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대한내과학회지: 제 77 권 제 4 호 2009

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특 집(Special Review) - Updates of COPD

만성폐쇄성폐질환의 병인과 병태생리

서울대학교 의과대학 내과학교실

유 철 규

Pathogenesis and pathophysiology of COPD

Chul-Gyu Yoo, M.D., Ph.D.

Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a slowly progressed disease characterized by chronic irreversible airway ob-struction with increased airway resistance and loss of elastic recoil by lung parenchymal destruction. COPD is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. COPD is defined as a preventable and treatable disease with some significant extrapulmonary effects that may contribute to the severity in individual patients. Pathological changes characteristic of COPD are found in the prox-imal airways, peripheral airways, lung parenchyma, and pulmonary vasculature, showing chronic inflammation, and structural changes resulting from repeated injury and repair mostly caused by inhaled cigarette smoke. This pathological changes lead to air-way trapping and progressive airway limitation. (Korean J Med 77:383-400, 2009)

Key Words: Chronic obstructive pulmonary disease; Pathogenesis; Physiology

서 론

만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease)은 기도저항의 증가와 폐실질의 파괴로 인해 폐 탄성

이 소실되어 비가역적인 기도 폐쇄를 보이는 질환으로써, 서서히 진행하는 특징을 가지고 있다. 최근의 Global Initiative for COPD (GOLD) 지침에서는 만성폐쇄성폐질환은 예방 가

능하고 치료 가능한 질병으로 기술하게 되었다1). 그러나 아

직도 만성폐쇄성폐질환의 진행을 막고 사망률을 감소시키는

치료 방법이 충분치는 못한 실정이다. 만성폐쇄성폐질환의

적절한 치료를 위해서는 질병의 병인과 병태생리에 대한 이

해가 필요하다.

만성폐쇄성폐질환의 병리

만성폐쇄성폐질환의 병리학적 변화는 근위부 중심성 기

도, 소기도, 폐실질, 폐혈관 등에 걸쳐 분포하며, 만성적인

염증과 손상에 따른 폐실질의 파괴를 특징으로 한다. 만성기

관지염(chronic bronchitis), 소기도 질환(small airway disease), 폐기종(emphysema)에 대해 각각 간단히 정리한다.

1. 만성기관지염

만성적인 기침과 가래가 2년 연속해서 1년에 적어도 3개월 이상 있을 때 만성기관지염으로 정의한다

2). 점액선의 비

대3), 점액 생성의 증가, 점막섬모운동 기능의 저하, 점막 상

피세포의 손상에 따른 투과성 증가가 관찰된다. 이러한 염증

소견은 4 mm 이상의 중심 기관지뿐 아니라, 2~4 mm의 보다

작은 기관지까지 파급되어 있다4,5). Fletcher 등은 흡연이 만

성기관지염을 유발하고 반복적인 기도 감염이 겹치면서 기

류제한이 발생할 것이라는 가설을 제시하였으나, 기류제한

이 발생한 이들의 다수에서 만성기관지염이 없어 이 가설은

입증되지 못하였다6). 2,718명의 영국인을 대상으로 20~25년

－The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 4, 2009－

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Table 1. Patterns of airway inflammation in COPDMild Severe Exacerbation

Neutrophils ++ +++ ++++Macrophages +++ ++++ ++++T cells TC1 cells + TC1 cells +++ ?

TH1 cells +++B cells + +++ ?Dendritic cells +? +? ?Chemokines CXCL8 + CXCL8 ++ CXCL8 +++

CXCL1 +CCL2+

Cytokines TNF + TNF ++ TNF +++Lipid mediators LTB4 + LTB4 ++ LTB4 +++Oxidative stress ++ +++ ++++

동안 수행한 관찰 연구에서는 만성폐쇄성폐질환으로 인한

사망과 기류폐쇄의 정도 간에는 강한 관련성이 있었으나 점

액 과다 분비와는 유의한 관련성이 보이지 않았던 점7)도 만

성기관지염과 기류제한의 관련성에 대해 회의적인 근거로

제시되고 있다. 반면, 덴마크인 9,435명을 대상으로 8~10년

동안 시행한 관찰 연구에서는 만성적인 점액 과다 분비는

FEV1의 감소 속도를 더 가파르게 하고 및 만성폐쇄성폐질환

으로 인한 입원의 위험이 증가하는 것과 유의한 관련성을

보였다8)는 연구 결과도 있어 논란이 있다.

2. 소기도 폐쇄

정상인에 비해 폐기종환자에서는 말초기도저항이 40배나

증가되어 있고, 정상인에서는 전체 기도저항의 25%에 불과

하던 말초기도저항이 폐기종 환자에서는 63~93%를 차지하

여, 만성폐쇄성폐질환에서 기류제한이 발생하는 주된 위치

는 2 mm 이하의 소기도임이 확인되었다9). 최근에 만성폐쇄

성폐질환 환자의 폐조직에서 소기도를 병리학적으로 관찰한

연구에 의하면, GOLD 병기가 진행할수록 lymphoid follicle을 형성하는 염증세포의 침윤으로 인해 소기도 벽의 두께가

증가하고, 소기도 내에 염증점액성 삼출액이 증가하는 것이

밝혀졌다10). 소기도의 기도저항 증가는 동반된 만성기관지

염 등으로 인한 상부 기도로부터 흡인된 가래로 인한 소기

도 폐쇄, 소기도의 염증과 이로부터 비롯된 삼출액에 의한

폐쇄11), 기도 과민성에 따른 평활근의 수축 등의 가역적일 수

있는 요인들과 함께 소기도의 평활근과 결합조직의 증가12), 소기도 주위의 섬유화11) 등 비가역적인 소기도 내경의 감소

로 인해 발생하는 것으로 이해되고 있다.

3. 폐기종

폐기종은 종말 세기관지(terminal bronchiole) 이하 공기공

간의 비정상적인 영구적 확장과 뚜렷한 섬유화 없는 벽의

파괴로 정의되고 있다13). 폐기종은 중심소엽성(centrilobular), 전소엽성(panacinar), 말초성(paraseptal)으로 분류되는데, 이

가운데 중심소엽성 폐기종이 흡연과 가장 밀접한 연관성이

있으며, 전소엽성 폐기종에 비해 중증의 소기도폐쇄를 보인

다는 사실이 알려져 있다14). 전소엽성 폐기종은 α1‐antitrypsin 결핍과 대개 관련이 있다. 흡연력의 수준과 폐기종은 강하지

는 않지만 관련이 있는 것으로 알려져 있으나, 심한 흡연을

하는 사람의 40%만 폐기종이 발생하며 폐기종이 있는 사람

도 정상 폐기능을 보이는 경우가 많다15).

만성폐쇄성폐질환의 병인론

만성폐쇄성폐질환은 환자가 평생에 걸쳐 흡입한 유해한

기체나 입자들에 대한 폐의 염증반응에 의해 유발되는 것으

로 이해되고 있으며, 흡연은 가장 중요한 위험인자이다1). 그러나 흡연자의 15~20%에서만 만성폐쇄성폐질환이 발생하는

사실은 흡연에 의한 만성폐쇄성폐질환의 발병 여부를 결정

하는 숙주 감수성 인자가 있음을 시사하는 소견이다. 최근

들어 숙주의 감수성이 유전적 요인에 의해 결정된다는 연구

결과가 많이 보고되고 있지만, 한두 개의 유전자로 설명되지

못하고 있는데, 이는 만성폐쇄성폐질환에 대한 감수성이 여

－Chul-Gyu Yoo. Pathogenesis and pathophysiology of COPD－

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Figure 1. Association of GOLD stage with timing of patho-logical processes in COPD.

러 유전자에 의해 결정되는 질환이고(polygenic disease), 환경적 외부요인이 동시에 작용하기 때문으로 생각되고 있다.

1. 만성 염증

만성폐쇄성폐질환 환자의 기도에서는 다양한 염증세포의

침윤이 관찰되면 이는 중증도에 따라 증가한다(표 1). 이는

만성폐쇄성폐질환의 발병기전에 염증이 중요한 역할을 하고

있음을 시사하는 소견이다. 만성폐쇄성폐질환의 주요한 원

인은 흡연이고 모든 흡연자에서 폐염증의 소견이 관찰되지

만16), 모든 흡연자가 만성폐쇄성폐질환으로 진행되는 것은

아니며 흡연자의 10~20% 정도만이 GOLD stage 3, 4의 급격

한 폐기능 저하를 겪게 된다. 즉, 소수의 흡연자에서만 염증

반응이 증폭된다17)는 것을 의미하며 여기에는 유전적, 후생

적(epigenetic)인 요인이 관여할 것이라고 생각되고 있다. 면역 반응은 선천 면역, 적응 면역, 기도개형을 거치며 염증반

응을 증폭시켜 간다. 특히 적응 면역의 주된 소견은 림프 조

직의 증식인데 GOLD stage 2까지의 환자에서는 별로 보이

지 않다가 stage 3, 4에서 급격하게 증가하는 양상을 보여 폐

기능 저하에 면역학적 기전이 크게 기여함을 시사해 준다

(그림 1)11).

1) 선천 면역(innate immunity)

흡연 등 유해한 흡입 물질이 기도로 들어왔을 때 먼저 반

응하는 것은 선천 면역이다. 미생물이 침투하였을 때 선천

면역 반응은 특이적인 항원이 아닌 각 미생물의 식별 물질

에 해당하는 PAMPs (pathogen‐associated molecular patterns)를

Toll‐like receptor (TLR) 등의 PRRs (pattern recognition re-ceptor)로써 인지하여 즉각적이고 비특이적인 반응을 하게

된다18). 한 모금의 담배 연기에는 2,000가지 이상의 생체 이

물질이 포함되어 있으며, 자유기(free radical)가 1014개 포함

되어 폐 상피세포에 손상을 줄 수 있고, 이 결과로 선천 면

역이 인지할 수 있는 리간드(ligand)가 생긴다. 이를 TLR4나

TLR2가 인지하여 NF‐kB (nuclear factor κB)가 활성화되면 상

피 세포는 많은 염증 매개 물질을 생성해서 분비하게 된다19). 이들 염증 매개 물질들은 폐포 대식세포와 호중구를 활성화

시키고20) 이들에서 단백분해효소가 유리되면서 산소기(reac-tive oxygen species)와 함께 폐손상을 일으킨다. 또한 폐손상

으로 괴사되거나 자멸(apoptosis)한 상피세포나 혈관 내피세

포, 그리고 세포 밖 기질(extracellular matrix)의 손상으로 많

은 자가항원이 유리되는데 적응 면역계는 이들을 외부 항원

으로 인지하고 면역 반응을 일으키게 된다21). 이러한 현상은

류마토이드 관절염, 루프스, 다발성 경화증과 같은 자가 면

역질환에서와 유사한 형태를 보인다22). 적응 면역 반응에도

TLR2, TLR4와 같은 TLR이 관여하는 것으로 알려져 있다23).

2) T 림프구의 활성화

비성숙(immature) 수지상 세포(dendritic cell)의 TLR에 미

생물이나 조직 손상 등으로 발생한 리간드가 결합하면 세포

가 성숙(maturation)하게 되어 세포의 표면에 MHC (major‐his-tocompatibility‐comples) class II와 동시자극 물질(costimula-tory molecules)인 CD80, CD86이 발현된다. 성숙한 수지상 세

포는 림프절로 이동하여 T 림프구에 항원을 전달함으로써 T 림프구를 활성화시킨다24). 이때 수지상 세포에서 분비되는

IL‐6은 조절 T 림프구(regulatory T cell, Treg)의 신호를 억제

하는 역할을 한다25). 또한 수지상 세포는 IL‐12를 발현하여

STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4)를 활

성화시키고, 이는 결합한 T 림프구를 CD4+ Th1 세포로 분화

하게 한다. Th1 세포는 Th1 사이토카인인 IFN‐γ (interferon‐ γ)를 생성한다. 수지상 세포는 손상받거나 괴사 또는 자멸한

세포로부터 나온 물질을 포식하여 CD8+ T 림프구에 전달하

여 세포를 활성화시킨다. 이들 CD4+, CD8+ T 림프구는

CXCR3, CCR5, CXCR6와 같은 화학주성물질에 대한 수용체

를 발현한다. 만성폐쇄성폐질환 환자의 기도와 폐동맥 세포

들에는 CXCR3의 리간드인 CXCL10 (IP‐10, interferon‐in-ducible protein‐10)과 CXCL9 (MIG, monokine induced by in-terferon‐γ) 발현이 강하게 증가되어 있지만, 비흡연가와 만성

폐쇄성폐질환이 없는 흡연가에서는 발현 증가가 보이지 않

는다. 또한 폐조직 세포들에서 이들 리간드의 발현이 증가해

있는 것은 활성화된 T 림프구들이 기도와 폐조직으로 이동

하는 데에도 기여할 것으로 생각되고 있다26).

－대한내과학회지: 제 77 권 제 4 호 통권 제 590 호 2009－

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3) 적응 면역(adaptive immunity)

(1) CD8+ T 림프구

CD8+ T 림프구는 만성폐쇄성폐질환 환자의 중심 기도, 소기도, 폐실질에 널리 분포하며 그 숫자가 많을수록 기류

폐쇄와 폐기종의 중증도가 심해지는 것이 알려져 있어서 조

직 손상에 관여하는 중요한 세포로 인식되어 있다27‐29). MCH class I 물질을 발현하는 모든 세포들이 CD8+ T 림프구의 공

격대상이 될 수 있으며 공격을 받은 세포는 자멸하거나 per-forin, granulysin, granzyme A, B와 같은 T 림프구의 단백분해

효소에 의해 괴사된다. 폐기종환자의 폐 상피세포와 혈관 내

피세포는 세포 자멸이 진행하는데30) 자멸한 세포의 수는 흡

연량에 따라 증가하며 CD8+ T 세포의 숫자와 상관관계가

있어서 CD8+ T 세포가 세포 자멸과 관련이 있음을 알 수 있

다31). 또한 세포의 생존에는 세포 밖 기질과와 접촉이 중요

한데, 만성폐쇄성폐질환 환자에서 증가되는 단백분해효소가

세포 밖 기질을 분해하여 세포 자멸에 관여한다32). 이러한

세포 자멸은 폐실질 파괴를 유도하고, 만성폐쇄성폐질환 환

자에서는 이들 자멸 세포를 청소하는 폐포 대식세포의 대식

기능이 감소하여 남아있는 세포의 잔재들이 다시금 자가항

원으로 작용하여 염증을 악화시킬 수 있게 된다33).

(2) CD4+ Th1 림프구

CD4+ Th1 세포 역시 만성폐쇄성폐질환 환자의 기도와 폐

실질에서 많은 수가 관찰된다. CD4+ Th1 세포는 STAT4를

통해 IFN‐γ를 분비한다. 만성폐쇄성폐질환 환자의 CD4+ Th1 세포에서 STAT4의 활성화가 관찰되고, STAT4 활성화의 정

도와 기류 폐쇄 및 IFN‐γ 간에는 유의한 관련성이 있음을 보

고한 연구34)도 있어서 CD4+ Th1 세포도 만성폐쇄성폐질환

의 병인에 중요한 역할을 하고 있음을 보여준다. Th1 세포는

대식세포, 호중구, 호산구, CD4+, CD8+ T 세포, B 세포 등

여러 가지 염증 세포들을 손상된 조직으로 동원한다. 동원되

는 세포가 많아지면서 만성폐쇄성폐질환은 더 악화되게 된

다. T세포의 CXCR3 수용체와 CXCL10, CXCL9 리간드의 상

호작용은 폐포 대식세포에서 MMP‐12 (matrix metallopro-teinase‐12) 생성을 증가시키며 이는 폐조직 손상을 가속화시

키고35) 이들 수용체와 리간드의 발현 수준은 만성폐쇄성폐

질환의 중증도와 관련성이 있는 것으로 알려져 있다36).

(3) B 림프구

만성폐쇄성폐질환 환자에서 소기도 폐쇄에 관여하는 소

기도 주위의 림프조직(BALT, bronchial‐associated lymphoid

tissue)에는 B세포도 발견되는데, B세포는 면역 복합체 축적

(immune complex deposition)을 통해 조직 손상에 기여하게

되며25) B세포와 림프조직의 증가는 질병 진행과 관련이 있

을 것으로 여겨지고 있다11). 또한 B세포의 존재는 바이러스

나 세균 감염으로 염증반응이 격화될 소지를 내포하게 된

다17,37). 그러나 만성폐쇄성폐질환에서 B세포의 역할에 관해

서는 아직 충분히 알려져 있지 못한 실정이다.

(4) 호중구

만성폐쇄성폐질환 환자는 활성화된 호중구도 증가해 있

다38). 호중구는 elastase, cathepsin G, proteinase 3, MMP‐8, MMP‐9와 같은 단백분해효소를 분비할 수 있어서 폐조직 파

괴에 기여할 수 있다. 흡연은 혈중 호중구의 수를 증가시키

며39) 만성폐쇄성폐질환 환자의 기도에서는 LTB4 (leuko-triene B4), IL‐8 등 호중구 화학주성물질의 증가가 관찰된

다.40) 또한, 혈중 호중구의 수와 FEV1의 감소 사이에는 관련

성이 있으며41), 기관지 조직과 유도 객담의 호중구 수와 기

류제한42) 및 폐기능 감소 속도43) 사이에도 관련성이 알려져

있어서, 호중구도 만성폐쇄성폐질환의 병인에 중요하게 관

여할 것으로 생각되고 있다.

(5) 대식세포

대식세포는 만성폐쇄성폐질환 환자의 기도, 폐실질과 기

관지폐포세척액에서 정상인보다 5~10배나 증가해 있으며

대식세포의 숫자는 질환의 중증도와 상관성이 있다44). 흡연

으로 활성화된 대식세포는 TNF‐α (tumor necrosis factor‐α), IL‐8, CXC 화학주성물질 등 염증 매개 물질과 산소기를 생성

하고, 동시에 MMP‐2, MMP‐9, MMP‐12, neutrophil elastase 등의 단백분해효소를 분비하여 폐조직을 손상시킨다.

(6) 기도상피세포

기도상피세포도 흡연에 의해 활성화되는데, 활성화된 기

도세포에서는 TNF‐α, IL‐1β, GM CSF (granulocyte‐macrophage colony‐stimulating factor), IL‐8 등을 분비하여 염증을 유발시

키고, TGF‐β (transforming growth factor‐β)를 분비하여 소기

도의 섬유화에 기여한다45).

(7) Treg 세포

CD4+ CD25+ FOXP3 Treg와 γδ CD8+ T림프구는 CD4+ Th1세포와 CD8+ T세포를 억제하여 면역반응을 조절하는

기능을 담당한다25). 비흡연가와 흡연가이지만 폐기능이 정

－유철규. 만성폐쇄성폐질환의 병인과 병태생리－

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Figure 2. Mechanisms of airway remodeling in COPD.

상인 사람에서는 Treg세포가 다수 관찰되지만, 만성폐쇄성

폐질환이 발생한 흡연가에서는 Treg세포와 FOXP3 mRNA가

감소되어 있다46). 유사하게 γδ CD8+ T 림프구도 정상 폐기

능을 보이는 흡연가에서는 증가되어 있지만, 만성폐쇄성폐

질환 환자에서는 감소되어 있다. 이런 면역 반응을 조절하는

세포와 유전적 소인, 환경적 소인 등으로 인해 흡연가 중에

일부만 만성폐쇄성폐질환이 발생하는 현상도 설명할 수 있

겠다25,47,48).

4) 기도 개형(airway remodeling)

상술한 바와 같이 흡연 등에 의해 반복적으로 손상받은

폐조직에서 보이는 만성적인 면역 염증반응은 조직의 복구

(repair)와 기도 개형(remodeling)으로 이어져 궁극적인 만성

폐쇄성폐질환의 병리적 형질(pathologic phenotype)을 결정짓

는다. 이는 병리 부분에 기술한 바와 같은데, 큰 기관지는 만

성기관지염의 병리 소견을, 소기도는 기도 벽의 비후와 점액

을 포함한 염증성 삼출물로 인한 기도 폐쇄를 그리고 호흡

세기관지와 폐포는 폐기종의 파괴 소견을 보인다49). 기도 개

형의 기전은 그림 2에서 보는 바와 같다.

2. 단백분해효소와 항단백분해효소의 불균형(protease‐ antiprotease imbalance)

과거부터 폐기종 발생기전으로 잘 알려져 있는 가설이 단

백분해효소와 항단백분해효소의 불균형이다. 이 가설의 핵

심은 단백분해효소와 항단백분해효소의 불균형으로 인해 발

생하는 결합조직, 특히 elastin의 손상이다. 폐조직에서 탄성

을 유지하는 물질이 elastin인데, elastin이 분해되면 폐조직의

탄성이 감소되어 elastic recoil pressure가 감소한다. Elastin이

분해되면 elastin과 결합되어 있는 desmosine이 분리되는데, 만성폐쇄성폐질환이 있는 흡연가의 소변에서 desmosine이

증가하여 있고, 이 수치와 FEV1 감소 정도가 비례한다는 보

고50,51)는 단백분해효소에 의한 elastin의 분해가 만성폐쇄성

폐질환의 병인과 관련이 있음을 시사해 준다. 실제 만성폐쇄

성폐질환에서 중요한 역할을 하는 대식세포와 호중구는

elastin을 분해하는 elastase를 다량으로 분비한다. Elastin의

분해와 함께 항 단백분해효소의 비활성화도 이 가설에서 중

요한 위치를 차지한다. 이 가설의 출발점은 α1‐antitrypsin이라는 항 단백분해효소가 결핍된 환자에서 조기에 폐기종이

발생하는 것을 보고한 연구들로부터 시작되었다. 초기 연구

들에서는 비흡연가에 비하여 흡연가에서 α1‐antitrypsin 기능

이 40% 감소하였다고 알려졌으며52), 이는 흡연으로 인해 발

생하는 산소기에 의해 α1‐antitrypsin의 기능이 저해되었기 때

문이라고 생각하였다. 그러나 이후 연구들에서 흡연 1시간

뒤에 α1‐antitrypsin의 활성도가 일시적으로 약간 감소하였으

나 유의한 수준이 아니라는 보고53)를 포함하여 실제로는 대

부분의 흡연가에서 α1‐antitrypsin의 활성도가 감소하지 않고

유지되고 있다는 점이 확인되었다. 만성폐쇄성폐질환의 병

인론에서 MMP에 대한 관심도 증가하고 있다. 특히 MMP‐9 (gelatinase B)는 만성폐쇄성폐질환 환자의 기관지폐포세척액

내 농도가 증가해 있으며, 폐기종 환자의 폐실질에서 활성도

가 증가해 있다54). 증가된 MMP‐9은 TGF‐β를 활성화시켜 폐

조직의 분해와 소기도 주위 섬유화를 촉진하는 것으로 알려


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져 있다. MMP‐9이 결핍된 생쥐에서 폐기종의 발생이 완전

히 예방되지는 않았지만, 소기도 섬유화는 차단되었다는 보

고55)도 있어, MMP‐9의 역할을 시사하고 있다. MMP‐1도 폐

기종 환자에서 발현이 증가해 있는데56), 만성폐쇄성폐질환

환자에서 대식 세포가 MMP 억제 효소인 TIMP‐1 (tissue in-hibitors of metalloproteinase‐1)에 대한 반응이 감소하여 있다

는 점도 단백분해효소에 의한 폐실질 파괴를 지지하는 자료

로 제시되고 있다44).

3. 산화 물질과 항산화물질의 불균형(oxidants‐ antioxidants imbalance)

세포의 기능을 정상으로 유지하기 위해서는 산화물질의

독성과 세포 안팎의 항산화물질의 보호작용이 균형을 이루

어야 하는데, 이 균형이 산화물질쪽으로 기운 상태를 ‘산화

스트레스(oxidative stress)’라고 부른다. 담배 연기는 4,700가지 이상의 화학물질로 이루어져 있으며 자유기와 산화물질

이 높은 농도로 함유되어 있고 흡연가와 만성폐쇄성폐질환

환자에서 산화 스트레스가 증가해 있음은 잘 알려져 있다. 흡연으로 시작된 산화 스트레스는 폐 속에서 증폭되는데 in vitro에서 흡연가의 폐포 대식세포는 자발적으로 O2

‐, H2O2와

같은 산화물질을 유리하는 것으로 나타났다57). Elastin 등 세

포 밖 조직성분도 흡연과 산화 스트레스로 손상을 받으며 이

들의 합성과 복구에도 장애가 발생하는 것이 알려져 있어서

산화 스트레스가 폐기종을 유발할 수 있음을 시사한다58,59). 특히 산화 스트레스에 잘 손상되는 것은 폐포 상피세포로서, 손상에 의하여 폐포의 투과성이 증가한다60). 상피세포에서

는 세포 안팎에 있는 glutathione의 항산화작용이 중요한 것

으로 알려져 있는데, 만성 흡연가는 기관지폐포세척액 내

glutathione 농도가 증가되어 있지만, 과도한 산화스트레스를

중화하기에는 충분하지 못한 수준의 양이고, 흡연에 노출되

는 시간과 용량에 비례하여 glutathione은 고갈되는 것으로

알려져 있다. 산소기는 주로 세포막의 PUFA (polyunsaturated fatty acids)를 공격하며, 이 과정에서 lipid peroxidation이 발

생한다. Lipid peroxidation 수준은 흡연가와 만성폐쇄성폐질

환의 급성 악화 시에 유의하게 상승하며61) 기류제한과 상관

관계가 있는 것으로 알려져 있다26).

4. 세포자멸과 혈관 내피세포성장인자(vascular

endothelial growth factor, VEGF)

과거 단백분해효소와 항단백분해효소의 불균형 등으로

폐포벽이 파괴된다는 개념 대신 세포자멸에 의해 폐포 세포

가 소실된다는 이 개념은 최근 만성폐쇄성폐질환의 병인론

에서 중요한 개념으로 부각되고 있다62,63). 세포자멸이 흡연

에 대한 반응이며 VEGF 수용체를 차단함으로써 매개되어

폐기종이 발생한다는 가설은 쥐 모델에서 확인된 바 있다64). 또한 폐기종 환자는 유발 가래에서 VEGF 수준이 감소하여

있으며 이는 기류제한과 폐포 파괴의 정도와 비례한다는 것

도 알려져 있다65).

만성폐쇄성폐질환의 병태생리

1. 기류제한(airflow limitation)

1) 기류제한의 병태생리

만성폐쇄성폐질환의 가장 중요한 폐의 병태생리는 만성적

인 기류제한이다66). 기류제한은 폐기능검사에서 FEV1/FVC가

감소한 것으로 확인할 수 있으며 기도저항의 증가9,10,67)와 폐

유순도(lung compliance)의 증가로 설명할 수 있다. 기도저항

은 정상적으로는 ~1 cmH2O·L‐1·s 정도이나 만성폐쇄성폐질

환에서는 5~15 cmH2O·L‐1·s 또는 그 이상으로까지 증가할

수 있다68,69). 이러한 기도저항 증가는 대부분 2 mm 이하의

소기도의 저항 증가로부터 발생하는 것은 전술한 바 있으

며9,10) 만성폐쇄성폐질환의 기류제한에 가장 중요한 기전이

다. 기도저항의 증가와 함께 폐기종에서는 폐포 부착부위의

파괴로 말미암아 폐탄력반동(elastic recoil)이 감소하여 폐유

순도가 증가하게 된다. 폐탄력의 감소는 폐포 및 기도 내압

을 감소시켜 최대 호기 시 흉강 내압에 비해 기도 내압이 같

아지는 지점(EPP, equal pressure point)이 흉강 내에서 생기

고, 이보다 근위부에서는 흉강 내압이 기도 내압보다 높아

기도 폐쇄가 발생할 수 있다70). 이를 보상하기 위해 폐기종

환자들은 기도 내압을 높이려고 휘파람을 불듯이 입술을 오

무리고 호흡을 하는(pursed lip breathing) 특징을 보인다. 하지만, 이러한 폐탄력 감소가 기류제한에 미치는 영향은 기도

저항 증가에 의한 것과 비교하면 크지 않다.

2) 폐의 동적 과팽창(dynamic hyperinflation)

호기시간은 기도저항과 폐유순도에 의해 결정된다. 즉, 기도저항(cmH2O·L‐1·s)과 폐유순도(L·cmH2O‐1)의 곱으로

서 구해지는 시간 단위의 값인 RC time constant에 의해 호기

시간이 결정된다. 흡기 시는 호흡근의 일이 필요하지만 호기

는 원위치로 되돌아가려는 흉곽의 탄성에 의해 수동적으로

이루어지기 때문에 RC time constant에 의해 호기시간이 결

정된다. 일반적으로 1 time constant 동안에는 전체 호기량의


- 389 -

A

B

Figure 3. Dynamic hyperinflation in normal persons (A) and in patients with COPD (B).

63%가 폐 밖으로 배출되고, 2 time constant에는 95%, 3 time constant에는 100%의 공기가 호기로써 제거된다

71). 만약 기

도저항이나 폐유순도가 증가하면 RC time constant가 증가하

여 폐 안의 공기를 모두 밖으로 배출하는데 필요한 호기시

간이 늘어난다. 따라서 충분한 호기시간이 확보되지 못하는

상황에서는 흡기 시 폐로 들어온 공기가 호기 시에 모두 밖

으로 나가지 못하고 폐에 공기가 남아있는 상태(air trapping)가 되어, 폐의 잔기량(RV, residual volume), 기능적 잔기량

(FRC, functional residual capacity) 그리고 총 폐용적(TLC, to-tal lung capacity)이 증가하는 폐의 과팽창(lung hyperinflation)이 발생하게 된다. 일반적으로 TLC가 예측값의 120%를 초

과하거나 RV, FRC가 정상 범위 이상으로 증가하면 폐의 과

팽창이 있다고 말하지만, 명확히 정해진 기준은 없다72). 폐의 과팽창은 정적(static) 과팽창과 동적(dynamic) 과팽창이

있다. 호기 말에는 안으로 수축하려는 폐탄력반동과 밖으로

팽창하려는 흉곽의 탄력이 평형을 이루어 공기의 흐름이 없

는 상태가 된다. 이때의 폐용적을 기능적 잔기량 또는 호기

말폐용적(end‐expiratory lung volume, EELV)이라고 한다. 나이가 듦에 따라 기도 주위 결합 조직의 감소 등의 이유로 폐

탄력반동이 감소하게 되는데, 이에 따라 EELV는 젊은 사람

보다 증가하게 된다73). 만성폐쇄성폐질환 환자에서도 폐탄

력반동이 감소하여 EELV가 증가된 상태에서 평형을 이루게

되는데, 이 상태를 정적 과팽창이라고 한다72). 만성폐쇄성폐

질환 환자에서는 운동 등 환기 요구량의 증가가 필요한 상

황에서는 흡기 시 평상시보다 더 많은 공기를 흡입하게 되

고, 호흡수가 빨라지면서 상대적으로 호기시간이 줄어들어

호기 시 공기 배출이 더욱 어려워진다. 그 결과 EELV가 점

차 증가하게 되는데, 일시적으로 EELV가 시작 시점보다 증

가하게 되는 상태를 동적 과팽창이라고 한다72). EELV가 증

가하는 것은 일반적으로 TLC가 운동 중 일정하다고 볼 때

IC (inspiratory capacity)가 감소하는 것을 측정함으로써 확인

할 수 있다(그림 3)74).동적 과팽창은 다음과 같은 병태생리학적 변화를 초래한

다. 첫째, 호흡을 시작하는 데 더 많은 힘이 든다. 동적 과팽

창은 호기말에도 공기의 흐름이 0인 상태로 돌아오지 못해

폐포내 압력이 대기압보다 높아지게 되는 내인성 호기말양

압(intrinsic positive end‐expiratory pressure)을 발생시킨다75). 내인성 호기말양압이 증가된 상태에서는 흡기를 시작하기

위해서 이 내인성 호기말양압을 극복해야 하고 이에 따라

흉곽의 호흡근이 만들어야 할 압력(ITL, inspiratory threshold load)이 증가하게 된다76). 이는 기도저항의 증가 등과 함께

만성폐쇄성폐질환 환자의 호흡일(work of breathing) 증가에

중요한 기전이다(그림 4). 둘째, 과팽창으로 가장 중요한 호

흡근인 횡격막이 평탄해짐으로 인해 근섬유가 짧아져 흡기

근육의 약화를 초래한다77). 셋째, 일회 호흡량(TV, tidal vol-

ume)이 감소하여 환기 제한이 발생할 수 있다. 또한 환기 요

구량이 증가하여 호흡수가 빨라지면 기도저항과 폐유순도가

상대적으로 양호한 폐단위의 환기가 증가하여 환기‐관류 불

일치(V/Q mismatch)가 심화되어 가스 교환의 장애가 발생할

수 있다78). 넷째, 흉강 내 압력의 증가로 정맥 환류의 감소로


- 390 -

A B

Figure 4. Increased work of breathing (WOB) in normal persons (A) and COPD patients with dynamic hyperinflation (B). The hatched areas represent WOB against airway resistance, and the areas with small dots represent WOB against elastic recoil pressure. Both areas are increased in patients with dynamic hyperinflation (B) compared to those in normal persons (A).

Figure 5. Clinical course of COPD.

전부하(preload)가 감소하고 후부하(afterload)가 증가하여 심

장 기능에 나쁜 영향을 줄 수 있으며79), 심장 주변 압력를 상

승시켜 폐동맥 쐐기압을 높여 폐동맥 고혈압 발생에 기여한

다80). 이러한 병태생리학적 변화는 환자의 호흡곤란과 운동

능력의 제한을 가져오게 된다. 이에 따라 환자는 활동이 감

소하며 탈조건화(deconditioning)가 발생하여 낮은 운동량에

서도 조기에 젖산이 축적된다. 이는 혈중 이산화탄소 농도를

증가시켜 더 많은 분당 환기가 필요하게 되고, 호흡수가 증가

하면서 폐의 동적 과팽창은 더욱 심해질 수 있다. 전술한 환

기‐관류 불일치의 증가에 따른 저산소증과 상태 악화로 인한

불안증 역시 환기 요구량을 증가시킨다. 급성 악화(AECOPD, acute exacerbation of COPD) 역시 폐 과팽창을 심화시킨다

(그림 5). 따라서 동적 과팽창을 개선하기 위해서는 기류 폐

쇄를 완화하는 치료와 함께 급성 악화를 예방하고 신체적

조건화를 향상시키며 저산소증을 교정하고 불안증을 감소시

키는 방안이 필요하다81).

2. 가스 교환의 장애

만성폐쇄성폐질환은 전술한 염증반응에 의하여 소기도

벽이 두꺼워지고 내강이 좁아지며 점액의 분비가 증가하여

기도저항 증가에 따른 기류제한이 나타나며, 폐기종의 발생

으로 폐포가 파괴되어 폐포‐기도 부착이 약화되고 폐포 면적

감소가 발생한다. 이로 인해 발생하는 만성폐쇄성폐질환의

가장 중요한 가스 교환 장애는 폐 관류‐환기의 불균형이다. MIGET (multiple inert gas elimination technique)은 폐 단위 별

로 환기‐관류 비율을 측정할 수 있는 방법82)인데, 정상적으

로는 환기‐관류 비율이 0.8에 가장 많은 폐 단위가 분포하는

1개의 peak를 이루게 된다83). 만성폐쇄성폐질환 환자에게

MIGET을 시행하면 크게 세 가지 형태의 환기‐관류 분포가

확인된다. A형(pink puffer)은 환기‐관류 비율이 높은 부분이

많아 사강호흡(dead space ventilation)이 발생하는 형태로 폐

기종 환자가 여기에 속한다. A형 환자에서는 사강호흡의 증

가로 인해 고탄산혈증이 발생하기 쉽다. B형(blue bloater)은

환기‐관류 비율이 낮은 부분이 많아 단락(shunt)이 주로 발생


- 391 -

Table 2. Systemic manifestations of COPD101)

Skeletal muscle wastingCachexia: loss of fat‐free massLung cancerPulmonary hypertensionIschemic heart diseaseCongestive heart failureOsteoporosisNormocytic anemiaDiabetesMetabolic syndromeObstructive sleep apneaDepression

하는 형태로써, 만성기관지염 환자가 이에 속한다. 이 경우

는 저산소혈증 발생 가능성이 크다. 그러나 실제로는 A형, B형이 구별이 뚜렷한 경우는 별로 없으며 만성폐쇄성폐질환

환자는 이 둘이 섞인 형태가 대부분이다84). 폐기종 환자에서

는 폐실질의 파괴와 폐포면적의 감소로 폐확산능의 감소도

흔하게 관찰된다85).

3. 폐동맥 고혈압

폐동맥 고혈압은 평균 폐동맥압이 20 mmHg 이상으로 상

승한 경우로 정의86)하기도 하고, 25 mmHg 이상으로 정의87,88)

하기도 한다. 기류제한과 저산소혈증이 심하지 않은 998명의 만성폐쇄성폐질환자를 대상으로 우심실의 압력을 카테터

로 측정한 코호트 연구에 따르면 이들의 평균 폐동맥압은

20.3±8.1 mmHg이었다. 평균 폐동맥압이 40 mmHg 이상인 중

증의 폐동맥 고혈압이 있는 환자는 27명에 불과하였으나, 평균 폐동맥압이 20 mmHg 이상인 경우는 50%에 이르렀다89). 폐동맥 고혈압의 유병률은 폐용적 축소수술이나 폐이식 대

상자인 중증의 환자의 경우는 70~90%까지 이르는 것으로

알려져 있기도 하다79,87).평균 폐동맥압은 폐동맥 쐐기압과와 폐순환압의 합으로

표현할 수 있다. 폐순환압은 심박출량과 폐혈관저항의 곱으

로 표현된다. 따라서 폐동맥 고혈압은 폐동맥 쐐기압이 상승

하거나 심박출량이 증가하거나 폐혈관저항이 증가할 때 발

생할 수 있다. 만성폐쇄성폐질환 환자에서 폐동맥 쐐기압은

12~61.4%에서 상승해 있다고 보고되고 있는데 이들은 많은

경우에 좌심실 질환을 함께 가지고 있다90,91). 또한 전술한 바

와 같이 동적 폐의 과팽창도 흉강내압과 심장주변압을 상승

시켜 폐동맥 쐐기압을 상승시킨다80). 만성폐쇄성폐질환 환

자에서 폐혈관 저항의 증가도 폐동맥고혈압의 발생에 중요

한 역할을 하는데, 폐혈관저항의 증가는 저산소증이 가장 중

요한 이유이다. 산소 포화도의 감소는 평균 폐동맥압의 상승

과 유의한 상관관계가 있음이 잘 알려져 있다92). 단기간 저

산소증에 대한 중요한 혈관의 반응은 저산소성 폐혈관 수축

(HPV, hypoxic pulmonary vasoconstriction)으로 저산소 환경

에서 혈관 내피세포로부터 혈관 수축물질인 endothelin의 생

성과 분비를 증가시키며93,94), voltage‐dependent potassium (Kv) channel을 억제하여 세포질의 Ca2+ 농도를 상승시킴으로써 혈

관 평활근의 수축이 일어나 혈관수축을 발생시킨다95). 장기

간의 저산소증은 혈관벽의 평활근의 증식과 혈관의 개형을

유발한다96). 또한 만성폐쇄성폐질환의 주요한 병인인 염증

반응도 폐혈관 저항 증가에 기여한다고 여겨져 왔으며, 전신

성 염증반응 지표인 c‐reactive protein과 평균 폐동맥압이 상

관관계를 보여준다는 보고가 있다97). 폐성심(cor pulmonale)은 호흡기 질환으로 인한 폐동맥 고혈압에 따른 이차적인

우심실 비대나 확장으로 정의된다98). 저산소증이 없는 만성

폐쇄성폐질환 환자는 정상인과 비교해서 우심실 구출률 감

소가 없다고 알려져 있다99). 그러나 저산소증이 있는 폐이식

대기자나 중증의 폐기종 환자에서는 우심실 부전이 보고된

바가 흔한데79,91), 이는 우심실 자체의 수축력 뿐 아니라 전부

하, 후부하 등의 복합적인 결과물일 수 있으며 우심실 수축

력이 저하된 진정한 의미의 폐성심은 말초 부종이 동반된

급성 악화 시에만 관찰되며 안정 상태의 만성폐쇄성폐질환

환자에서는 거의 나타나지 않는다는 주장도 있다96,100).

4. 전신적인 현상

최근 들어 만성폐쇄성폐질환이 폐뿐만 아니라 전신적인

동반 질환과 관련이 있다는 데 관심이 고조되고 있다. 동반

질환은 만성폐쇄성폐질환 환자의 입원이나 사망 위험을 높

이며 이는 기도 폐쇄가 심할수록 높은 상관관계를 보이고

있다101). 만성폐쇄성폐질환과 전신적인 동반 질환과의 관련

성에 대해서는 크게 두 가지의 견해가 있는데, 하나는 폐 안

에서 발생한 염증이 전신적인 양상으로 넘쳐간 것(spill‐over)이라는 견해와 전신적인(systemic) 염증 상태가 여러 장기

를 침범하는데 폐도 하나의 장기일 뿐이라는 견해가 그것

이다102,103). 전자의 경우 치료는 주로 폐를 목표로 이루어지

지만 후자의 경우에는 전신적인 염증상태에 더 초점을 맞추

어야 하기 때문에 향후 치료법의 개발에 중요한 영향을 미

치게 된다. 그러나 아직 어느 것이 정확한 설명인지에 대해

서는 결론을 내리기가 어려운 상태로써, 향후 활발한 연구가

필요한 분야로 생각된다. 만성폐쇄성폐질환에 동반되는 주

된 전신적인 현상은 표 2에서 보는 바와 같다.


- 392 -

1) 전신적인 염증반응

만성폐쇄성폐질환에서 전신적인 염증반응을 시사하는 소

견으로는 다음과 같은 것들이 알려져 있고, 이들은 대리지표

(surrogate marker)로 사용되기도 한다.

(1) 사이토카인

만성폐쇄성폐질환 환자의 혈중에는 IL‐6, TNF‐α, IL‐1β, CXCL8 (IL‐8) 등의 사이토카인이 증가되어 있으며, adipo-kine 중 leptin은 감소하고 ghrelin은 증가해 있는 소견을 보인

다. 이들 사이토카인은 근육 약화, 저산소증, 악액질 등과 상

관관계를 보인다는 보고가 있다101).

(2) 급성기 단백 (acute phase reactants)(a) C‐reactive protein: 간에서 만들어지는 대표적인 급성기

단백으로서104) 특히 감염에 의한 급성 악화기에 상승한다105). 급성 악화 2주 후에 높은 수준을 보일 경우 급성 악화 재발

의 위험이 높아진다106). 안정된 상태의 만성폐쇄성폐질환 환

자에서 혈중 농도가 상승한 경우는 경도‐중등도의 환자에서

는 사망 위험 증가와 관련이 있으나107) 중증 환자에서의 관

련성은 불분명하다108). 운동 능력과 건강상태와의 관련성은

알려져 있지만, FEV1과의 관련성은 분명하지 않다109). 만성

폐쇄성폐질환 환자에서 심혈관 질환 발생의 위험인자로 고

려되었으나 흡연 등 다른 분명한 위험인자의 교란작용을 보

정할 경우 관련성이 강하지는 않은 것으로 분석된 바도 있

다110).(b) Fibrinogen: 빈번한 급성 악화가 있는 환자에서 높은

농도를 보인다111). 나쁜 FEV1과 입원 위험을 높인다는 보고

도 있다112).(c) Serum amyloid A (SA‐A): SA‐A는 CRP와 달리 염증조

직에서도 만들어지며 급성 악화 시 악화 중증도와 관련이

있다고 보고된 바 있다113). 그람 음성 세균과 결합하여 선천

면역으로도 작용하지만 반면 TLR‐2를 활성화시켜 NF‐κB를

활성화시키는 염증반응에도 관여한다고 알려져 있다114).(d) Surfactant protein D: 2형 폐포 상피세포에서 주로 분비

되며 미생물에 대해 선천 면역 역할을 한다고 알려져 있다115). CRP보다 질병 중증도 및 증상과 더 관련이 있다는 보고가

있다. 폐조직에서만 분비되기 때문에 전술한 “spill‐over 가설”의 증거로 제시되기도 한다101).

(3) 염증 세포

만성폐쇄성폐질환 환자는 혈중 염증 세포 이상이 흔하게

관찰되며 폐 이외의 장기에 영향을 동반 질병에 기여하는

것으로 여겨지고 있다101). 혈중 백혈구수의 증가는 흡연과

무관하게 사망 위험을 높이는 예측인자로도 알려져 있다116).

2) 기능 장애

기능 장애는 신체 활동 수행, 주로 유산소 작업을 수행할

능력의 감소를 말하며, 실제적으로는 운동 능력의 감소를 의

미한다. 기능 장애 평가는 peak oxygen uptake (VO2max)를 측

정하는 것이 표준 방법이고, 6‐min walk distance (6 MWD)나

shuttle walk test도 이용된다101). 한 연구에서는 6 MWD가 24시간 활동 수준을 잘 반영한다는 보고도 있다117). 만성폐쇄

성폐질환 환자에서 기능 장애는 동적 과팽창 등 폐의 이상

에 의한 호흡곤란, 동반된 심장 질환, 근육 약화, 나쁜 영양

상태 그리고 빈혈, 골다공증 등에 기인한다. 실제 만성폐쇄

성폐질환 환자는 신체 활동이 매우 감소하여 있으며 VO2max와 6 MWD의 감소는 FEV1보다 더 중요한 사망 위험인자로

제시되고 있기도 하다117‐119). 때문에 만성폐쇄성폐질환 환

자의 예후를 예측할 때 단순히 기류제한의 중증도 외에도

호흡곤란의 정도, BMI, 운동 능력을 함께 고려하는 BODE index120)가 주목을 받고 있으며 최근에는 이의 calibration을

보완한 updated BODE index와 ADO index가 개발되어 보고

된 바도 있다121). 이 밖에 St. George’s Respiratory Question-naire, Chronic Respiratory Questionnaire도 환자의 기능과 삶

의 질을 평가하기 위해 이용되고 있다.

3) 골격근 약화

골격근 약화는 만성폐쇄성폐질환 환자의 중요한 전신 효

과로 잘 알려져 있다. 이는 악액질보다 선행한다고 알려져

있고, 호흡기능 약화, 운동 능력 저하, 건강 상태, 입원, 사망

률 등과 관련성이 보고되어 있다122‐125). 횡격막 근육이나 엄

지 벌림근(adductor pollicis)과 같이 많이 쓰는 근육은 약화가

잘 관찰되지 않는 반면, 호흡곤란 등으로 활동이 감소하면

쓰임이 줄어드는 허벅지 근육(quadriceps)은 근 위축의 위험

성이 높다126,127). 근 위축은 근육근섬유 IIA/IIx의 위축이 특

징으로128) 발생 기전은 불분명하지만 골격근의 단백질 분해

증가, 근육 세포의 자멸, 분화와 재생 이상 등이 제시되고 있

다101,129,130). 전신적인 염증반응도 중요한 역할을 할 것으로

보이는데 NF‐κB의 활성화가 근 위축을 유도한다는 보고가

있고131,132), 신체 활동 저하 시 골격근의 proliferator‐activated‐γ coactivator (PGC)‐1α의 기능 감소에 의해 전신 염증반응이

나타날 수 있다는 연구 결과도 있다133). 만성폐쇄성폐질환


- 393 -

Figure 6. Pathogenesis of COPD.

환자 골격근에서 증가한 peroxidation 산물에 의한 산화 스트

레스 역시 근육 단백 분해, 근육 세포자멸 증가 등에 관여하

는 것으로 알려져 있다134,135).

4) 심혈관 질환

(1) 관상동맥 질환

만성폐쇄성폐질환과 관상동맥 질환은 둘 다 유병률이 높

고 흡연, 고령, 운동 부족과 같은 위험인자를 공유하고 있다. 하지만, 흡연력 등 위험인자를 보정하더라도 만성폐쇄성폐

질환 환자는 심혈관 질환의 유병률 및 이로 인한 사망의 위

험이 높다136‐139). 전신적인 염증은 이 두 질환의 연결 고리로

여겨지고 있다. 동맥경화성 죽반에는 대식세포와 IFN‐γ를 분

비하는 Th1 림프구의 숫자가 증가해 있어서 만성폐쇄성폐질

환에서 보이는 염증반응과 유사하다는 것이 전신 염증의 관

련성을 시사하는 소견이다140).

(2) 심부전

얼마나 많은 만성폐쇄성폐질환 환자가 좌심실 기능 부전

이 있는 지는 불분명하지만 20%까지 유병률이 보고된 바가

있다141). NT‐proBNP (N‐terminal prohormone brain natriuretic peptide)는 만성폐쇄성폐질환 환자에서 좌심실 기능 부전이

동반되어 있는지142) 및 환자의 증상이 악화되었을 때 이것이

폐질환에 의한 것인지 심장문제인지를 감별할 필요가 있는

데 유용한 검사로 알려져 있다143). 동적 폐의 과팽창으로 인

한 전부하의 감소와 후부하의 증가가 좌심실 부전에 영향을

줄 수 있음은 전술하였다79).

(3) 동맥벽 경화와 혈관 내피세포의 기능이상(arterial stiff-ness and endothelial dysfunction)

만성폐쇄성폐질환 환자는 동맥벽 경화를 보이는 경우가

많으며, 전신 고혈압과 심혈관질환 발생의 위험인자로 여겨

지고 있다144). 만성폐쇄성폐질환 환자에서 동맥벽 경화는 결

합조직의 이상이나 염증과 같은 공통 발병기전으로 이해되

며 전신 염증에 대한 반응일 수도 있다. 또한 만성폐쇄성폐

질환 환자는 혈관 내피세포의 nitric oxide (NO) 생성이 저하

되어 있는데, 이것도 동맥벽 경화에 기여하는 것으로 알려져


- 394 -

Figure 7. Pathophysiology of COPD.

있다145).

5) 골다공증

만성폐쇄성폐질환 환자에서는 골밀도 감소와 골다공증의

유병률이 높다는 보고가 있다146). TORCH trial에 참여한 만

성폐쇄성폐질환 환자 가운데 절반 이상이 DEXA (dual‐energy radiograph absorptiometry)에서 골다공증 또는 골밀도

감소의 소견을 보였다139). 이에 따른 골절 역시 문제인데, 척

추 골절은 척추 후만증(kyphosis)의 위험을 높여 폐기능을 더

악화시키는 데 일조한다147). 만성폐쇄성폐질환과 골다공증

은 나이, 신체 활동 저하, 흡연, 나쁜 영양 상태, 낮은 BMI 등 공통의 위험인자가 있으며, 낮은 골밀도는 만성폐쇄성폐

질환 환자에서 fat‐free mass (FFM)의 감소와 관련성을 보인

다148). 그러나 만성폐쇄성폐질환 자체가 골다공증의 위험인

자임도 제시되고 있는데, 이는 전신적인 염증반응과 관련이

있을 것으로 생각되고 있다. 실제, TNF‐α, IL‐1β, IL‐6 등 만

성폐쇄성폐질환에서 증가해 있는 사이토카인은 골흡수를 일

으킨다149).

6) 우울증

기능 장애에 따른 신체 활동 저하로 만성폐쇄성폐질환 환

자들은 혼자 지내고 사회 활동에 참여하기 어려운 경우가

많기 때문에 불안증과 우울증이 흔하다는 것은 놀라운 일이

아니다. 외래를 다니는 안정 상태의 만성폐쇄성폐질환 환자

의 19~42%가 우울증이 있다는 보고가 있다150,151). 발생기전

은 불분명하지만 복합적인 면을 고려해야 할 것인데, 전술한

신체 활동 및 사회 활동의 저하 외에도 건강 상태 악화에 따

른 반응성 우울증도 흔하며 노령화, 흡연, 저산소증에 따른

뇌기능 저하도 우울증 발생에 기여할 것으로 여겨지고 있다. 전신 염증, 특히 IL‐6이 우울증에서 중요한 역할을 할 것이

라는 보고도 있다152).

7) 폐암

만성폐쇄성폐질환 환자는 정상 폐기능의 사람에 비하여

3~4배 폐암 발생 위험이 높다153). 이에 따라 폐암은 만성폐

쇄성폐질환 환자, 특히 중증도가 높은 환자의 중요한 사인

중의 하나이다154). 흡연과의 관련성이 높은 것으로 알려져

있는 소세포폐암과 편평상피세포암이 선암보다 많은데, 담배를 끊는다고 폐암 발생의 위험성이 낮아지지도 않는 것으

로 알려져 있으며138), 비흡연가 만성폐쇄성폐질환 환자에서

도 폐암은 흔한 것으로 나타나기도 했다155). 흡연 외에도 염

증과 산화 스트레스가 주요한 발생 기전으로 작용할 것으로

이해하고 있는데156), 염증과 폐암의 연결고리로는 NF‐κB157), 항산화물질을 조절하여 암유발인자에 대해 방어작용을 한다

고 알려진 Nrf2의 기능적 결핍158), 상피세포 증식을 조장하

는 EGFR (epidermal growth factor receptors)의 발현 증가159) 등이 제시되고 있다.

8) 당뇨병

만성폐쇄성폐질환 환자는 50~80% 당뇨병의 유병률이 높

다는 연구들이 있다136,160). 이 관련성에 대해서는 이해되지

못한 상태이다.

9) 폐쇄성 수면무호흡증후군

폐쇄성 수면무호흡증후군 환자의 20%에서 만성폐쇄성폐

질환이 있고, 만성폐쇄성폐질환 환자의 10%에서 폐쇄성 수

면무호흡증후군이 동반된다고 알려져 있다161). 혈관 내피세

포 이상, 심부전, 당뇨병, 대사증후군 등이 관련되어 있을 것

으로 추정되고 있다162).

결 론

만성폐쇄성폐질환은 지난 수십 년간 질병 이환율과 사망


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률이 크게 증가한 주요한 질환이다163). 모든 질병에서와 마

찬가지로 효과적인 치료법을 개발하기 위해서는 질병의 발

생기전 및 병태생리의 규명이 선행되어야 한다. 만성폐쇄성

폐질환위 발생기전으로는 폐와 전신 염증반응이 중요한 역

할을 하는 것으로 알려져 있지만, 염증이 증폭되는 복잡한

경로는 아직 충분히 이해되지 못하고 있는 실정이다. 만성폐

쇄성폐질환에서 관찰되는 임상증상은 폐의 과팽창에 의해

발생하는데, 이는 흡기 시 폐로 유입된 공기가 기도저항의

증가와 폐 탄력의 감소로 인한 기류제한으로 호기 시 모두

밖으로 배출되지 못함으로써 발생한다. 앞서 기술한 만성폐

쇄성폐질환의 병인과 병태생리는 각각 그림 6과 7에 도식화

하였다.

중심 단어: 만성폐쇄성폐질환; 병리학; 생리학

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