inclusión• características clínicas o personales• equilibrio entre generabilidad y validez interna

Criterios de exclusión• contraindicaciones con el tratamiento, con el cumplimiento (aumentar viabilidad del estudio)

Objetivo: seleccionar los pacientes más adecuados para responder la pregunta de investigación

Medida de variables basales

PACIENTESVARIABLES

1º: Medida de variables elegibilidad

Criterios de inclusión y exclusión

2º: Otras medidas para

– establecer sujetos a quien generalizar– verificar la eficacia de la aleatorización– descartar que el desenlace esperado al inicio del estudio– registrar otros predictores u otras variables relacionadas

Aleatorización

Aleatorización – Asignación al azar

Randomization – Random allocation

Proceso de asignación al azar del tratamiento a

recibir por los pacientes, configurando dos

grupos:

– pacientes que reciben el nuevo tratamiento o nueva intervención (grupo tratamiento)

– pacientes que reciben un tratamiento conocido o placebo

¿Por qué aleatorizamos?

Para conseguir una distribución homogénea de

los predicotres, conocidos o no, de la

variable de resultado (y prevenir sesgos y

confusión).

Si tras la intervención (tratamiento) los

grupos difieren en el resultado

(curación) la única variable explicativa

será el tipo de tratamiento, ya que el

resto de variables se distribuye por

igual en ambos grupos.

Borràs et al. BMJ. 2001

Tipos de aleatorización

- Aleatorización simple (números aleatorios)

- Aleatorización por bloques

- Aleatorización estratificada

Características de una correcta aleatorización

1. Lista de asignación realmente aleatoria

2. Aleatorización según el protocolo, sin

interferencias

Aplicación de la intervención

• Enmascaramiento• Placebo • Cumplimiento

Enmascaramiento

Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo

Abierto Simple Doble Triple

ciego ciego ciego

Enmascaramiento

Paciente

Investigador

Analista de datos

Utilidad del enmascaramiento

• dificulta “cointervenciones” del paciente e

investigadores

• previene factores de confusión tras la

aleatorización

• previene sesgos de información (de medida)

en la variable de resultado

pero el enmascaramiento no es siempre posible…

¿Qué intervención hacemos en el grupo control?

Opción 1: tratamiento habitual aceptado

Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo)

¿Qué intervención hacemos en el grupo control?

Opción 1: tratamiento habitual aceptadoEFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO

Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo)EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO

Cumplimiento terapéutico

Objetivo: asegurar el cumplimiento

• tratamiento de administración sencilla• seleccionar participantes motivados• incluir “períodos de prueba” prealeatorización• informar de la importancia del cumplimiento• monitorizarlo analíticamente

La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Seguimiento de las cohortes

Seguimiento

Objetivo: evitar pérdidas de participantes

Las pérdidas son frecuentes en:• ensayos de larga duración• ensayos con tratamientos crónicos• ensayos sobre eventos poco frecuentes

Se pueden prevenir pérdidas:• recoger información para localizar al paciente• procurar contactos frecuentes• usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)

Medida de las variables

de resultado

Variables de resultado

Características de los participantes adecuadas para describir la eficacia del fármaco o intervención a evaluar.

Podemos tener:• variable resultado principal• variables resultado secundarias

Ej.: EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido)• var result principal: TA• var result secundaria: morbilidad,

efectos adversos

Análisis de los datos

Análisis de datos

Similar a un estudio de cohortes

Potenciales problemas: ¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo?

1. Análisis “por intención de tratamiento”2. Análisis “por protocolo”

Análisis “por intención de tratar” (“aproximación pragmática”)

Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en la aleatorización, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de grupo

Infraestima la eficacia del tratamiento Acerca la evaluación a las condiciones habituales Preserva los beneficios de la aleatorización

Análisis “por protocolo” (“aproximación explicativa o de eficacia”)

Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo

utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos puede conducir a resultados erróneos (por confusión)

Medida de la asociación

• Riesgo relativo (RR)

RR = Incid curación fármaco / Incid curación control– con proporciones de incidencia – con densidades de incidencia

• Odds ratio (OR)

OR = odds curación fármaco / odds curación control

Recordatorio

CURACIÓN

Sí No

ACTIVO a b TTO

PLACEBO c d

pero…

La medida relativa (RR) no informa de la magnitud del efecto de la intervención

20% / 10% RR=2 2% / 1% RR=2

Informa mejor del efecto de la intevención la diferencia de riesgos:

10% – 20% DR= - 10% 1% – 2% DR= - 1%

• Incidencia en el grupo de estudio (Ie)• Incidencia en el grupo control (Ic)• Riesgo relativo: Ie / Ic

• Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie• Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic• Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso

(Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)

Estimación del efecto en los ensayos clínicos

EjemploECC para valorar si una atención intensiva previene los episodios de neuropatía en pacientes diabéticos

(en comparación con el régimen de atención habitual)

• Incidencia (%) de episodios de neuropatía en pacientes diabéticos:

– asignados a tratamiento intensivo: 2,8%

– asignados a la atención habitual (control): 9,6%

Reducción Absoluta del Riesgo

RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8

El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en 6,8 puntos de %

Reducción Relativa del Riesgo

RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71%

El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en un 71 %

Número de Pacientes a Tratar

NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7

Se necesita tratar a 15 diabéticos para evitar un caso de neuropatía.

Una pregunta:

¿Cuál es la relación entre el RR y la RRR?

Limitaciones y ventajas

Limitaciones

Relativamente costoso en tiempo y dinero

Poco útil para algunas preguntas de investigación

(motivos éticos o de viabilidad)

Miden eficacia en condiciones más o menos

ideales, con generalización limitada en muchas

ocasiones

Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su

ejecución

Potenciales sesgos en la realización de un EC

Pasos en la realización de un EC

Selección de la cohorte

Aplicación de la

intervención

Segui- miento de la cohorte

Medida de las variables

resultado

Posibles sesgos

Sesgo de selección

Sesgo de co-intervención

Sesgo

porpérdidas

Sesgo de información

Medidas para evitarlos

Ocultar la secuencia de aleatorización

Enmasca-ramiento

de la intervención

Análisis “según intención de tratar”

Enmasca-ramiento

de la intervención

Rodríguez Artalejo et al. 2001

Ventajas

Prueba más sólida en que basar inferencias

causales entre dos variables, gracias a la

aleatorización

…. siempre y cuando sean de calidad y estén bien

publicados declaración CONSORT

Principios éticos

Los 4 principios éticos

Autonomía Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada persona a ser informado y a decidir si desea participar.

Beneficencia Velar por el bienestar del paciente y que siempre sea superior el beneficio al riesgo

Justicia Distribución equitativa de los riesgos y beneficios, sin discriminaciones

No maleficiencia

La investigación no debe causar daño (primum non nocere)

Aspectos éticos

Consentimiento informado

Documento en el que el paciente accede a participar (por escrito) tras haber recibido suficiente in formacóon sobre el estudio

Autorización por un CEIC

Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica de la Institución en que se desarrolla

Privacidad, intimidad, confidencialidad y anonimato

La declaración CONSORT

Consolidated Standards of Reporting Trials

Es una guía de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores para la redacción de artículos sobre EC y para su valoración

Disponible en Aula Global

Diagrama de la declaración CONSORT

Borràs et al. BMJ. 2001;322:826

Recapitulación

Concepto y tipos

Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar.

Tratados

Notratados

Sujetosde estudio

Aleatorización

Mejoran

No mejoran

Mejoran

No mejoran

Analíticos

Experimentales

Recapitulación

Pasos en la realización

Selección participantes

Aleatorización

Intervención

Medidas basales

Medida variables de

resultado

Análisis de datos

Recapitulación

Aleatorización

Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos (intervención y control)

Aleatorizamos para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión).

Recapitulación

Aplicación de la intervención

Enmascaramiento

Abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego

Placebo

Fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar

Placebo

La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Recapitulación

Análisis de datos

•RR

• medidas de impacto

• Reducción absoluta del riesgo (RAR)

• Reducción relativa del riesgo (RRR)• Nº Personas a tratar para curar (evitar) un caso

(Number Needed to Treat, NNT)

Curación

Sí No

Activo a b TTO

Control c d

Recapitulación

Limitaciones y ventajas

LimitacionesRelativamente costoso en tiempo y dinero

Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o

de viabilidad)

Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con

generabilidad limitada en muchas ocasiones

Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución

Ventajas

Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos

variables, gracias a la aleatorización

Recapitulación

Principios éticos

Autonomía Beneficiencia Justicia No maleficiencia

o Autorización por CEICo Privacidad y confidencialidad

Epidemiología y demografía sanitaria

Bloque de epidemiología

Tema 12

Estudios experimentales o

de intervención

Dr. Esteve Fernández