Enfermedades de La Sangre . Enfermedades de Los Hematíes

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Conceptos bsicos, aproximacin diagnstica y manejo extrahospitalario de la patologa eritrocitariaC. Montes Gaisn, A. Batlle, J. Nez y A. InsunzaServicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLas anomalas en la eritropoyesis, proceso de formacin de los eritrocitos, se agrupan en dos enti-dades, las anemias y las eritrocitosis. Ambas constituyen problemas sociosanitarios de relevancia tanto por su prevalencia como por su elevada morbimortalidad. La anemia se define como una re-duccin del valor del hematocrito o de la concentracin de la hemoglobina, que conlleva a una hi-poxia tisular. La eritrocitosis, definida por un aumento del hematocrito por encima del 52 y 47% en hombres y mujeres, respectivamente, condiciona una hiperviscosidad sangunea que dificulta el flujo de la sangre y, por ello, tambin una disminucin en el aporte de oxgeno a los tejidos. Los sig-nos y sntomas de ambos procesos dependen en gran medida de la rapidez de instauracin de los mismos, y del grado de demanda de oxgeno por parte del paciente. En el presente artculo se ana-liza la estrategia diagnstica de ambos procesos.

AbstractBasic concepts, diagnostic approach and out-patient management of red cell disorders

The abnormalities in the erythropoiesis can be divided in two major groups, the anemias and the polycythemias. Both processes constitute a severe global public health problem due to their high prevalence and the related morbid-mortality. Anemia is defined as a reduction in either the hemoglobin or the hematocrit, which leads to a hypoxemia on the peripheral tissues. The polycythemia, defined as a hematocrit above 52 and 47% in men and women, respectively, produces a hiperviscosity, which in turn impairs tissue oxygen delivery. The signs and symptoms of both processes depend on the rapidity of disease development and also on the oxygen demand of the patient. This chapter presents a diagnostic approach of both diseases.

Palabras Clave:

- Anemia

- Eritrocitosis

- Policitemia

- Hematocrito

- Volumen corpuscular medio

Keywords:

- Anemia

- Erythrocytosis

- Polycythemia

- Hematocrit

- Mean corpuscular volume

Introduccin

La eritropoyesis es el proceso de formacin de los eritrocitos o hemates, que en adultos tiene lugar fundamentalmente en los extremos proximales de los huesos largos y en los huesos

planos. Este proceso es muy dinmico, con una renovacin continua dependiente de las demandas perifricas. As, por ejemplo, en caso de hemorragia o hemolisis, la magnitud de la eritropoyesis aumenta hasta 6 veces para restablecer el vo-lumen globular perdido. Este proceso dinmico depende de

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

la coordinacin de distintos mecanismos reguladores que activan la eritropoyesis cuando se produce una prdida de hemates o la reducen cuando su nmero aumenta. Uno de los elementos reguladores ms importantes es la eritropo-yetina (EPO), una hormona que estimula la proliferacin y diferenciacin de clulas progenitoras eritroides. La princi-pal funcin de los hemates es el intercambio de oxgeno/CO2 en los tejidos. En situaciones de hipoxemia se produce un aumento en los niveles de EPO que determina un incremen-to en la eritropoyesis1.

En determinadas situaciones patolgicas se produce, bien por una alteracin en la eritropoyesis o por un disbalan-ce entre las demandas y la produccin, una reduccin en el nmero de hemates conocida como anemia. Por otro lado, un exceso de hemates, generado por un aumento fisiolgico o no fisiolgico en su nmero, se conoce como eritrocitosis. En los siguientes apartados se profundizar en la etiologa, manifestaciones clnicas y diagnstico de ambas patologas.

Anemia

Definicin

La anemia se define como una reduccin en el nmero de hemates, en el valor del hematocrito (Hto) o en la concen-tracin de hemoglobina (Hb), todos ellos parmetros que se obtienen de forma rutinaria en el hemograma. El nmero de hemates generalmente se expresa en millones por microlitro de sangre total. El Hto se refiere al porcentaje del volumen de sangre total ocupado por los hemates. La concentracin de Hb indica la acumulacin de un pigmento presente en los hemates, encargado del transporte de oxgeno, que suele ex-presarse en gramos por 100 ml (g/dl) o por litro (g/l) de sangre total. Teniendo en cuenta que la funcin de los hema-tes es el transporte de oxgeno, este ltimo es el parmetro que mejor mide la anemia. Los valores de referencia de estos parmetros, establecidos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) con un intervalo de confianza del 95%, vienen reflejados en la tabla 12. Acorde con estos valores, y definien-

do anemia como un valor 2 desviaciones estndar por debajo de la media, consideraramos anemia una Hb menor de 13 g/dl en hombres y de 12 g/dl en mujeres, respectivamente.

Estos rangos de normalidad probablemente no sean apli-cables a todas las reas geogrficas o etnias. As, por ejemplo, los valores de Hb en pacientes afroamericanos de ambos se-xos son de 0,5 a 1 g/dl ms bajos que en caucasianos3,4. En parte esto es debido a que en torno a un 30% de los indivi-duos afroamericanos tiene una delecin de 2,7 kb en el gen de la alfa globina. En situacin de heterocigosidad estos pa-cientes pueden presentar una anemia leve, y los pacientes homocigotos presentan una anemia microctica hipocrmica leve. La alta incidencia de esta mutacin probablemente con-tribuya a disminuir los valores de normalidad de los parme-tros eritrocitarios5. Por otra parte, los valores de normalidad varan con la edad del sujeto (tabla 1)2, aunque por el mo-mento no se ha llegado a un consenso en este sentido.

Existen otras situaciones en las que los niveles de norma-lidad son diferentes. Los pacientes que viven en altitudes superiores tienen valores de Hb mayores que los que viven al nivel del mar6. Los pacientes fumadores tambin pueden presentar valores superiores de Hb y Hto7. Asimismo, los at-letas profesionales pueden tener niveles ms bajos de Hb que el resto de la poblacin4.

Existen determinadas situaciones tales como el embara-zo, la cirrosis, el hiperesplenismo o la hiperhidratacin, en las que se produce una hemodilucin, dando lugar a una dis-minucin relativa en la concentracin de Hb y en el valor del Hto, sin que realmente exista anemia ni un problema en la oxigenacin tisular8. Del mismo modo, en casos de deshidra-tacin o de grandes quemados se genera una hemoconcen-tracin que da lugar a un aumento relativo en la concentra-cin de Hb y en el valor del Hto.

Fisiopatologa

Debido a la anemia se produce una disminucin en el oxgeno que llega a los tejidos, dando lugar a una hipoxia tisular y, como consecuencia, a una alteracin funcional en los mismos. Existen una serie de mecanismos compensatorios del organis-

TABLA 1 Valores de referencia de los principales parmetros hematolgicos en nios y adultos

Hemoglobina (g/dl) media Hemoglobina (g/dl) -2 DE Hematocrito (%) Recuento eritrocitario (1012/l) VCM (fl) HCM (pg)

Nacimiento 16,5 13,5 51 4,7 108 34

Segunda semana 16,5 12,5 51 4,9 105 34

3-6 meses 11,5 9,5 35 3,8 91 30

0,5-2 aos 12 10,5 36 4,5 78 27

2-6 aos 12,5 11,5 37 4,6 81 27

6-12 aos 13,5 11,5 40 4,6 86 29

12-18 aos

Mujer 14 12 41 4.6 90 30

Hombre 14,5 13 43 4.9 88 30

Ms de 18 aos

Mujer 14 12 41 4.6 90 30

Hombre 15,5 13 47 5,2 90 30

HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.

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CONCEPTOS BSICOS, APROXIMACIN DIAGNSTICA Y MANEJO EXTRAHOSPITALARIO DE LA PATOLOGA ERITROCITARIA

mo9, entre los que cabe destacar un aumento en la frecuencia cardiaca y respiratoria, una redistribucin del flujo sanguneo (aumentando el aporte a los tejidos que ms lo precisan como el corazn, el cerebro y el msculo), un aumento en la libera-cin de EPO, que produce una elevacin en la eritropoyesis de 6 a 10 veces, y un incremento en la concentracin de 2,3-di-fosfoglicerato (DPG) intraeritrocitario que va a facilitar la li-beracin del oxgeno de la Hb en los tejidos1.

Los signos y sntomas de la presencia de anemia depen-den en gran medida de la rapidez de instauracin de la mis-ma, y del grado de demanda de oxgeno por parte del pacien-te. Si la anemia se desarrolla de forma lenta, se van a poner en marcha mecanismos compensadores en respuesta a la hi-poxia que van a permitir que no se presente clnica evidente hasta cifras muy bajas de Hb (por ejemplo, 5 g/dl), a no ser que haya exceso de demanda de oxgeno, como ocurre du-rante el ejercicio, o que haya patologas como la insuficiencia cardiaca que impidan desarrollar correctamente los mecanis-mos compensadores.

Ante la hipoxia, el mecanismo de compensacin ms im-portante es el aumento de la extraccin de oxgeno en los tejidos (aumenta desde el 25%, que es lo normal, hasta un 60%), gracias a que disminuye la afinidad de la Hb por el oxgeno, en gran parte por aumento del 2,3-DGP.

El segundo mecanismo ms importante, y que se pone de manifiesto cuando la Hb baja de 7 g/dl, es el aumento del gasto cardiaco por aumento del volumen de sangre que llega al corazn, debido a que en situacin de hipoxia tisular se produce una redistribucin del flujo sanguneo hacia el cora-zn y sistema nervioso central, en detrimento de la piel, ri-ones y rea digestiva.

Otro mecanismo de compensacin es el aumento de sntesis de EPO endgena (til si la eritropoyesis est conservada)1,10.

Manifestaciones clnicas

En la exploracin fsica, el hallazgo ms caracterstico es la presencia de palidez mucocutnea, ms evidente en un princi-pio en conjuntiva y regin subungueal, pero que segn va pro-gresando la anemia se hace evidente en el resto del cuerpo.

A nivel cardiovascular, los primeros sntomas y signos que se ponen de manifiesto son secundarios a una circulacin hi-perdinmica: astenia, disnea de esfuerzo (que se va haciendo de reposo en caso de progresar), taquicardia, palpitaciones, aumento de la tensin diferencial, soplo sistlico fun cional, etc. Si la anemia progresa pueden desarrollarse alteraciones ms graves como insuficiencia cardiaca, datos de cardiopata isqumica o arritmias. Obviamente, estas alteraciones se po-nen de manifiesto de forma ms precoz e intensa en caso de existir patologa cardiaca de base.

Desde el punto de vista neurolgico, en fases iniciales se puede manifestar en forma de acfenos, mareos, cefalea y, segn progresa la anemia, puede evolucionar a irritabilidad, insomnio, confusin, letargia y fiebre.

Otras manifestaciones, a otros niveles, derivadas de la re-distribucin del flujo sanguneo son edemas secundarios al aumento de aldosterona por hipoperfusin renal y sntomas digestivos como anorexia, nuseas y dispepsia.

En caso de anemia de instauracin brusca, a los sntomas derivados de la hipoxia se les unen sntomas propios de hipo-volemia, presentando de forma precoz astenia intensa, disnea y calambres musculares y, en casos graves, hipotensin ortos-ttica, prdida del nivel de consciencia, hasta llegar a shock y muerte.

Aproximacin diagnstica de los sndromes anmicos

Las dos clasificaciones ms tiles en el momento de diagnos-ticar una anemia son la etiopatognica (tabla 2) y la morfol-gica. La primera de ellas se basa en el mecanismo de apari-cin de la anemia, por lo que es ms terica y conceptual. La segunda, que hace referencia al volumen corpuscular medio (VCM), es ms til desde el punto de vista prctico y limita las posibilidades diagnsticas9,11,12.

Clasificacin etiopatognicaLa primera aproximacin es saber si la causa de la anemia es central o perifrica, para lo cual es importante conocer el ndice de produccin reticulocitaria (IPR), que distingue los ca-sos en que existe un funcionamiento medular inadecuado, y por tanto una produccin insuficiente de hemates, de aque-llos en los que el problema radica en una eliminacin prema-tura de los mismos por sangrado o hemolisis. El IPR corrige el recuento de reticulocitos con el Hto real y terico del pa-ciente, y con el tiempo de maduracin, ya que, fisiolgica-mente, cuando hay anemia no slo aumenta la produccin de reticulocitos sino que se acorta el tiempo de maduracin medular y se alarga el tiempo en que las formas ms inmadu-ras permanecen en sangre perifrica. En una persona sana, el IPR oscila en torno a 1, pero cuando es mayor de 3 indica reticulocitosis perifrica y, por tanto, una respuesta medular adecuada a una anemia de origen perifrico.

Clasificacin morfolgicaEs la forma ms habitual y prctica de iniciar el estudio de una anemia para hacer un diagnstico correcto y pautar el tratamiento adecuado.

Anemia microctica. Se denomina as cuando el VCM es menor de 80 fl. En general, se acompaa de hipocroma, ya que el tamao del hemate se reduce cuando disminuye la cantidad de Hb que contiene (una excepcin es la esferocito-sis hereditaria, microctica e hipercmica, ya que la concen-tracin de Hb aumenta al adoptar el hemate una forma es-frica por prdidas de su membrana).

Ante una anemia microctica, el primer paso siempre ser realizar un perfil de hierro con ferritina. De este modo, com-plementando los datos del hemograma podremos hacer el diagnstico diferencial de la anemia ferropnica, la causa ms frecuente, fundamentalmente con las talasemias y algunos casos de anemia de trastorno crnico (tabla 3). Un hallazgo a tener en cuenta es la asociacin frecuente de la ferropenia con trombocitosis reactiva.

Cuando estamos ante una anemia ferropnica en una pa-ciente joven, lo habitual es que sea secundaria a sangrado de

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origen ginecolgico, aunque no debemos olvidar la celiaqua. En el caso de varones y mujeres postmenopusicas, debe ha-cerse un estudio de sangre oculta en heces, con elevado valor predictivo negativo, pues la principal causa de ferropenia es el sangrado de origen digestivo. Si el resultado es positivo, la primera prueba diagnstica a realizar, en ausencia de clnica localizadora, es una colonoscopia, por la frecuente asociacin con adenocarcinoma de colon. Si fuese negativa, habra que continuar el estudio con una gastroscopia.

Si los niveles de ferritina son normales y la historia de microcitosis con anemia leve es crnica, debe confirmarse la sospecha de talasemia mediante electroforesis de Hb y cuan-tificacin de Hb A2 y F.

El diagnstico diferencial de la anemia microctica no ferropnica y no talasmica incluye la anemia de trastorno crnico (aunque tpi-camente es normoctica, el bloqueo del hierro puede llevar a que se haga microctica) y la anemia side-roblstica (caracterizada por una eritropoyesis ineficaz y una altera-cin en la utilizacin del hierro para la sntesis del heme a nivel mitocondrial). Una causa de ane-mia microctica poco frecuente en la actualidad es la intoxicacin por plomo, tambin producida por un defecto en las enzimas que inter-vienen en la produccin del grupo heme.

Anemia macroctica. Se denomi-na as cuando el VCM es mayor de 100 fl. Una vez descartada la pre-sencia de txicos (alcohol y frma-cos como hidroxiurea, metotrexato o trimetroprim), el primer paso ser solicitar un IPR y una revisin

del frotis de sangre perifrica. La extensin de sangre perifrica puede orientar al diagnstico etiolgico: macrocitosis uni-forme (alcoholismo), dianocitos (hepatopata crnica), ma-croovalocitos e hipersegmentacin de neutrfilos (anemia megaloblstica), policromasia y esquistocitos o esferocitos (anemia hemoltica) o signos displsicos no relacionados con frmacos (enfermedades hematolgicas). En caso de un au-mento de reticulocitos deberamos orientar el estudio hacia la bsqueda de datos de hemolisis (aumento de lactatodeshi-drogenasa [LDH] y bilirrubina indirecta y consumo de hap-toglobinas) o sangrado. En caso de un descenso en el IPR se solicitarn hormonas tiroideas y niveles de cido flico y vi-tamina B12 para descartar estados carenciales. Si estos estu-dios no estn alterados y/o se sospecha un problema prima-rio hay que realizar preferiblemente un aspirado y biopsia de mdula sea, que puede mostrar algunos patrones tpicos: hi-pocelularidad marcada junto con pancitopenia perifrica sin hallazgos en el frotis (aplasia medular), presencia de nidos de clulas extrahematopoyticas junto con pancitopenia perifri-ca o cuadro leucoeritroblstico y sndrome constitucional aa-dido (metstasis), normocelularidad o hipercelularidad con rasgos displsicos caractersticos (sndrome mielodisplsico).

Anemia normoctica. Es la anemia ms difcil de estudiar, ya que procesos tpicamente microcticos o macrocticos pueden cursar con un VCM dentro de los lmites de la nor-malidad (82 a 98 fl) al inicio del cuadro. La anemia de tras-torno crnico tambin suele ser normoctica y su aparicin obliga a una anamnesis y exploracin fsica detalladas, ya que puede acompaar a multitud de procesos sistmicos. En cuanto se identifica una anemia normoctica es fundamental saber si estamos ante un caso regenerativo o arregenerativo, para lo cual el IPR puede resultar de gran ayuda.

TABLA 2Clasificacin etiopatognica de las anemias

Anemias centrales o arregenerativas

Alteraciones en la clula madre Cuantitativas Selectiva: eritroblastopenia pura

Global: aplasia medular

Cualitativas Congnitas: diseritropoyesis congnita

Adquiridas: sndromes mielodisplsicos

Infiltracin medular Enfermedades hematolgicas

Tumores slidos

Carenciales Hierro Anemia ferropnica

Anemia de trastorno crnico

Anemia sideroblstica

Vitamina B12/cido flico Anemia megaloblstica

Hormonas que actan como factores eritropoyticos

Anemias perifricas o regenerativas

Hemorragia aguda

Hemolisis (rotura de hemates) Extracorpuscular Inmune (mediada por anticuerpos)

Factores mecnicos

Hiperesplenismo

Agentes infecciosos

Agentes txicos

Intracorpuscular Alteraciones de la membrana

Dficits enzimticos

Hemoglobinopatas

TABLA 3 Diagnstico diferencial de anemias microcticas basado en valores del hemograma y en el perfil de hierro

Anemia ferropnica Talasemia

Anemia por trastorno crnico

Anemia sideroblstica

Hemates Bajos N/altos Bajos Bajos

Hemoglobina Baja N/baja Baja Baja

VCM Bajo Bajo N/bajo N/bajo/alto

HCM/CHCM Bajos N/bajos N/bajos N/bajos

Ferritina Baja N Alta Alta

Hierro srico Bajo N Bajo Alto

Hierro medular Bajo Alto Alto Alto

IST Bajo N N/bajo Alto

CTFH Alto N Bajo N

ADE (anisocitosis) Alto N N/alto N/alto

Reticulocitos Bajos Altos Bajos Bajos

ADE: ancho de dispersin eritrocitario; CHCM: concentracin de hemoglobina corpuscular media; CTFH: capacidad total de fijacin del hierro; HCM: hemoglobina corpuscular media; IST: ndice de saturacin de transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

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CONCEPTOS BSICOS, APROXIMACIN DIAGNSTICA Y MANEJO EXTRAHOSPITALARIO DE LA PATOLOGA ERITROCITARIA

Si la causa es perifrica y la mdula funciona correcta-mente, habr que plantearse diagnsticos como anemia post-hemorrgica, anemia hemoltica, hiperesplenismo o anemias carenciales en tratamiento sustitutivo.

Si la causa es central y la mdula funciona de manera deficiente, una vez descartado el uso de ciertos frmacos, in-gresos hospitalarios recientes o intervenciones quirrgicas, habr que orientar el diagnstico hacia la bsqueda de enfer-medades sistmicas como insuficiencia renal crnica, he-patopata, enfermedades autoinmunes, endocrinopatas, neo-plasias slidas o hematolgicas. En ltima instancia, puede ser necesario un estudio medular.

Eritrocitosis

Definicin

Se define como eritrocitosis absoluta un aumento significati-vo por encima de lo normal del nmero de eritrocitos o de los niveles de Hto o Hb. Tradicionalmente la eritrocitosis se defina en base a unos valores de masa eritrocitaria mayores de 32 ml/kg en la mujer o de 36 ml/kg en el varn, medida por dilucin radioisotpica. Sin embargo, la OMS sugiere que una Hb mayor de 16,5 g/dl en la mujer o 18,5 g/dl en el hombre permite realizar el diagnstico de eritrocitosis, sin necesidad de realizar el anlisis de la masa eritrocitaria13-15. No obstante, el efecto negativo del aumento de la viscosidad se mide mejor por el Hto (mayor del 52% en hombres y del 47% en mujeres) que por la Hb.

Etiopatogenia

El aumento del nmero de hemates, siendo el volumen plas-mtico normal, condiciona una hiperviscosidad sangunea que dificulta el flujo de la sangre y, por ello, condiciona una dismi-nucin en el aporte de oxgeno a los tejidos. Las principales causas de eritrocitosis aparecen enumeradas en la tabla 412. Cuando la eritrocitosis se produce por una mutacin heredi-taria o adquirida en los progenitores hematopoyticos se co-noce como eritrocitosis primaria. Las eritrocitosis secundarias son aquellas producidas por un estmulo excesivo de la eritro-poyesis, generalmente por un aumento en los niveles de EPO.

La policitemia vera, tambin conocida como enfermedad de Vzquez Osler, es una eritrocitosis primaria englobada dentro de los sndromes mieloproliferativos crnicos, en la que, como consecuencia de una alteracin en la clula stem, relacionada con determinadas mutaciones adquiridas en el gen JAK2, tales como la V617F o, menos frecuentemente, mutaciones en el exn 1216, se produce un aumento de la eritropoyesis y, generalmente tambin, del resto de las series hematopoyticas. Otras formas menos frecuentes de eritro-citosis primarias se deben bien a mutaciones congnitas en el gen de la EPO17, que generan un incremento en la respuesta a la EPO de los precursores eritroides, o a defectos de la va sensora de oxgeno, motivados por mutaciones en VHL, PHD2 o HIF2A15.

Las eritrocitosis secundarias con frecuencia son conse-cuencia de un aumento fisiolgico de la EPO, como en las cardiopatas cianticas, en relacin con grandes altitudes, en el sndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueo (SAHOS) o en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). En otras ocasiones, la poliglobulia se produce por un aumen-to patolgico de la EPO, como en la secrecin por determina-dos tumores, tales como el cncer renal, el hepatocarcinoma o el hemangioblastoma cerebeloso. Un exceso de andrgenos o de corticoides tambin puede inducir eritrocitosis secunda-ria por un estmulo directo de la eritropoyesis.

Manifestaciones clnicas

El aumento de la masa eritrocitaria, sea cual sea la causa, produce, de forma caracterstica, una coloracin rojiza de la cara, partes acras y mucosas. Adems se genera hiperviscosi-dad y reduccin del flujo sanguneo que se puede manifestar en forma de tinnitus, cefaleas y mareos, y provocar manifes-taciones de insuficiencia vascular de la microcirculacin. La presencia de eritromelalgia (eritema con sensacin de que-mazn en dedos o planta de los pies que mejoran con el fro), prurito, hemorragias y fenmenos trombticos son hallazgos frecuentes, en casos de policitemia vera.

Aproximacin diagnstica

Antes de pensar en un problema hematolgico primario (po-licitemia vera) se deben seguir dos pasos diagnsticos. El primero es separar las pseudopoliglobulias o pseudoeritrocito-sis, que son aquellas situaciones en las que los valores obteni-dos del hemograma pueden sugerir una eritrocitosis, siendo la masa eritrocitaria normal o incluso baja. Uno de los tipos ms frecuentes, con un mecanismo fisiopatolgico pobre-mente conocido, es la pseudoeritrocitosis de estrs o sndro-me de Gaisbk. Los individuos afectados tienen una masa

TABLA 4Etiologa de las eritrocitosis

Pseudoeritrocitosis

Sndrome de Gaisbck

Hemoconcentracin (deshidratacin)

Beta talasemia minor (microcitosis)

Eritrocitosis primarias

Policitemia vera

Mutaciones del gen de la eritropoyetina

Alteraciones congnitas del sensor de O2Eritrocitosis secundarias

Hipoxia (altitud, SAHOS, enfermedades pulmonares, tabaquismo [carboxihemoglobina], cardiopatas cianticas, metahemoglobinemia congnita, dficit congnito de 2,3-DPG, hemoglobinas con alta afinidad por oxgeno, etc.)

Hiperproduccin ectpica de EPO por tumores (hemangioblastoma, hepatocarcinoma, hipernefroma, quistes y tumores de ovario, leiomioma uterino, carcinomas, mixoma auricular, etc.)

Alteraciones renales (pielonefritis, estenosis de la arteria renal, rin poliqustico, hidronefrosis, etc.)

Exceso de andrgenos o esteroides

EPO: eritropoyetina; SAHOS: apnea-hipoapnea obstructiva del sueo.

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eritrocitaria normal o en el lmite superior de la normalidad, con un volumen plasmtico disminuido y, con frecuencia, son varones de mediana edad, con exceso de peso, hiperten-sin y ansiedad. En la talasemia minor, debido al menor ta-mao de los hemates, se produce una pseudoeritrocitosis. Por ltimo, en situaciones de deshidratacin tambin se pue-de producir una pseudoeritrocitosis por hemoconcentra-cin9,12.

En segundo lugar, habra que hacer un diagnstico etio-patognico de las eritrocitosis secundarias, distinguiendo las debidas a una produccin adecuada de EPO en respuesta a hipoxia (altitud, tabaquismo, SAHOS, patologa broncopul-monar, cardiopatas con shunt derecha-izquierda, Hb con afinidad aumentada por el O2, etc.), de las debidas a una pro-duccin inadecuada de EPO, bien por un problema local renal (hipoperfusin, poliquistosis, etc.) o por una produc-cin ectpica de origen tumoral (hipernefroma, hepatocarci-noma, hemangioblastoma cerebeloso, leiomioma, etc.), o de las debidas a la administracin exgena de EPO. La historia clnica detallada, la saturacin de O2, los niveles de EPO y las pruebas de imagen (ecografa abdominal, tomografa compu-tadorizada [TC]) son de mucha utilidad. En ocasiones hay que recurrir a otras pruebas como estudio de sueo, carboxi-hemoglobina, P50 de la Hb o pruebas de imagen ms sofis-ticadas.

En el caso de las eritrocitosis primarias, en la actualidad disponemos de una prueba de gran valor para el diagnstico de la policitemia vera, positiva en la prctica totalidad de los casos, que es el estudio de las mutaciones del gen JAK2, so-bre todo la V617F.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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Macrocitosis y anemias macrocticasA. Batlle, C. Montes Gaisn, S. Gonzlez de Villambrosia y A. InsunzaServicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLa macrocitosis y las anemias macrocticas constituyen un problema asistencial frecuente. Las principales causas de macrocitosis pueden agruparse en dos grandes grupos: las anemias mega-loblsticas, producidas por un defecto en la sntesis de ADN, siendo las causas ms frecuentes los dficits adquiridos de vitamina B12 y/o cido flico y algunos frmacos, y las no megaloblsticas. Las causas ms frecuentes de estas ltimas son el consumo de alcohol, la hepatopata, la reticulo-citosis y el hipotiroidismo. Una historia clnica pormenorizada, junto con un estudio morfolgico de la sangre perifrica y un recuento de reticulocitos son esenciales para una orientacin de los pa-cientes con macrocitosis. Basndose en la sospecha diagnstica se requerir la realizacin de otras pruebas confirmatorias. El tratamiento de las anemias macrocticas incluye tres aspectos: el tratamiento etiolgico, el tratamiento de soporte, que incluye fundamentalmente las transfusiones, y el tratamiento sustitutivo en caso de que exista un dficit.

AbstractMacrocytosis and macrocytic anemias

Macrocytosis and macrocytic anemias, defined as anemias with a mean corpuscular volume greater than 100 fl, are common problems. There are two major groups of macrocytosis: the megaloblastic anemias, disorders of DNA synthesis of the erythrocyte precursors, being the most frequent causes a vitamin B12 and/or folic acid deficiencies and certain drugs, and the non-megaloblastic ones. The most common etiologies of these are alcoholism, hypothyroidism, reticulocytosis, ethanol abuse, liver disease, as well as exposure to some medications. A detailed clinical history together with a peripheral smear and a reticulocyte count are essential tools for delineating the underlying cause of the macrocytosis. Based on the suspected etiology additional confirmatory tests will be required. Treatment of macrocytosis and or macrocytic anemia involves three aspects: the etiologic treatment, a supportive treatment that is essentially based on transfusions, and a substitute treatment when required.

Palabras Clave:

- Macrocitosis

- Anemia megaloblstica

- Vitamina B12- cido flico

- Anemia perniciosa

Keywords:

- Macrocytosis

- Megaloblastic anemia

- Vitamin B12- Folic acid

- Pernicious anemia

Definicin

La macrocitosis, definida por un volumen corpuscular medio (VCM) de los hemates mayor de 100 femtolitros (fl) en adultos, se detecta en aproximadamente el 2-6% de la pobla-cin, especialmente en ancianos.

Los valores del VCM varan a lo largo del desarrollo. Los recin nacidos prematuros de menos de 25 semanas tienen un VCM de 119 7 fl. Los hemates de cordn umbilical de los recin nacidos a trmino tienen un VCM de 106 4 fl. Despus, el VCM va disminuyendo, alcanzando 77 fl a los 6 meses, para posteriormente ir aumentando hasta alcanzar los

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valores del adulto a los 18 aos. Por ello, entre 6 meses y 12 aos el lmite para la macrocitosis es de 90 fl1,2.

Las causas de macrocitosis (tabla 1) se pueden dividir en dos grandes grupos: las megaloblsticas, debidas a un defecto en la sntesis de ADN, generalmente producidas por un dficit de vitamina B12 y/o cido flico o por exposicin a frmacos, y las no megaloblsticas, relacionadas sobre todo con la hepatopata, el consumo de alcohol, el hipotiroidis-mo y la reticulocitosis3-5.

Etiologa y patogenia de las anemias macrocticas

Anemia megaloblstica por dficit de vitamina B12

Fuente y metabolismoLos principales aspectos nutriciona-les y metablicos aparecen reflejados en la tabla 2. La vitamina B12 se libe-ra de los alimentos en el estmago por medio de la pepsina y del cido, tras lo cual se liga a las protenas R. Las proteasas pancreticas la separan de dichas protenas en el duodeno, tras lo cual se une al factor intrnseco (FI), una glucoprotena sintetizada en las clulas parietales gstricas. El complejo vitamina B12-FI se une a unos receptores localizados en la mucosa del leon terminal y, por un proceso de endocitosis, se internali-za en la clula intestinal. Una vez en el torrente sanguneo, la vitamina B12 se une a la protena transcobala-mina II (TC II), que la transporta hasta los tejidos. Tambin se une a la transcobalamina I y III, producidas por los neutrfilos y cuyos niveles se elevan en los sndromes mieloproli-ferativos que fijan la vitamina pero no la transportan.

Causas de dficit de vitamina B12Las principales se recogen en la tabla 1. Con excepcin de los vege-tarianos estrictos, el dficit nutri-cional es raro, y la mayora de los casos se deben a un problema de absorcin.

TABLA 1

Etiologa de macrocitosis y anemias macrocticas

Etiologa de macrocitosis y anemias no megaloblsticasError analticoHepatopata (alteracin funcional de los depsitos hepticos de B12 y cido flico)Alcohol (varios mecanismos, incluido mecanismo directo)Hipotiroidismo y mixedema Enfermedades hematolgicas: leucemia aguda, mieloma mltiple (mecanismo de competencia), SMD, aplasia medular (ocasional)Reticulocitosis (fundamentalmente secundarias a procesos hemolticos o a sangrados)Determinados frmacos (imatinib y sutinib)

Etiologa de macrocitosis y anemias megaloblsticasTrastornos congnitos de la sntesis de ADN Oroticoaciduria Sndrome de Lesch-Nyhan (trastorno recesivo ligada al cromosoma X; ausencia de la hipoxantina-guanina-fosforibosil-

transferasa, enzima requerida para el metabolismo de las purinas) Anemia diseritropoytica sensible a vitamina B6Trastornos adquiridos de la sntesis de ADN Frmacos que inhiben la sntesis de pirimidinas (5-fluoracilo, zidovudina) Frmacos que inhiben la sntesis de purinas (6-mercaptopurina,6-tioguanina, azatioprina, aciclovir) Frmacos que inhiben la ribonucletido reductasa (hidroxiurea, citarabina)Deficiencia de vitamina B12 Aporte insuficiente Vegetarianos estrictos Malabsorcin Gstrica Anemia perniciosa infantil I (dficit congnito de FI) Anemia perniciosa adquirida (autoinmune) Gastrectoma parcial o total Gastritis por Helicobacter pilory Intestinal Anemia perniciosa infantil II (enfermedad de Imerslund-Grsbeck: trastorno autosmico recesivo causado por una

mutacin en alguno de los genes que codifican para la cubilina o el amnionless, protenas que forman parte del receptor intestinal del complejo factor vitamina B12-FI)

Sndrome de asa ciega (diverticulosis yeyunal, fstula, ciruga) Reacciones de leon terminal o iletis (enfermedad de Crohn) Sndromes malabsortivos generales Parasitosis (botriocfalo) Insuficiencia pancretica exocrina Espre tropical crnico Hemodilisis Frmacos (metformina, carbamazepina, cido valproico) Utilizacin defectuosa Dficit congnito de transcobalamina II Sndromes mieloproliferativos crnicos (aumento de transcobalamina I y III) Homocisteinuria y metalimalonuria congnitas Exposicin a xido nitroso (inactivacin de la cobalamina)Dficit de cido flico

Aporte insuficiente Malnutricin. Dietas especiales Hbito enlico Hbito tabquico (disminucin en relacin con exposicin a cido cianhdrico) Aumento fisiolgico de las necesidades: periodo de crecimiento, prematuros, embarazo Aumento patolgico de las necesidades: estados hemolticos crnicos; sndromes mieloproliferativos; neoplasias;

dermatitis exfoliativas Malabsorcin Sndrome de intestino delgado (espre tropical -adultos-; enfermedad celaca en nios; enfermedad e Crohn;

gastrectoma parcial; linfoma; avitaminosis C) Hipotiroidismo Hbito enlico Exposicin a frmacos (anticonvulsivantes, algunos anticonceptivos) Utilizacin defectuosa Tratamiento con frmacos ( algunos citostticos y antibiticos) Carencia de vitamina B12 Hepatopatas crnicas Avitaminosis C Intoxicacin alcohlicaFI: factor intrnseco; SMD: sndrome mielodisplsico.

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MACROCITOSIS Y ANEMIAS MACROCTICAS

Dficit de factor intrnseco. Es la causa ms frecuente. Se produce en la anemia perniciosa, en la rara deficiencia hereditaria del FI6, por tratamiento con inhibidores de la bomba de protones7, en pacientes con infeccin por el Heli-cobacter pylori8, o en pacientes sometidos a gastrectoma ex-tensa. Estos pacientes tambin carecen de la pepsina y el cido necesarios para extraer la vitamina B12 de los alimentos.

La anemia perniciosa o anemia de Addison-Biermer es un trastorno autoinmune que da lugar a una inflamacin crnica de la mucosa gstrica que conduce a su atrofia, y a una dismi-nucin de la secrecin de cido y FI. Es la anemia megalobls-tica ms frecuente en la poblacin mayor de 65 aos. Aunque es ms frecuente en el norte de Europa, puede presentarse en cualquier localizacin. Es ms frecuente en mujeres, se han comunicado casos en familiares de primera generacin2, y se asocia a otros trastornos autoinmunes como tiroiditis autoin-mune, enfermedad de Addison, diabetes o vitligo9.

Otros problemas en la absorcin. Una causa frecuente son los sndromes de intestino delgado, especialmente los sn-dromes de asa ciega. En estos casos, el sobrecrecimiento bac-teriano provoca un incremento del consumo de la vitamina B12 antes de su absorcin. Algo similar ocurre en la parasito-sis por Diphyllobothrium.

Otras causas son la insuficiencia pancretica exocrina, la afectacin del leon terminal por la enfermedad de Crohn,

los sndromes malabsortivos generales y el sndrome de Imerslund-Grsbeck6.

Problemas del metabolismo. El bloqueo en el metabolis-mo de la vitamina B12, por ejemplo, por exposicin a xido nitroso, es tambin una causa de dficit. Estos pacientes pue-den tener niveles normales de vitamina B12 y desarrollar las manifestaciones tpicas del dficit, siendo frecuente que slo cursen con manifestaciones neurolgicas, lo que dificulta el diagnstico.

Otros trastornos menos frecuentes son el sndrome de Lesch-Nyhan, la metilmalonuria congnita, la homocistinu-ria o el dficit de TC II, que tambin cursa con niveles nor-males.

Anemia megaloblstica por dficit de cido flico

Fuente y metabolismoEn la tabla 2 se recogen los principales aspectos nutricionales y metablicos del cido flico. Se encuentra en los alimentos en forma de poliglutamatos. En el intestino delgado, me-diante hidrolisis, favorecida por la vitamina C y enlentecida por el alcohol, se convierten en monoglutamatos para poder ser absorbidos. En la clula intestinal, los monoglutamatos,

TABLA 2Aspectos nutricionales, diagnsticos y teraputicos de la vitamina B12 y cido flico

Aspectos nutricionales

Vitamina B12 cido flico

Requerimientos diarios mnimos 1-2 g 50-100 gAporte diario dieta normal 5-30 g 500-1.000 gPrincipal fuente Carnes. Poca influencia del calor Vegetales verdes, frutas, hgado y rin. Se destruye con el calor

Depsitos corporales 2-4 mg (reserva de 2-4 aos) 5-15 mg (reserva de 3 meses)

Niveles sricos normalidad 200-1.000 pg/ml 5-20 ng/mlNiveles intraeritrocitaria 60-700 ng/mlLugar de absorcin leon Duodeno y yeyuno

Aspectos metablicos

Cofactor de varias reacciones enzimticas del metabolismo del cido flico

Transformacin de metilmalonil CoA en succinil CoA

La forma reducida (tetrahidrofolato) acta como coenzima activa de diversas reacciones metablicas:

Catabolismo de la histidina

Sntesis de timidilato a partir de deoxiuridilato (como consecuencia del dficit, se produce un defecto en la sntesis de timidilato y, por tanto, de ADN en los precursores hematopoyticos)

Metilacin de la homocistena a metionina (dependiente de la vitamina B12)

Determinaciones diagnsticas

Niveles sricos B12 Bajos Normales (o ligeramente bajos)

Niveles sricos cido flico Normales (o ligeramente altos) Bajos o normales

Niveles intraeritrocitarios cido flico Normales (o ligeramente bajos) Bajos

Niveles en suero u orina de cido metilmalnico Altos Normales

Niveles sricos de homocistena Altos Altos

Niveles sricos de holotranscobalamina II Bajos

Tratamiento sustitutivo del dficit

Formas teraputicas Cianocobalamina cido flico

Dosis en caso de dficit 1.000 g/da intramusculares durante 7 das seguido de 1.000 g/semana durante 3 semanas (6 semanas si existen complicaciones neurolgicas); posteriormente mantenimiento 1.000 g/1-2 meses

5 mg/da por va oral durante al menos 3 meses. Si no hay respuesta ptima 1 mg/da parenteral

En inhibidores de cido folnico

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por medio de la enzima dihidrofolato reductasa, son trans-formados a metiltetrahidrofolato, la forma circulante en el plasma2,4.

Causas del dficit de cido flicoSe observa sobre todo en pacientes alcohlicos, en ancianos con problemas de malnutricin y en situaciones en las que aumentan los requerimientos como el embarazo, enfermeda-des cutneas exfoliativas y anemias hemolticas.

En pacientes fumadores se reducen los niveles de folato y vitamina B12, en relacin con el cido cianhdrico.

Una causa importante es el tratamiento con frmacos que interfieren con el metabolismo del cido flico o actan como competidores, como metrotexate, cotrimoxazol, pen-tamidina, pirimetamina, triamtereno o proguanil, que inhi-ben la dihidrofolato reductasa. Este efecto puede ser reverti-do con cido folnico (formil-tetrahidrofolato), sin disminuir la eficacia del frmaco. Tambin hay frmacos que interfie-ren con la absorcin, como anticonvulsivantes como difenil-hidantona o fenobarbital, anticonceptivos orales o sulfasala-cina.

Otras causas son los cuadros de malabsorcin con afecta-cin del intestino delgado, como el espre tropical, y la he-modilisis.

Otras anemias megaloblsticas

La ms frecuente es la debida a frmacos que interfieren en la sntesis de los cidos nucleicos como hidroxiurea10, azatio-prina11, capecitabina12 y cladribina. Tambin muchos de los antirretrovirales utilizados para el virus de la inmunodefi-ciencia humana (VIH), como zidovudina, estavudina y lami-vudina son una causa frecuente de macrocitosis, generalmen-te sin anemia13.

Macrocitosis y anemias macrocticas no megaloblsticas

Error analticoLa macrocitosis espuria se debe a errores en los analizadores automticos, por un exceso de anticoagulante14, por altera-ciones osmticas en muestras muy hiperglucmicas15, por aglutininas fras o calientes que provocan que los hemates pasen por el analizador en grupos en lugar de individualmen-te16,17, o por hiperleucocitosis que puede generar una interfe-rencia por un incremento en la turbidez18.

ReticulocitosisLos reticulocitos tienen un VCM de 103 a 126 fl. Un incre-mento de la su cifra, generalmente en el contexto de sangra-do o hemolisis, dar lugar a una macrocitosis.

Sndromes mielodisplsicosEn ellos es muy frecuente la anemia macroctica, general-mente acompaada de otras anomalas, aunque, en estadios incipientes, la macrocitosis puede ser la nica manifestacin.

HipotiroidismoNo es infrecuente que se asocie a macrocitosis. Un 10% de los pacientes con tiroiditis autoinmune desarrollan anemia perniciosa. En otros casos se observa macrocitosis sin mega-loblastosis, cuyo mecanismo no se conoce19.

Enfermedad hepticaLa hepatopata, tanto de origen alcohlico como de cual-quier otro, se asocia con macrocitosis, sobre todo si hay ci-rrosis, si bien el mecanismo no es bien conocido. Se sabe que se produce un aumento de los lpidos de la membrana de los hemates20.

Consumo de alcoholEl 90% de los pacientes con un consumo diario igual o su-perior a 80 g presentan un VCM de 100 a 110 fl. Esto puede ser debido a megaloblastosis (por una nutricin deficiente, con folicopenia, o por interferencia del alcohol en la absor-cin de la vitamina B12) o ser consecuencia de la hepatopata. Sin embargo, en otros casos la causa no es del todo conocida. Diversos estudios postulan que se debe al acetaldehdo, un metabolito del alcohol, que induce alteraciones en la mem-brana de los precursores eritroides y en la divisin celular, aumentando el volumen de las clulas en cultivo21.

Diagnstico de las macrocitosis (con o sin anemia)

Ante un cuadro de macrocitosis confirmada en dos analticas extradas en distinto momento, se debe investigar la causa de la misma (fig. 1).

Anamnesis y exploracin fsica

La evaluacin debe iniciarse con una historia clnica porme-norizada, prestando atencin a los hbitos txicos, la exposi-cin a frmacos, el estado nutricional y los antecedentes per-sonales.

En el dficit de vitamina B12 y cido flico se produce un bloqueo en la sntesis de ADN que afecta a los tejidos con una regeneracin rpida, como la mdula sea y las mucosas, que pueden sufrir cambios morfolgicos difciles de diferen-ciar de cambios debidos a neoplasias. Una manifestacin ca-racterstica es la glositis de Hunter, que consiste en ardor lingual, con una lengua enrojecida, lisa y brillante.

La anemia del dficit de vitamina B12 es de comienzo in-sidioso y lento, lo que permite una adaptacin orgnica y que las manifestaciones de la anemia, como palpitaciones, debili-dad, cansancio o disnea puedan no aparecer hasta que la ane-mia es muy intensa. Es frecuente una discreta ictericia, con-secuencia de la eritropoyesis ineficaz.

La neuropata perifrica y la degeneracin subaguda combinada son las dos formas de afectacin neurolgica tpi-cas del dficit de vitamina B12. Es frecuente que la sensibili-dad posicional y vibratoria sea la ms precozmente afectada. Pueden aparecer parestesias como consecuencia de la neuro-

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pata perifrica, trastornos de la marcha y enfermedad de Romberg por la desmielinizacin de los cor-dones posteriores, y espasticidad e hiperreflexia por la desmieliniza-cin de los cordones laterales. Con menos frecuencia se observa de-mencia. Hasta un 45% de los pa-cientes pueden presentar anoma-las neurolgicas muy sutiles, con una exploracin neurolgica nor-mal. La sintomatologa neurolgi-ca es muy infrecuente sin anemia2,4.

Aunque el dficit de cido fli-co no produce alteraciones neuro-lgicas, en mujeres embarazadas puede ocasionar defectos del tubo neural del feto.

Los pacientes con anemia ma-croctica por reticulocitosis, debida a sangrado o hemolisis aguda, sue-len presentar sintomatologa an-mica florida, por falta de tiempo para los mecanismos compensato-rios.

En el hipotiroidismo y las he-patopatas son frecuentes las mani-festaciones del proceso de base.

Pruebas complementarias esenciales

HemogramaLos pacientes con anemia megaloblstica pueden presentar una anemia muy intensa, de hasta 3 g/dl de hemoglobina. El VCM est incrementado en los dficits puros, con valores generalmente superiores a los 120 fl, pero puede ser normal si el dficit coexiste con ferropenia, rasgo talasmico o enfer-medades crnicas. Por otro lado, la presencia de leucopenia y/o trombopenia leve-moderada es frecuente por la hemato-poyesis ineficaz.

Estudio morfolgico de extensin de sangre perifricaResulta de gran utilidad. En la anemia megaloblstica se observa anisocitosis con presencia de macrocitos ovales normocrmicos, esquistocitos, dacriocitos y poiquilocitos. Tambin es tpica la hipersegmentacin de los granulocitos (cin-co lbulos nucleares en el 5% o ms de los neutrfilos, o seis o ms lbulos en el 1% o ms). Su ausencia cuestiona el diagnstico, y su presencia hace sospecharlo (fig. 2). La trombopenia con anisocitosis plaquetaria tambin es fre-cuente.

Por el contrario, en macrocitosis no megaloblsticas los macrocitos son redondos y no hay hipersegmentacin de los neutrfilos3.

En los sndromes mielodisplsicos se observan rasgos morfolgicos caractersticos de displasia.

ndice reticulocitarioUn recuento absoluto menor de 100.000/l excluye la reti-culocitosis como causa de la macrocitosis. En la megaloblas-tosis la cifra puede estar normal o disminuida, y en los sn-dromes mielodisplsicos y anemias aplsicas est disminuida.

Perfil bioqumicoPermite valorar datos de hepatopata y de hemolisis (aumen-to de LDH y bilirrubina indirecta y consumo de haptoglobi-nas). Pero en la anemia megaloblstica tambin hay datos de hemolisis (intramedular), generalmente leves.

Niveles de vitamina B12Existen distintos mtodos, con distintos rangos de normali-dad y variabilidad intertest. En muchos centros los mtodos microbiolgicos y radioisotpicos han sido sustituidos por un ensayo de luminiscencia basado en la unin competitiva CBLA, que tiene limitaciones en pacientes con anemia per-niciosa, posiblemente por una interferencia de los anticuer-pos anti-FI9,22.

Un nivel en suero menor de 200 pg/ml (148 pmol/l) es-tablece el diagnstico de dficit de vitamina B12 con una es-pecificidad del 95-100%23, siendo el nivel en la mayora de los casos inferior a 100 pg/ml. Los pacientes con valores ma-yores de 300 pg/ml (221 pmol/l) slo tienen una probabili-dad del 1-5% de presentar dficit.

Fig. 1. Algoritmo diagnstico de las anemias macrocticas.

Solicitar estudio de metabolitos

(homocisteina y cido metil malnico)

as como de holotranscobalamina II

Iniciar tratamiento de reposicin con

ambos hasta descartar dcit de B12.

Estudio etiolgico

Dcit de cidoflico y/o B12

Estudio sugestivo de dcitde cido flico o B12

Estudio no sugestivo pero clnica compatible con dcit: valorar

hacer prueba teraputica

No concluyente

Descartar frmacos y determinar niveles

de vitamina B12y cido flico Estudio de mdula

sea

Descartar macrocitosis no megaloblsticas:

- Historia clnica- Frmacos - Alcohol

- Funcin heptica- Hormonas tiroideas

- Proteinograma

Reticulocitos

Altos

Descartar reticulocitosis por sangrado o hemolisis

Normales o bajos

Rasgos megaloblsticos Datos de displasiao datos sugestivos

de enfermedad hematolgica

No alteraciones

Macrocitosisde serie roja

Revisar frotis

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Los valores en el lmite de la normalidad, 200 a 300 pg/ml (148 a 221 pmol/l), pueden reflejar dficits reales de vitamina B12, como ocurre en el dficit de TC II, la intoxicacin por xido nitroso o los sndromes mieloproliferativos, en los que los niveles no son eficientes al no ir unidos a la TC II.

Tambin hay situaciones con niveles bajos pero sin dfi-cit, como ocurre en el embarazo.

Niveles de cido flico srico e intraeritrocitarioLos niveles sricos superiores a 4 ng/ml excluyen el dficit de cido flico y los inferiores a 2 ng/ml con el nivel de vitami-na B12 normal indican dficit. Pero los niveles sricos reflejan las variaciones a corto plazo y una sola comida rica en folatos puede normalizarlos. Por otro lado, situaciones como el em-barazo, el alcoholismo, algunos frmacos anticonvulsivantes o unos das con un aporte insuficiente pueden dar lugar a unos niveles sricos bajos, a pesar de existir unos depsitos adecuados. En caso de sospecharse un dficit con niveles en el lmite (3-5 ng/ml) o en caso de dudas, debe determinarse el cido flico intraeritrocitario3 que es ms fiable, al reflejar los depsitos celulares y no estar sometido a la variabilidad a corto plazo por cambios en el aporte. Es discutible su utili-zacin de forma rutinaria, ya que es ms caro y no est exen-to de errores de interpretacin24.

Hormonas tiroideasSirven para descartar un hipotiroidismo.

Pruebas complementarias adicionales

Niveles sricos de homocistena y niveles sricos o urinarios de cido metilmalnicoEstos metabolitos son tiles cuando los niveles sricos de vitamina B12 y cido flico no son concluyentes y en el em-barazo, en el que puede haber niveles sricos bajos de vitami-na B12 sin dficit en los depsitos25. Los niveles de estos me-tabolitos son ms sensibles que los de vitamina B12 y cido flico. En el dficit de vitamina B12 se incrementan ambos23,

y en el de cido flico slo los de homocistena, aunque si coexiste con insuficiencia renal tambin puede aumentar el metilmalnico26. Los niveles vuelven a la normalidad con el tratamiento.

Sin embargo, la disponibilidad de los niveles de cido metilmalnico es limitada, y la fluctuacin natural en los niveles de estos metabolitos hace que sean poco fiables para monitorizar la respuesta al tratamiento. Adems, la hiperho-mocisteinemia congnita y la aciduria metilmalnica en ocasiones provocan falsos positivos, y los pacientes con hi-povolemia pueden presentar niveles altos de ambos metabo-litos.

Niveles sricos de holotranscobalamina IIAl reflejar la cantidad de cobalamina ligada a la TC II, es la prueba ms especfica y precoz para el dficit de la forma activa de la vitamina B12. En sndromes mieloproliferativos, sobrecre-cimiento bacteriano intestinal, deficiencia congnita de TC II o hepatopata, en que los niveles de vitamina B12 pueden estar incrementados con la fraccin biolgicamente activa baja, constituye el mejor marcador srico. Por ello, aunque todava no est disponible en la mayora de los centros, pre-visiblemente ser incorporado a la rutina en poco tiempo27.

Prueba de supresin de la deoxiuridinaMide la captacin de timidina aadida en cultivos de mdula sea. En el dficit de vitamina B12 o cido flico, se produce un defecto de incorporacin de deoxiuridina al ADN, y en su lugar se incorpora timidina. Esta prueba, no obstante, no suele estar disponible.

Estudio morfolgico de mdula seaEn los pacientes con sospecha de anemia megaloblstica no se requiere el estudio medular para el diagnstico, pero en ocasiones se hace ante dudas diagnsticas. Se observa un in-cremento de precursores eritroides con una imagen de m-dula azul. Dichos precursores muestran gran tamao y asin-crona madurativa ncleo-citoplasma. Los ncleos presentan un retraso madurativo (cromatina poco condensada, fina-mente reticulada, en cmulos) (fig. 3A). Otras manifestacio-nes tpicas son las irregularidades nucleares, cariorrexis, ani-llos de Cabot, cuerpos de Jolly y punteado basfilo. De forma constante, se observan metamielocitos gigantes y megacario-citos grandes con cromatina laxa (fig. 3B).

Prueba de SchillingConsiste en la administracin de una pequea cantidad de vitamina B12 marcada con un radioistopo por va oral, pre-cedida de la administracin intramuscular de una dosis alta de vitamina B12 sin marcar para saturar la TC) con lo que la vitamina B12 absorbida se elimina directamente por va uri-naria. En un segundo paso se puede aadir FI. A pesar de su utilidad, los problemas de seguridad para el manejo del ra-dioistopo han hecho que esta prueba se haya retirado, sin que de momento se disponga de alternativa.

Estudio de autoanticuerposEn la anemia perniciosa los anticuerpos anticlulas parieta-les estn presentes en el 90% de los pacientes, pero son

Fig. 2. Frotis de sangre perifrica de paciente con anemia megaloblstica (May-Grnwald-Giemsa). Presencia de un neutrfilo hipersegmentado y de numerosos macrocitos ovalados. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.

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poco especficos. Los anticuerpos anti-FI estn en el suero y en el jugo gstrico en el 50-70% y en el 75% de los pacientes, respecti-vamente, y tienen una especifici-dad del 100%28. Pueden ser de tipo I (bloqueadores) o, con menos frecuencia, de tipo II (precipitan-tes), e inactivan el complejo vita-mina B12-FI impidiendo su absor-cin. El 90-92% de los pacientes presentan adems niveles elevados de gastrina srica, niveles bajos de pepsingeno I y una ratio de pep-singeno I-II bajo. Estos tests son poco especficos, pero pueden ser de ayuda en casos sin anticuerpos frente al FI9.

En pacientes con anemia megalobstica de naturaleza no aclarada debe realizarse un despistaje de enfermedad celaca.

Pruebas de imagen del tubo digestivoEn pacientes con sospecha de anemia perniciosa debe reali-zarse una gastroscopia, que mostrar una gastritis atrfica. La biopsia revelar prdida de las clulas parietales, infiltra-cin de la lmina propia por linfocitos y metaplasia intestinal del epitelio, patrn conocido en la actualidad como gastritis autoinmune tipo A. Adems, conviene realizar estudios pe-ridicos del tracto digestivo, ya que el riesgo de desarrollar adenocarcinoma gstrico o colorrectal es 3 veces mayor y el de tumores carcinoides 13 veces mayor9.

En pacientes con dficit de cido flico tambin puede ser necesario un estudio gastroduodenal, e incluso una biop-sia de yeyuno para descartar linfoma o amiloidosis.

Prueba de alientoEs til para la deteccin de la infeccin de Helicobacter pilory.

ProteinogramaPuede ser til para descartar una banda monoclonal que pue-da provocar aglutinacin de los hemates.

Prueba de CoombsEn pacientes con datos de hemolisis permite descartar una anemia hemoltica autoinmune.

Tratamiento de las anemias macrocticas

Incluye tres aspectos: el tratamiento etiolgico, el de soporte, que incluye las transfusiones, y el sustitutivo en caso de dfi-cit.

Respecto al tratamiento de soporte de los pacientes con anemia megaloblstica, conviene recordar que la tolerancia suele ser buena, incluso en pacientes ancianos o con niveles de hemoglobina de hasta 5 g/dl. Pero si la anemia es ms intensa o sintomtica, o existe cardiopata o isquemia asocia-da, puede ser necesario transfundir. Dicha transfusin debe hacerse con lentitud y asociando diurticos.

El tratamiento sustitutivo inicial de los pacientes con anemia megaloblstica, en tanto llegan los niveles de vitami-na B12 y cido flico, debe incluir siempre ambos factores. No debe administrarse slo cido flico sin tener certeza de una ausen-cia de dficit de vitamina B12, ya que esto puede precipitar las ma-nifestaciones neurolgicas, sin que est clara la razn29.

Tratamiento sustitutivo del dficit de vitamina B12

La dosis de vitamina B12 debe ser de 1.000 g en inyeccin intramuscular diaria durante 7-14 das, seguido de 1.000 g semanales hasta que se corrija la anemia, finalizando con una dosis de 1.000 g mensuales o bimensuales de mantenimien-to, con monitorizacin de niveles. En casos menos graves puede ser suficiente el tratamiento diario durante siete das, seguido del semanal durante tres semanas y continuando con un mantenimiento basado en los niveles sricos.

Teniendo en cuenta que es un frmaco poco caro, sin efectos secundarios, y que el excedente se elimina por va urinaria sin toxicidad, la reduccin de dosis no se recomien-da. Una excepcin es la dosis de mantenimiento en nios con deficiencia hereditaria de FI o con enfermedad de Imers-lund-Grsbeck, en los que se pueden usar dosis de 1.000 g semestrales, con monitorizacin de niveles, lo que supone una mejora en la calidad de vida6.

En las primeras 24-48 horas del inicio del tratamiento se produce una normalizacin de la bilirrubina, la LDH y la megaloblastosis medular. Generalmente a los 3-5 das se ob-serva un aumento en la cifra de reticulocitos, sirviendo de control de la eficacia. A los 10 das, aproximadamente, co-mienzan a aumentar los niveles de hemoglobina, consiguin-dose una normalizacin en torno a las 8 semanas. La hiper-segmentacin de los neutrfilos desaparece a los 10-14 das. Las anomalas neurolgicas no comienzan a mejorar hasta los 3 meses de tratamiento y, en general, la mayor recupera-cin se obtiene a los 6-12 meses9,28.

En ocasiones, al inicio del tratamiento puede haber fiebre por hipermetabolismo, e hipopotasemia por consumo medu-

Fig. 3. A. Frotis de mdula sea de paciente con anemia megaloblstica (May-Grnwald-Giemsa). Hiperplasia de serie eritroblstica, sobre todo en estadio basfilo, disociacin madurativa ncleo-citoplasma y macrocitosis. B. Los elementos de las series grnulo y trombopoytica tambin presentan rasgos megaloblsticos: cayados y metamielocitos gigantes y megacariocito gigante hiperlobulado. Imgenes cedidas por el Dr. Martn Snchez.

A B

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lar de potasio. Por ello, en pacientes muy anmicos conviene monitorizar los niveles de potasio y aportar suplementos.

Una alternativa a la va intramuscular son las dosis eleva-das (2.000 g) por va oral, lo que se basa en la existencia de un sistema de transporte menos eficiente pero independiente del FI. Aunque existen estudios que demuestran idnticas ta-sas de respuesta30, dada la gran variabilidad en la absorcin y que la forma oral requiere mayor adhesin, no es aconsejable utilizarla en las fases iniciales, pudiendo emplearse en el mantenimiento. Tampoco se recomiendan las formulaciones de liberacin retardada31. No obstante, en pacientes con tra-tamiento anticoagulante, en los que la va intramuscular est contraindicada, se podra utilizar la va oral, monitorizando estrechamente los niveles sricos de vitamina B12. En nuestro medio no se dispone de formulaciones orales con dosis altas.

En determinadas situaciones de riesgo se puede plantear la realizacin de un tratamiento profilctico, como en los ve-getarianos estrictos, las madres que slo dan lactancia mater-na o los pacientes gastrectomizados. Con el xido nitroso se recomienda determinar los niveles de cianocobalamina pre-vios a la exposicin y, en caso de dficit, corregirlo antes de la misma32. Los pacientes en tratamiento crnico con carba-mazepina, cido valproico o metformina parecen beneficiar-se del mantenimiento con vitamina B1233,34.

Tratamiento sustitutivo del dficit de cido flico

Se emplean 1-5 mg/da de cido flico por va oral hasta la recuperacin hematolgica, durante un mnimo de un mes, siendo lo habitual 4 meses. La dosis de 1 mg sera suficiente, pero no se dispone de preparados en nuestro pas. En caso de malabsorcin se ensaya la va oral y, si no se obtiene respues-ta ptima, se da tratamiento parenteral en dosis de 1 mg/da. En caso de exposicin a antagonistas del cido flico, como el metotexato, se administrar cido folnico por va oral o parenteral en dosis de 3-15 mg/da (con dosis altas de meto-trexato pueden ser necesarias dosis mayores).

Si persiste la anemia tras dos meses deben descartarse otras enfermedades asociadas como hipotiroidismo, trastor-no inflamatorio crnico o ferropenia.

En pacientes en los que no se pueda erradicar la causa de la deficiencia conviene monitorizar los niveles, e incluso pue-de ser necesaria una pauta de mantenimiento de por vida. Tambin son necesarios los suplementos en estados de hiper-consumo como el embarazo en anemias hemolticas.

Se ha propuesto realizar un tratamiento emprico con cido flico en poblaciones de riesgo ante la presencia de una macrocitosis. Sin embargo, recientemente se ha sugerido que en pacientes con determinados polimorfismos de enzimas que intervienen en el metabolismo del cido flico el trata-miento puede incrementar el riesgo de desarrollar ciertos tumores35,36.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

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Trastornos del metabolismo del hierro y anemia ferropnicaS. Gonzlez de Villambrosia, J. Nez, B. Gonzlez Mesones y A. InsunzaServicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenEl hierro (Fe) es un elemento esencial en la mayora de los procesos fisiolgicos del organismo hu-mano. Su homeostasis depende del equilibrio entre la absorcin intestinal y el control de las reser-vas. La hepcidina, hormona reguladora de hierro, su receptor y el canal de hierro, ferroportina, controlan su absorcin, almacenamiento y distribucin a los tejidos. La anemia ferropnica, la ane-mia de trastorno crnica (ATC), tambin conocida como la anemia de la inflamacin, y la hemocro-matosis constituyen ejemplos comunes de trastorno del equilibrio del hierro. La anemia ferropni-ca y la ATC son consecuencia de un dficit y de una disminucin de la disponibilidad de hierro, res-pectivamente. La hemocromatosis se refiere al conjunto de enfermedades que cursa con sobrecarga frrica, dentro de las cuales estn las hereditarias (siendo la ms frecuente la tipo I) y las secundarias.

AbstractIron metabolism disorders and iron deficiency anemia

Iron (Fe) is an essential element in most physiological processes of the human organism. Its homeostasis depends on the balance between intestinal absorption and control of reserves. The iron regulatory hormone hepcidin, its receptor and the iron channel ferroportin control iron absorption, storage and distribution to tissues. Iron deficiency anemia, anemia of chronic disorder (ACD), also known as anemia of inflammation, and hemochromatosis are common examples of iron balance disorder. Iron deficiency anemia and ACD are the result of a deficiency and a decreased availability of iron, respectively. Hemochromatosis (HC) is referred to the group of diseases that show iron overload, among which are the hereditary (the most common being the HC type I) and secondary forms. .

Palabras Clave:

- Hepcidina

- Ferroportina

- Anemia ferropnica

- Hemocromatosis

Keywords:

- Hepcidin

- Ferroportin

- Iron deficiency anemia

- Hemochromatosis

Introduccin

El hierro (Fe) es un elemento esencial en la mayora de los procesos fisiolgicos del organismo humano, desempeando un papel central en el metabolismo energtico celular, con implicacin en la transferencia de electrones. Adems, inter-viene en el transporte de oxgeno y como catalizador de mu-chas reacciones necesarias para el desarrollo, la diferencia-cin y la proliferacin celulares.

Sin embargo, el Fe tambin puede daar los tejidos al catalizar la reaccin que convierte el oxgeno en iones de perxido (radicales libres) que daan la membrana celular, las protenas y el ADN. Debido a esta capacidad reactiva, el Fe en el organismo se encuentra unido a otras molculas. Fisiolgicamente se presenta en dos formas: ferrosa (reduci-da: Fe2+) y frrica (oxidada: Fe3+).

La homeostasis del Fe depende del equilibrio entre la ab-sorcin intestinal y el control de las reservas. La carencia de un

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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPNICA

sistema propio de eliminacin puede facilitar su acumulacin en el organismo y el desarrollo de un estado de sobrecarga.

Los trastornos del Fe estn relacionados con su equili-brio o distribucin. La anemia ferropnica, la anemia de en-fermedad crnica (tambin conocida como la anemia de la inflamacin) y la hemocromatosis (HC) son ejemplos de este principio.

Metabolismo del hierro

Distribucin del hierro en el organismo

La cantidad total de Fe en el organismo de un adulto sano es de 3 a 4 gramos. Debido a su capacidad reactiva, el Fe del organismo nunca se halla en forma libre, sino siempre unido a otras molculas:

1. El grupo heme (hemoglobina, mioglobina, citocro-mos, citocromo oxidasa, oxidasa homogentsica, peroxidasas y catalasa). El 80% se encuentra como Fe hemnico.

2. Enzimas no hemnicas (ribonucletido reductasa, fla-voprotenas o protenas sulfuradas).

3. Protenas del metabolismo del Fe: apoferritina y trans-ferrina (Tf).

Regulacin del equilibrio (homeostasis)

La homeostasis sistmica del Fe implica un control meticu-loso de la absorcin intestinal, una utilizacin efectiva por la eritropoyesis, un reciclaje eficiente del Fe procedente de los hemates senescentes y un control del almacenamiento por los hepatocitos y macrfagos (fig. 1).

La absorcin del Fe es regulada por las clulas del epite-lio intestinal y el control de las reservas corre a cargo de un sistema coordinado en el que intervienen varios comparti-mentos de distribucin y tres protenas de gran importancia funcional en el trasporte (Tf), reserva (ferritina) y utilizacin por las clulas (receptores de transferrina).

Recientemente se han descubierto nuevas protenas que intervienen en la homeostasis del Fe, entre las que destaca la hepcidina.

Papel de la hepcidinaEs una hormona peptdica que se une a la ferroportina, nica protena transmembrana conocida que exporta el Fe a la cir-culacin, y que est presente en los enterocitos, macrfagos y hepatocitos. La hepcidina activa la fosforilacin de la ferro-portina, provocando su internalizacin y degradacin1,2. Al eliminar la ferroportina de la membrana plasmtica, dismi-

Intestino

Hgado

Fe-TF

Fe-TF

FFB1

Fe-oxidasa

STEAP3

DMT1

Bazo

Hemates

Mdulasea

Hmsenescentes

Ferroportina

Ferrorreductasa

Intestino

Ferroportina

DMT1

Macrfago Eritroblasto

Fe2+

Fe2+

Fe2+Fe2+

Fe2+

Fe3+

Fe3+

Fe3+

Fig. 1. Homeostasis del hierro. Adaptada de Andrews NC1.

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nuye la exportacin del Fe. Esto da lugar a una retencin del Fe en el epitelio intestinal, disminuyendo su absorcin, y en los macrfagos y hepatocitos disminuyendo su recirculacin y disponibilidad (fig. 2).

La hepcidina se produce en los hepatocitos y, dado su pequeo tamao, es excretada por los riones de forma rpi-da. Por ello, su regulacin se realiza a nivel de su produccin. El procesamiento proteoltico de la prohormona se lleva a cabo de forma no regulada3, pero la transcripcin del gen est fuertemente regulada. En modelos murinos se ha de-mostrado un aumento de hepcidina en situaciones de sobre-carga frrica, y una disminucin en situaciones de dficit4-6. Adems, se han descrito otros factores que controlan la pro-duccin de hepcidina, como las situaciones de infeccin e inflamacin, en las que la liberacin de citocinas, como la IL-6, ejerce un efecto estimulatorio3,4.

AbsorcinLa mucosa intestinal, sobre todo del duodeno y yeyuno proximal, regula la absorcin del Fe. Aproximadamente el 30% se absorbe de forma rpida como Fe heme, proceden-te sobre todo de carnes y pescados, a travs de la protena transportadora HCP1. El Fe restante, predominantemente Fe3+ procedente de los vegetales, se absorbe con mayor di-ficultad a travs del transportador de metales divalentes (DMT1). Su absorcin aumenta con el cido ascrbico y disminuye con los tanatos (t y caf), los fitatos (cereales) y otras sustancias como oxalatos, calcio y fsforo (produc-tos lcteos).

En el enterocito el Fe3+ es reducido por el citocromo b. A continuacin, el Fe2+ se transporta a la membrana basola-teral y se exporta a la circulacin a travs de la ferroportina, con la ayuda de dos ferroxidasas: la ceruloplasmina y su ho-mloga unida a la membrana intestinal, la hefaestina. Estas ferrooxidasas participan en la oxidacin del Fe para su unin a la Tf y en la estabilizacin de la ferroportina.

TransporteEl Fe procedente de la mucosa in-testinal se une a la Tf del plasma y es distribuido por el organismo. La Tf es una globina con dos sitios de unin para las molculas de Fe3+. Su funcin es la de transpor-tar el Fe soluble y proteger contra sus efectos txicos. De acuerdo con la ocupacin de los dos sitios de unin del Fe, se distingue entre la apotransferrina (libre de Fe), la monotransferrina (una molcula de Fe3+) y la ditransferrina (dos mol-culas de Fe3+). Su proporcin vara dependiendo de la cantidad de Fe disponible, pero normalmente el 30-35% de la Tf se halla saturada por Fe. La concentracin plasmti-ca de Tf oscila entre 250-450 mg/dl, aunque en la prctica clnica en su lugar se suele utilizar la capacidad total de fijacin de Fe (CTFH):

tras saturar la Tf con Fe, se mide la concentracin del Fe unido a protena en el sobrenadante.

UtilizacinEl Fe penetra en la clula previa unin de la Tf al receptor de la Tf (TfR), presente en numerosas clulas del organismo. La sntesis del TfR se halla inversamente ligada a la de la ferritina y resulta activada por la ferropenia e inhibida por el grupo heme. La afinidad del TfR por la Tf depende del gra-do de saturacin de sta, de forma que es mnima para la apotransferrina y mxima para la ditransferrina. La utiliza-cin del Fe transferrnico por las clulas se efecta en seis etapas:

1. Formacin del complejo Tf-TfR.2. Fusin de varios complejos Tf-TfR e internalizacin

por endocitosis, con formacin de un endosoma.3. Fusin del endosoma con una vescula lisosmica y

formacin de una vescula ferritnica.4. Liberacin del Fe hacia el citoplasma facilitado por la

DMT1.5. Desplazamiento de la vescula ferritnica libre de Fe

hacia la superficie de la clula.6. Liberacin de la apotransferrina hacia el plasma por

exocitosis y reconstitucin de los TfR para ser reutilizados. Aunque muchos tejidos expresan TfR1, estudios genti-

cos realizados en ratones han mostrado que slo los precur-sores eritrodes y linfoides y las clulas neuroepiteliales son estrictamente dependientes del ciclo de la Tf.

Para formar el grupo heme, el Fe debe cruzar la mem-brana mitocondrial, a travs de un importador recientemen-te identificado como mitoferrin o SLC25A37. Existe tam-bin un mecanismo de entrada de Fe directamente desde los macrfagos a los eritroblastos mediante un proceso de inva-ginacin-endocitosis.

Una vez en el interior del eritroblasto, el Fe es utilizado en su mayor parte (80%) para la sntesis de hemoglobina, y

Fig. 2. Papel de la hepcidina. Adaptada de Andrews NC1.

Macrfago Ferroportina

Enterocito

DMT1

Hepcidina

Lisosomas

Fe3+

Fe2+

Fe2+

Ferroportina

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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPNICA

el resto (20%) se deposita en el citoplasma en forma de ferri-tina y hemosiderina. Los eritroblastos con Fe citoplasmtico se denominan sideroblastos y su proporcin normal oscila entre el 20-60%.

AlmacenamientoEl Fe de reserva puede hallarse bajo forma de ferritina o de hemosiderina. La ferritina es una glucoprotena esferoidal constituida por 24 subunidades con una cavidad central que puede albergar hasta 4.500 tomos de Fe, en forma de agre-gados de hidrxido fosfato frrico. Una cantidad muy peque-a de ferritina se glucosila y se libera al suero. Aparte de su utilidad como indicador semicuantitativo de las reservas de Fe, el papel biolgico de la ferritina srica es desconocido, aunque existen receptores en linfocitos y otros tipos celula-res.

La ferritina es tambin el precursor de hemosiderina, un agregado heterogneo de Fe, componentes lisosomales y otros productos de digestin5. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en Fe que la ferritina, pero de recam-bio metablico mucho ms lento. A diferencia de la ferritina, tiende a formar agregados que pueden visualizarse mediante la tincin de Perls.

Prcticamente, todas las clulas del organismo contienen ferritina, pero sobre todo los eritroblastos, macrfagos y he-patocitos. El Fe de reserva se distribuye en cantidades pro-porcionalmente similares entre los macrfagos de la mdula sea, bazo, hgado y msculo.

Anemia ferropnica

La anemia ferropnica se define como el descenso de he-moglobina secundario a un dficit de Fe en el organismo. Su desarrollo se produce en varias etapas:

1. Fase inicial o ferropenia prelatente, en la que se pro-duce la deplecin de Fe en los depsitos con sideremia nor-mal. Slo la ferritina plasmtica se halla disminuida.

2. Fase de ferropenia latente, caracterizada por el descen-so del Fe de depsito (ferritina plasmtica) y del ndice de saturacin de Tf (IST), con un nivel de sideremia variable, aunque generalmente disminuido.

3. Eritropoyesis ferropnica y anemia por dficit de Fe.

Epidemiologa

La anemia ferropnica sigue siendo un importante problema de salud pblica a nivel mundial, con un nmero estimado de afectados en torno a los 2.000 millones. Los datos proceden-tes de la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud (NHANES III 1988 a 1994) de Estados Unidos indicaban que la anemia por deficiencia de Fe estaba presente en el 1-2% de los adultos y en el 3-5% de las mujeres en edad frtil. La deficiencia de Fe sin anemia era ms frecuente, ocu-rriendo en el 11% de las mujeres en edad frtil y en el 4% de los hombres ancianos. En este estudio, la prevalencia de ane-mia ferropnica fue significativamente mayor en los adultos mayores de 65 aos.

Etiologa

Las prdidas fisiolgicas de Fe son mnimas (aproximada-mente 1-2 mg/da) y son nicamente compensadas por la ingesta, con una capacidad de absorcin bastante limitada. Por ello, el aumento repetido, aunque sea pequeo, de las prdidas de Fe o el incremento en su consumo favorecen la ferropenia. Adems, el Fe tiene una alta concentracin en los hemates, por lo que el sangrado es una causa comn de fe-rropenia. Un balance negativo entre la ingesta y el aumento de las necesidades o las prdidas puede tener una causa fisio-lgica o patolgica.

Causas fisiolgicasDestaca el aumento de

Enfermedades de La Sangre . Enfermedades de Los Hematíes

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