Enfermedades de La Sangre . Enfermedades de Las Plaquetas y La Coagulación

Medicine. 2012;11(22):1327-36 1327

Sistema hemosttico: fisiopatologa y aproximacin clnica y diagnstica J. A. Pramo FernndezServicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

ResumenLa hemostasia representa un mecanismo de defensa del organismo para prevenir la prdida exce-siva de sangre cuando se produce una lesin vascular. Segn la hiptesis celular actual, la coagu-lacin sera una sinfona en la que mltiples sistemas interaccionan simultneamente en concierto con superficies celulares de las plaquetas y el endotelio vascular para generar un cogulo estable de fibrina. Una alteracin del balance hemosttico puede favorecer la hemorragia o la trombosis.

La historia clnica ser de vital importancia para establecer la naturaleza congnita o adquirida del trastorno hemosttico. La interpretacin de las pruebas de coagulacin y fibrinolisis requiere el conocimiento de las principales vas implicadas, existiendo en la actualidad dispositivos que per-miten su determinacin a la cabecera del paciente. Las alteraciones hemostticas pueden afectar a la hemostasia primaria o plaquetaria y cursar con hemorragias cutaneomucosas, o a la coagula-cin sangunea (hemostasia secundaria), con hemorragias a nivel muscular, articular o en cavida-des.

AbstractThe hemostatic system: physiopatology with a clinical and diagnostical approach

Hemostasis is a defense mechanism of our organism whose goal is to prevent an excessive loss of blood should a vascular lesion take place. According to the current cellular hypothesis, coagulation would be alike to a symphony in which many systems interact simultaneously along with the cell surfaces of platelets and the vascular endothelium in order to create a stable fibrin clot. Any change in the hemostatic balance may yield to hemorrhages or thrombosis.

The medical history will be pivotal in figuring out if the disease is congenital or acquired. Interpretation of the coagulation and fibrinolysis tests calls for a correct knowledge of the main coagulation pathways. Nowadays there are point of care tests that enable us to test them at the bedside. Changes in hemostasis can alter primary (platelet) hemostasis and lead to mucocutaneous hemorrhages or they can alter secondary (coagulation) hemostasis and cause hemorrhages in muscles, joints or viscera.

Palabras Clave:

- Hemostasia primaria

- Coagulacin

- Fibrinolisis

- Factor tisular

- Hemorragia

Keywords:

- Primary hemostasis

- Coagulation

- Fibrinolysis

- Tissular factor

- Hemorrhage

ACTUALIZACIN

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1327 03/12/12 07:49

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

1328 Medicine. 2012;11(22):1327-36

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Introduccin

El sistema hemosttico es un mecanismo de defensa del or-ganismo que evita la prdida de sangre y mantiene la fluidez circulatoria, pero tambin contribuye a la reparacin del dao tisular y vascular. Adems participa en la formacin de nuevo tejido conectivo y en la revascularizacin. Cuando se lesiona un vaso sanguneo se ponen en marcha los mecanis-mos hemostticos que podemos agrupar en cuatro fases: a) contraccin de la pared del vaso; b) adhesin de las pla-quetas a la zona de la pared daada y agregacin de las plaquetas entre s; c) formacin y consolidacin del cogulo de fibrina y d) eliminacin del cogulo.

Todos los mecanismos anteriormente citados son esen-ciales para una hemostasia fisiolgica, y estn perfectamente sincronizados y relacionados entre s. Cuando esta sincrona se rompe a favor de la coagulacin se produce una trombosis, mientras que si se desequilibra en el sentido de hipocoagula-bilidad puede producirse una hemorragia1.

Bases fisiopatolgicas de la hemostasia

El sistema hemosttico tiene como funcin mantener la san-gre en estado fluido en el interior de los vasos, deteniendo la hemorragia cuando existe lesin vascular, mediante la forma-cin del denominado tapn hemosttico. Para facilitar su comprensin, se divide la hemostasia en primaria y secunda-ria (fig. 1). En la primera participan los vasos sanguneos, las estructuras vasculares y las plaquetas que van a formar el ta-

pn hemosttico plaquetar (trombo blanco). La denominada hemostasia secundaria se refiere al sistema de la coagulacin en el que participan una serie de protenas plasmticas, las cuales una vez activadas van a formar fibrina, que da consis-tencia al tapn plaquetar. El proceso de coagulacin es auto-rregulado por anticoagulantes naturales para impedir la pro-pagacin del cogulo. Finalmente, el sistema fibrinoltico es el encargado de la degradacin de la fibrina2-4.

Endotelio y hemostasia

Los vasos sanguneos se componen de una capa endotelial, en contacto con la sangre, con propiedades tromborresisten-tes, y una capa subendotelial constituida por msculo liso y tejido conectivo y fibroso que sirven de soporte, cuya expo-sicin a la luz del vaso va a desencadenar los procesos de adhesin y agregacin plaquetaria y de coagulacin para po-ner en marcha los mecanismos de reparacin2.

En condiciones normales, el endotelio posee propieda-des antitrombticas, con la finalidad de limitar el proceso hemosttico a los lugares de lesin vascular. Para ello las clulas endoteliales inhiben la hemostasia por varios meca-nismos:

Regulacin de la hemostasia primariaLa generacin endotelial de prostaciclina (PGI2), xido ntri-co (NO) y ADPasa, sustancias con potentes acciones antia-gregantes, limitan la agregacin de las plaquetas, contribu-yendo de esta manera a la inhibicin de la hemostasia primaria (fig. 2).

Hemostasiaprimaria

Trombo blanco

Vasos sanguneos

Vasoconstriccin

Adhesin plaquetar

Activacin plaquetar

Agregacin plaquetar

Plaquetas

Protenas adhesivas

Elementos que intervienen Secuencia de eventos Resultado

Hemostasiasecundaria Cogulo

Factor tisular

Liberacin defactor tisular

Activacin de la cascada de la coagulacin

Exposicin de factores subendoteliales

Formacin de fibringeno

Red de brina

Trombina

Protenas plamticas-Factores de coagulacin-Inhibidores de la coagulacin

Clulas sanguneas-Leucocitos-Plaquetas

Calcio inico

Fig. 1. Fases de la hemostasia. Tomada de Pramo Fernndez JA1.

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1328 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1327-36 1329

SISTEMA HEMOSTTICO: FISIOPATOLOGA Y APROXIMACIN CLNICA Y DIAGNSTICA

Regulacin de la coagulacin y fibrinolisisLos glucosaminoglucanos de la su-perficie endotelial y la trombomo-dulina son potentes inhibidores de la coagulacin, mientras que los activadores de la fibrinolisis limi-tan el depsito de fibrina.

Plaquetas

Las plaquetas son elementos celula-res anucleados que se originan por fragmentacin del citoplasma de los megacariocitos en la mdula sea, desde donde pasan a la circulacin, permaneciendo en ella aproximada-mente 9 das antes de ser eliminadas por el sistema mononuclear fago-ctico. Las plaquetas participan de forma esencial en el proceso de hemostasia primaria. Circulan normalmente como elementos de forma discoide y, en res-puesta a un dao vascular, sufren cambios de forma, emiten pseudpodos y secretan el contenido de sus grnulos al medio extracelular. Los principales componentes de las plaquetas son la membrana plasmtica, los grnulos, el citoesqueleto y el sis-tema de membrana interno (fig. 3).

La membrana plaquetar es de importancia crtica en la fisiologa de la hemostasia. Posee una serie de receptores funcionales especficos (glucoprotenas [Gp] de membrana e integrinas) y, durante la agregacin plaquetar, proporciona una superficie esencial para la aceleracin de la coagulacin sangunea (los fosfolpidos de membrana proporcionan sitios de fijacin para el calcio y los factores de la va intrnseca de la coagulacin). Adems, contiene receptores que transmiten las seales bioqumicas al interior de la clula. Durante el proceso de secrecin se produce liberacin del contenido de los grnulos intraplaquetar y la exposicin de antgenos en la superficie de la plaqueta para facilitar la agregacin5-7.

Formacin del tapn hemosttico plaquetar

Al producirse un dao vascular, las plaquetas, que normal-mente circulan como clulas aisladas, se encuentran con el entorno trombognico de la matriz subendotelial (fig. 4). Ello inicia una serie de interacciones entre las protenas ad-hesivas de la pared vascular, como el factor von Willebrand (FvW) y el colgeno, y los correspondientes receptores en la membrana plaquetaria (GpIb y GpVI). Esta etapa, denomi-nada adhesin, facilita la interaccin de las plaquetas con el colgeno y el inicio de la fase de activacin plaquetaria. La activacin produce cambios estructurales en la membrana, y cambios de forma de la plaqueta con emisin de pseudpo-dos. Tambin se inicia una secuencia de procesos bioqumi-cos que propician la agregacin y liberacin al medio extrace-lular del contenido de los grnulos intraplaquetares, como el tromboxano A2 (TXA2). Algunas de estas sustancias liberadas

por las plaquetas (adenosindifosfato [ADP], serotonina, TXA2) son tambin estmulos que refuerzan la activacin y la agregacin y promueven el reclutamiento de nuevas pla-quetas al trombo en formacin. Finalmente, las plaquetas activadas desarrollan una actividad procoagulante que favo-rece la formacin de fibrina y la consolidacin del tapn hemos-ttico5-7.

Adhesin y agregacin plaquetarEl proceso de adhesin de las plaquetas a la pared vascular daada es el primer paso en la formacin del tapn hemos-ttico. Este proceso requiere la interaccin entre los recep-tores de la membrana plaquetar y las protenas adhesivas presentes en el subendotelio y plasma. Entre ellas se incluyen colgeno, fibronectina, FvW y trombospondina.

El proceso de adhesin puede ser dividido en una fase de contacto inicial, en la que las plaquetas se desplazan rodando (rolling) hasta detenerse sobre la superficie endotelial. Esta primera fase es seguida de una fase de extensin (spreading) de las plaquetas sobre el subendotelio. Una protena impor-tante para que las plaquetas establezcan contacto y se deten-gan sobre el subendotelio es el FvW, cuya unin al colgeno expuesto permitir su reconocimiento por la GpIb de la membrana. La interaccin entre ambas bajo determinadas condiciones de flujo es suficiente para inducir activacin pla-

13-HODE NO PGI2

Liberacin de sustanciasvasodilatadoras (NO y PGI2antiagregante) e inhibidorasde la adhesin plaquetar y la liberacin de TXA2 (13-HODE)

Su carga supercila dicultala adhesin de los elementosformes circulantes

Aisla la capa subendotelialtrombognica

Fig. 2. Inhibicin de la hemostasia primaria por el endotelio vascular. Tomada de Pramo Fernndez JA1.

Microtbulos

MicrotbulosMembrana plasmticaGrnulos delta

Sistema tubular denso

GlucgenoLiposomas (grnulos lambda)

Sistema tubulardenso

MitocondriaGrnulos alfa

Fig. 3. Estructura y composicin de las plaquetas. Tomada de Pramo Fernn-dez JA1.

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1329 03/12/12 07:49


1330 Medicine. 2012;11(22):1327-36


quetaria. Como resultado, se producir un cambio confor-macional en otro receptor, la Gp IIb/IIIa, que expresar el sitio de unin para diferentes protenas adhesivas. A conti-nuacin, la interaccin de la GpIIb/IIIa con el fibringeno facilitar la agregacin plaquetaria, que es el proceso de unin de plaquetas entre s para formar el tapn hemostti-co, reclutando plaquetas adicionales en respuesta a diversos agonistas, como la trombina, el ADP, el colgeno y el cido araquidnico.

Reaccin de liberacinDurante los procesos de adhesin y agregacin las plaquetas concentran sus grnulos y secretan su contenido. La reaccin de liberacin consiste en la expulsin del contenido de los grnulos plaquetares al medio extracelular, un proceso de-pendiente del calcio citoslico. La secrecin tiene una gran importancia funcional, ya que amplifica la respuesta inicial a los agonistas, promoviendo el reclutamiento y activacin de otras plaquetas. Entre las sustancias liberadas por los grnu-los plaquetares destacan ADP, adenosintrifosfato (ATP), serotonina y calcio8.

En los ltimos aos ha cobrado especial relevancia el pa-pel de polifosfatos plaquetares como un nexo entre la hemos-tasia primaria y secundaria9, as como la liberacin de media-dores proinflamatorios e interacciones con leucocitos, indicando un papel de las plaquetas ms all de la hemostasia.

Consolidacin del tapn hemostticoLa activacin plaquetar libera factores de la coagulacin con-tenidos en sus grnulos y convierte la membrana en una su-perficie procoagulante que contribuye a la generacin de

trombina y propagacin de la cascada de la coagulacin. Para que el proceso hemosttico se produzca de manera efectiva, la secuencia de interacciones entre protenas plaquetares, plasmticas y vasculares debe producirse de manera equili-brada. Alteraciones en la regulacin de los mecanismos im-plicados en la hemostasia primaria pueden dar lugar a episo-dios hemorrgicos.

Sistema de coagulacin

El sistema de la coagulacin est formado por protenas plas-mticas solubles llamadas factores de la coagulacin, que in-teractan en una serie de reacciones enzimticas en cadena para transformar el fibringeno soluble del plasma en un cogulo insoluble de fibrina, que se localiza en el lugar de la lesin vascular10-12.

Los factores de la coagulacin pueden clasificarse en 3 grupos que enumeramos a continuacin.

Factores activosLa precalicrena y los factores II, VII, IX, X, XI y XII una vez activados poseen potente actividad procoagulante.

Factores dependientes de la vitamina KLos factores II, VII, IX y X adems de las protenas regula-doras C y S dependen de la vitamina K para expresar su potencial procoagulante y anticoagulante, respectivamente. Cerca del extremo amino-terminal de estos factores se en-cuentra un dominio rico en residuos -carboxiglutmicos que unen calcio e interactan con los fosfolpidos de mem-brana, hecho fundamental para la activacin de dichos fac-tores.

CofactoresLos factores V y VIII son cofactores del proceso de coagula-cin. Una vez activados, el VIIIa facilita la accin del factor IXa sobre el factor X, mientras que el factor Va favorece la accin del factor Xa sobre la protrombina, a travs de la for-macin del complejo protrombinasa.

Aunque la activacin in vivo de la coagulacin ocurre de forma diferente a lo que clsicamente se ha conocido como va intrnseca y extrnseca, esta forma de abordar el proceso de la coagulacin sigue siendo til, fundamentalmente para una mejor comprensin de las pruebas de laboratorio (fig. 5). La va intrnseca se inicia con la activacin de una gluco-protena, el factor XII (o factor Hageman) sobre superficies cargadas negativamente, lo que se ha denominado clsica-mente como sistema de contacto. Una vez activado, el fac-tor XII cataliza la conversin del factor XI a XIa. En pre-sencia de iones de calcio, el factor XIa activa el factor IX a IXa. El factor IXa junto al VIIIa y en presencia de calcio forman el complejo tenasa que transforma el factor X a Xa. La formacin del factor Xa constituye el inicio de un proceso comn a las vas intrnseca y extrnseca hasta la formacin de fibrina. El factor Xa se une al factor Va sobre una superficie fosfolipdica (por ejemplo, plaquetas) en presencia de cal-cio, generando el complejo protrombinasa que convierte la protrombina (factor II) en trombina. El sustrato natural de

Fig. 4. Secuencia de formacin del tapn hemosttico plaquetar. Tomada de Pramo Fernndez JA1.

Glucoprotenas plaquetaresFactor de WillebrandExposicin colgeno

Adhesin

Activacin

ReclutamientoAgregacin

ConsolidacinTapn hemosttico

Transduccin de sealesActivacin Gp IIb/IIIaSntesis eicosanoidesReaccin de liberacin

Liberacin celular cido araquidnico Endoperxidos Fibringeno GpIIb/IIIa Selectina-P

Fosfolpidos procoagulantesFactores de coagulacin trombina/fibrina

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1330 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1327-36 1331


la trombina es el fibringeno, con generacin de los fibrinopptidos A y B y monmeros de fibrina, que posteriormente polimerizan para formar un cogulo estable de fi-brina, gracias al concurso del fac-tor XIIIa o factor estabilizador de la fibrina.

La va extrnseca se inicia con la interaccin del factor VII y el fac-tor tisular (FT) o tromboplastina expuesto cuando se produce lesin vascular, los cuales forman un complejo que activa el factor X a factor Xa y el factor IX a factor IXa, continuando, como ya se ha sealado, hasta la formacin de trombina, enzima que convierte el fibringeno en fibrina. En la ac-tualidad, se considera que esta va es la de mayor relevancia fisiopa-tolgica para explicar la iniciacin del mecanismo de coagulacin in vivo10,11.

Modelo celular de la coagulacinSegn el modelo actual, la hemos-tasia in vivo se dividira en tres fa-ses12 (fig. 6):

Fase de iniciacin. Tiene lugar en las clulas productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y conlleva la generacin de los facto-res Xa y IXa, y pequeas cantidades de trombina, suficientes para ini-ciar el proceso. En la actualidad, se asume que no slo el FT circulan-te, sino tambin el asociado a mi-cropartculas posee propiedades procoagulantes, lo que puede ser de inters en determinadas situa-ciones clnicas como aterosclerosis, cncer y sepsis13,14.

Fase de amplificacin. En la que el proceso de coagulacin se trasla-da a la superficie de las plaquetas, que son activadas por la trombina generada, acumulando factores y cofactores en su superficie, con lo que permiten el ensambla-je necesario para que tengan lugar las reacciones necesarias en la siguiente fase.

Fase de propagacin. En la que las proteasas se combinan con los cofactores en la superficie plaquetar promoviendo la generacin de grandes cantidades de trombina que favorecen la formacin de fibrina y su ulterior polimerizacin para constituir un cogulo estable10.

Formacin de fibrina

La conversin de fibringeno en fibrina se produce en 3 etapas:1. Accin de la trombina sobre el fibringeno, con gene-

racin de los fibrinopptidos A y B y monmeros de fibrina.2. Polimerizacin espontnea de los monmeros de fi-

brina.3. Estabilizacin del cogulo de fibrina por formacin de

enlaces covalentes entre los monmeros de fibrina gracias a la accin de una transglutaminasa, el factor XIIIa15.

Va intrnseca

Factor XII

Factor IXa Factor VII a / Factor tisularFactor XI

Va extrnseca

Factor XIaFactor IX

Factor XaFactor X Factor X

TrombinaProtrombina

FibrinaFibringeno

Fig. 5. Esquema simplificado de la cascada clsica de la coagulacin. Las vas intrnseca y extrnseca se reflejaran en el laboratorio con el tiempo de trombina parcial activado y el tiempo de protrombina respec-tivamente. Tomada de Pramo Fernndez JA1

Iniciacin

Amplicacin

Propagacin

MonocitoOtras clulas

Plaqueta

Plaqueta activada

Va

Va

VIIIa VIII

XIaXa

IXa XIaVa

VIIIaXXI

Xa

FT-FVIIa

X

IX

IXa

Protrombina

Protrombina

Fibringeno

Trombina

Fibrina

TROMBINA

Fig. 6. Secuencia de la coagulacin in vivo. Tomada de Pramo Fernndez JA1.

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1331 03/12/12 07:49


1332 Medicine. 2012;11(22):1327-36


Regulacin del sistema de coagulacin

Este sistema contiene varios mecanismos de regulacin ne-cesarios para delimitar el proceso de la coagulacin, evitando el riesgo de generacin de fibrina en el resto del sistema vas-cular. Los ms importantes son el sistema de la antitrombina (AT) que inhibe la trombina y otros factores de coagulacin activados, el sistema de la protena C que inhibe los factores Va y VIIIa, el inhibidor de la va extrnseca (TFPI) que regu-la el complejo factor VII/FT, y el sistema fibrinoltico que conlleva la formacin de la enzima activa plasmina, a partir de su precursor el plasmingeno, la cual produce finalmente la lisis de la fibrina. Existen varios sistemas anticoagulantes naturales dependientes del endotelio:

Sistema de antitrombinaLa AT es una Gp perteneciente a la familia de las serpinas que neutraliza diversas proteasas de la coagulacin (trombi-na, factor IXa, Xa, XIa y XIIa), formando complejos con los factores activos. Dicha unin se acelera unas 1.000 veces en presencia de heparina. El endotelio vascular es rico en pro-teoglucanos tipo heparina (dermatn sulfato, heparn sulfa-to, condroitn sulfato) necesarios para el reconocimiento de la AT.

Sistema de la protena CEste sistema inhibe dos cofactores de la coagulacin, el fac-tor Va y el factor VIIIa. Est constituido por la protena C y su receptor endotelial (EPCR), la protena S y la trombo-modulina. La protena C es una Gp vitamina-K dependien-te que se une al EPCR a nivel endotelial para contribuir a su activacin. La protena S es la nica protena dependiente de la vitamina K que no es una enzima, sino un cofactor de la protena C activada. Circula en plasma en dos formas: 40% en forma libre y 60% unida a la fraccin C4 del com-plemento (C4BP). La trombomodulina es una glucopro-tena de transmembrana que se une especficamente a la trombina y acta como cofactor para la activacin de la pro-tena C16.

Inhibidor de la va extrnsecaLa regulacin del complejo macromolecular FT/factor VII est mediada por el TFPI. La reaccin de inhibicin requie-re la presencia de factor Xa y se produce en dos etapas, en la primera el TFPI se une al factor Xa en presencia de calcio, y en la segunda el complejo TFPI/FXa se une al complejo FT/factor X.

FibrinolisisEs un proceso enzimtico compuesto por una serie de acti-vadores e inhibidores, los cuales regulan la conversin de la proenzima circulante, plasmingeno, en la enzima activa, plasmina, la cual produce finalmente la lisis de la fibrina (fig. 7). Para ello es necesario el concurso de los activadores del plasmingeno, como el activador de tipo tisular (t-PA) de naturaleza endotelial o activadores tipo urocinasa (u-PA). La plasmina circulante produce una proteolisis parcial del fibringeno y fibrina generando los productos de de-gradacin del fibringeno PDF y dmero D DD respectiva-

mente. El sistema fibrinoltico posee sus propios mecanis-mos de regulacin: el PAI-1 que inhibe los activadores del plasmingeno, la 2-antiplasmina que inhibe la plasmina y el TAFI, inhibidor fibrinoltico activado por trom bina17.

Clasificacin y fisiopatologa de los trastornos hemorrgicos

Los trastornos hemorrgicos pueden ser hereditarios o ad-quiridos, y muchas veces son una manifestacin comn de una gran variedad de entidades nosolgicas1. La incidencia es muy variable, siendo ms frecuentes, en general, los trastor-nos adquiridos. La hemorragia puede estar relacionada con alteraciones de la pared vascular, anomalas cualitativas y cuantitativas de las plaquetas (trombocitopenias y trombo-citopatas) o alteraciones del sistema de coagulacin (coagu-lopatas) (tabla 1).

Sistemtica de estudio de un trastorno hemorrgico

Clnica y exploracin fsica

La historia clnica personal y familiar y un examen fsico son indispensables para la orientacin de un trastorno hemorr-gico. Es importante conocer el tipo de hemorragia (espont-nea o postraumtica), la localizacin (regional o sistmica), la cuanta y la duracin. El examen fsico permitir distinguir

Activadoresplasmingeno PAI-1

TAFIa

Plasmingeno

ActivacinInhibicin

Plasmina

Trombina

TAFI

PDF/DDFibrina

Fibringeno

2-antiplasmina

Fig. 7. Activacin y regulacin del sistema fibrinoltico. PDF/DD: producto de degradacin del fibringeno/dmero D; TAFI: inhibidor fibrinoltico activado por trombina. Tomada de Pramo Fernndez JA1.

TABLA 1Clasificacin de los trastornos vasculares hemorrgicos

Alteraciones de la pared vascular o prpuras

Anomalas cuantitativas y cualitativas de las plaquetas (trombocitopenias y trombocitopatas)

Alteraciones del sistema de coagulacin (coagulopatas)

Alteraciones de la fibrinolisis (hiperfibrinolisis)

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1332 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1327-36 1333


petequias, equimosis, prpura, hematomas, as como hemo-rragias en mucosas: epistaxis, gingivorragias, menorragia, as como hemorragia gastrointestinal o hemorragia musculoes-queltica, que pueden orientar sobre un defecto en la hemos-tasia primaria o secundaria1,18.

La historia clnica para evaluar la posible existencia de alteraciones en la hemostasia debe contemplar las siguientes cuestiones: Tiene historia hemorrgica?; Hemorragia di-gestiva?; Hemorragia tras extraccin dental o intervencio-nes quirrgicas?; Hematuria?; Historia de enfermedad heptica o renal?; Hemorragia tras pequeos traumatis-mos?; Hemorragia nasal?; Hemorragias menstruales?; Hematomas espontneos?; Hemorragia articular?; Pre-sencia de sangre en heces?; Existen antecedentes familiares de sangrado?; Recibe el paciente algn tratamiento farma-colgico?

Los signos y sntomas clnicos se dividen arbitrariamente en 2 grupos: aquellos caractersticos de las alteraciones vas-culares o plaquetares, y los ms comnmente relacionados con anomalas de la coagulacin. Las petequias, equimosis y hematomas son caractersticos del primer grupo, mientras que las hemorragias musculares e intraarticulares (hemartro-sis) denotan alteracin de la coagulacin. La hematuria, he-matemesis y melenas pueden presentarse en los dos grupos de pacientes. La menorragia puede ser el nico sntoma en mujeres con enfermedad de von Willebrand o trombocitope-nia moderada, mientras que las hemorragias en cavidades y a nivel de la fascia interna traduciran una alteracin congnita de la coagulacin.

El inicio de aparicin de los sntomas, neonato, infancia, adolescencia, as como una historia familiar abigarrada sern de gran importancia para establecer el carcter congnito, mientras que las manifestaciones hemorrgicas en el contex-to de una enfermedad de base o relacionadas con la ingestin de medicamentos que alteran la hemostasia indican un tras-torno adquirido. Diversos medicamentos producen altera-cin en las pruebas biolgicas de la hemostasia:

1. Frmacos que inducen trombocitopenia y alteran la hemostasia primaria. Pueden inducir trombocitopenia los antipaldicos, antimicrobianos, sales de oro, antiepilpticos, benzo-diacepinas, heparina, etc. Otros agentes alteran la funcin pla-quetar, como el cido acetilsaliclico (AAS) y los antiinflamato-rios no esteroideos (AINE).

2. Frmacos que alteran la coagulacin. A este grupo per-tenecen la heparina y los anticoagulantes orales.

En la exploracin fsica se debe buscar de manera espec-fica:

1. Evidencia de lesiones hemorrgicas en la piel: pete-quias, equimosis o hematomas. Las petequias sugieren un au-mento de la fragilidad vascular secundaria a trombocitope-nia. La existencia de petequias a nivel de las extremidades inferiores como localizacin exclusiva sugiere estasis vascu-lar. Las petequias palpables (con una zona central indurada) sugieren la existencia de vasculitis y se distinguen de las te-langiectasias y angiomas (dilataciones vasculares) en que no desaparecen con la presin.

2. Hemartrosis. La hemorragia intraarticular causa dolor y tumefaccin en la extremidad afectada, y es diagnstica de coagulopata congnita, fundamentalmente hemofilia.

3. La elasticidad anormal de la piel o hiperextensibili-dad de las articulaciones sugiere un trastorno del tejido co-nectivo.

4. Presencia de estigmas de hepatopata.Las caractersticas diferenciales de las ditesis hemorr-

gicas se resumen en la tabla 2.

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de laboratorio por s solas no deben sustituir a la historia clnica. Los resultados pueden ser patolgicos sin que haya ditesis hemorrgica y viceversa, encontrar resulta-dos normales en pacientes con sntomas hemorrgicos.

No existe una prueba nica que permita la evaluacin global de la hemostasia primaria y de la coagulacin18,19. Ante un paciente que est siendo evaluado por la posible existencia de un trastorno de la hemostasia se deben realizar las pruebas de laboratorio que se detallan en la tabla 3.

Pruebas de hemostasia primaria

Recuento de plaquetas y morfologa plaquetar. Actual-mente el recuento se realiza en aparatos automatizados, siendo necesario tener presente que, en ocasiones, las plaquetas pue-den agruparse, dando resultados falsamente disminuidos. Ade-ms, la pseudotrombocitopenia puede ser causada por aglu-

TABLA 2Aspectos diferenciales de las ditesis hemorrgicas

Vasculares Plaquetario Coagulopatas

Patogenia Alteracin en pared vaso Trombopenias Dficit/alteracin de los factores

Alteracines del tejido conjuntivo perivascular Trombopatas Aumento de consumo factores

Anticoagulantes

Expresin hemorrgica Petequias, equimosis y sangrados por piel y mucosas (epixtasis, digestiva, urinaria)

Hematomas y hemorragias musculares y/o articulares

Desencadenantes Espontneas o postraumticas Traumatismo previo frecuente

Comienzo Inmediato Retardado.

Control sangrado Medidas locales Terapia sistmica

Defectos ms frecuentes Idioptica, esteroidea, senil Adquirida: PTI Adquirida: hepatopata, CID

Hereditaria: EW Hereditaria: hemofilia A

CID: coagulacin intravascular diseminada; EW: enfermedad de von Willebrand; PTI: trombocitopenia inmune primaria.

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1333 03/12/12 07:49


1334 Medicine. 2012;11(22):1327-36


tinacin plaquetar dependiente del anticoagulante EDTA, siendo conveniente extraer el hemograma con heparina y/o citrato como anticoagulantes.

La morfologa plaquetar se determina en un frotis de sangre perifrica mediante tinciones ordinarias. Adems del nmero puede valorarse el tamao plaquetar, que est au-mentado en pacientes con enfermedad de Bernard-Soulier y disminuido en pacientes con sepsis.

Tiempo de hemorragia. Esta tcnica se ha utilizado clsi-camente para determinar la adecuada formacin del tapn plaquetar en pacientes con hemorragias y en el preoperato-rio, pero se ha sustituido por mtodos menos invasivos, ya que no se ha demostrado una buena correlacin con las prdidas sanguneas postoperatorias, y porque un tiempo normal no excluye una alteracin hemosttica. Un tiempo de hemorragia muy alargado sugiere la existencia de tras-tornos vasculares, enfermedad de von Willebrand, altera-cin del funcionalismo plaquetar y efecto de frmacos.

Estudio de la funcin plaquetar. La agregacin plaquetar ha sido el mtodo clsico para determinar la funcin pla-quetar. La agregometra ptica registra la formacin de agregados tras aadir a un plasma rico en plaquetas (PRP) diferentes concentraciones de ADP, colgeno o epinefrina, que son inductores de la agregacin. La medicin se realiza por turbidimetra en un agregmetro, de tal manera que al formarse el agregado aumenta la transmisin de luz a travs de la cubeta. Tambin se puede emplear ristocetina que es un antibitico que induce la agregacin en presencia de FvW, y es til en el diagnstico de esta enfermedad, ya que los pacientes presentan una respuesta anmala. La agrego-metra de impedancia permite medir la funcin de las pla-quetas en sangre total, un medio ms fisiolgico que el PRP, aunque presenta inconvenientes similares a la agrega-cin ptica.

Debido a las limitaciones del tiempo de hemorragia, se han desarrollado nuevos mtodos para analizar la funcin plaquetar, como el PFA-100. Se ha observado un alargamien-

to del tiempo de obturacin en su-jetos tratados con AAS, as como en pacientes con enfermedad de Wi-llebrand.

VerifyNow es un mtodo faci-litado tcnicamente (point of care) de la agregacin plaquetar, que permite monitorizar el efecto del AAS y los bloqueadores de P2Y12, como clopidogrel.

Se puede analizar, adems, la reaccin de liberacin plaquetar mediante la determinacin con m-todos inmunolgicos o radioinmu-noensayo de sustancias liberadas por las plaquetas durante su activa-cin, tales como ADP, serotonina, TXA2, -tromboglobulina o factor plaquetar 4.

Pruebas de coagulacin

Tiempo de tromboplastina parcial activado. Esta prueba se utiliza para descartar anomalas en la va intrnseca de la coagulacin. Se emplea para detectar deficiencia de factores en la va intrnseca (es muy sensible a deficiencias de factores VIII y IX, por lo que es de utilidad para descartar hemo-filias A y B), cribaje de anticoagulante lpico y monitoriza-cin de la anticoagulacin con heparina.

Tiempo de protrombina. Esta prueba se utiliza para des-cartar anomalas en la va extrnseca. Es sensible a las defi-ciencias de los factores dependientes de la vitamina K (II,VII, IX y X) y, por ello, es la prueba ms empleada para la moni-torizacin del tratamiento con antivitaminas K (acenocuma-rol o warfarina). Los valores se expresan en porcentajes de actividad, si bien en la monitorizacin de los anticoagulantes se emplea la razn normalizada internacional (INR), que permite homogenizar los resultados cuando se emplean dife-rentes tromboplastinas.

Tiempo de trombina y de reptilase. El alargamiento de esta prueba sugiere:

1. Aumento de la actividad antitrombnica del plasma; por ejemplo, presencia de heparina.

2. Presencia de PDF que interfieren en la polimerizacin de la fibrina.

3. Hipofibrinogenemia, cuando los niveles de fibringe-no son inferiores a 80 mg/dl.

4. Disfibrinogenemias.Reptilase es un veneno de serpiente que libera fibrinopp-

tido A de la molcula de fibringeno y favorece su polimeri-zacin. Su efecto no es inhibido por la heparina, por lo que un tiempo de trombina alargado con reptilase normal sugie-re presencia de heparina en la sangre.

Determinacin de fibringeno. El fibringeno es el pre-cursor de la fibrina, y puede ser determinado con mtodos funcionales (Clauss) o inmunolgicos. Un descenso de fibri-

TABLA 3Interpretacin de las pruebas de hemostasia y coagulacin ms frecuentes

Prueba Rango normal Alteraciones ms frecuentes

Recuento de plaquetas 150-400.000/mm3 Trombocitopenia; trombocitosis

Tiempo de hemorragia 3-9 min Trombocitopenia; trombopatas; enfermedad de von Willebrand; alteraciones vasculares (Ehler-Danlos)

TTPA 29-37 seg Deficiencia o inhibidores contra precalicrena, VIII,IX,XI,XII, protrombina y fibringeno; anticoagulante lpico; heparina

TP 70-120% Deficiencia de vitamina K; deficiencia o inhibidores contra II,VII, X, protrombina y fibringeno; anticoagulantes orales, hepatopata; anticoagulante lpico; altas concentraciones de heparina

TP y TTPA Prolongados Anticoagulante lpico; hepatopata; anticoagulantes (Sintrom y heparina), CID, hipo/disfibrinogenemia

TT 18-22 seg Hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina; presencia de PDF

Fibringeno 150-350mg/dl Afibrinogenemia; hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina

Factor VIII 60-125 U/dl Hemofilia A; enfermedad de vonWillebrand, inhibidores contra factor VIII

PDF/DD 0-5g/ml CID; hiperfibrinolisis; tratamiento tromboltico; hepatopata, disfibrinogenemia

DD: dmero D; CID: coagulacin intravascular diseminada; PDF: productos de degradacin del fibringeno; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de trombina parcial activado.

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1334 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1327-36 1335


ngeno se relaciona con alteraciones genticas cuantitativas o cualitativas (hipo y disfibrinogenemia) o adquiridas (he-patopata, coagulacin intravascualar diseminada [CID]).

Dosificacin individual de factores de coagulacin. Los factores de la coagulacin pueden ser cuantificados de dife-rentes maneras, mediante instrumentos que permiten la de-teccin automtica del tiempo de formacin de un cogulo de plasma, empleando tcnicas funcionales o inmunolgicas tipo ELISA.

Determinacin de factor XIII. El factor XIII induce poli-merizacin de la fibrina, generando un cogulo resistente a la desnaturalizacin por urea o cido actico. Cuando existe una deficiencia de factor XIII se disuelve precozmente el cogulo al que aadi la urea. Tambin se puede determinar la concentracin del factor con tcnicas de espectrofotome-tra.

Determinacin de inhibidores de la coagulacin. Cuan-do la anomala en la coagulacin (alargamiento del tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial acti-vado) es causada por un inhibidor, se realizarn experi-mentos mezcla con diferentes diluciones de plasma normal (1/2, 1/4, etc.). En presencia de inhibidor, pequeas cantida-des de plasma del paciente alargarn el tiempo de coagula-cin del plasma control, mientras que la correccin de la alteracin indicara deficiencia de factores.

Pruebas de fibrinolisis El mtodo clsico de estudio de la fibrinolisis consiste en la observacin del tiempo de disolucin del cogulo sanguneo o plasmtico tras aadir calcio o trombina. Otra prueba es el tiempo de lisis de las euglobulinas basado en observar el tiempo de disolucin de la fraccin euglobulnica del plasma, obte-nida tras la precipitacin del plasma en medio cido. La frac-cin euglobulnica est formada por el fibringeno, el plas-mingeno y sus activadores, pero carece de los inhibidores.

Estas pruebas han sido sustituidas en la actualidad por mtodos inmunolgicos y cromognicos que permiten cuan-tificar los componentes individuales del sistema fibrinoltico: plasmingeno, activador tisular del plasmingeno (t-PA), in-hibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), 2-antiplasmina y TAFI20.

Determinacin de productos de degradacin del fibri-ngeno y dmero D. Los PDF y DD son fragmentos de protenas resultado de la accin proteoltica de la plasmina sobre el fibringeno y fibrina, respectivamente, clsicamente asociados con la CID y de utilidad por su valor predictivo negativo en pacientes con tromboembolismo venoso. En la actualidad, es posible su determinacin cuantitativa o semi-cuantitativa con mtodos inmunolgicos muy sensibles, tipo de aglutinacin de partculas de ltex o ELISA.

Pruebas de hemostasia a la cabecera del paciente En la actualidad existen dispositivos que permiten determi-nar las pruebas de coagulacin ms frecuentes a la cabecera del paciente (Point-of-care testing, POC), incluyendo la coagu-

lacin, la dinmica de la formacin y lisis del cogulo, prue-bas de funcin plaquetar, fibrinolisis y pruebas genticas (por ejemplo, polimorfismo citocromo P450). La tromboelastogra-fa permite la deteccin de cambios globales en la coagula-cin y fibrinolisis, mediante un instrumento que puede ser empleado en el quirfano. Las diferentes fases de la hemos-tasia se registran en una curva que permite el seguimiento de los cambios hemostticos que se producen durante la ciruga (fig. 8). Se ha empleado en la monitorizacin de pacientes sometidos a ciruga cardiaca y heptica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. Pramo Fernndez JA. Trastornos vasculares hemorrgicos. En: Princi-pios de fisiopatologa para la atencin farmacutica, Mdulo I. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa. 2007. p. 127-48.

2. Shenone M, Furie BC, Furie B. The blood coagulation cascade. Curr Opin Hematol. 2004;11:272-3.

3. Colvin BT. Physiology of haemostasis. Vox Sang. 2004;87Supll1:43-46.4. OConnor SD, Taylor AJ, Williams EC, Winter TC. Coagulation con-

cepts update. Am J Roentgenol. 2009;193:1656-64.

5. Andrews RK, Bernt MC. Platelet physiology and thrombosis. Thromb Res. 2004;114:447-53.

6. Kaplan ZS, Jackson SP. The role of platelets in atherothrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:51-61.

7. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007;357:2482-94.

mm

60

15 30 45 60

ngulo alfaLOT = Tiempo de comienzode la lisis

LI60MCF =Consistencia mximadel cogulo

CT = Tiempo de coagulacinCFT = Tiempo de formacindel cogulo

40

40

60

20

20

Fig. 8. Perfil de formacin y lisis del cogulo obtenido por tromboelastome-tra (ROTEM).

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1335 03/12/12 07:49


1336 Medicine. 2012;11(22):1327-36


8. Flaumenhaft T. Molecular basis of platelet granule secretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1152-60.

9. Mller F, Renn T. Platelet polyphosphates: the nexus of primary and secondary hemostasis. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71:82-6.

10. Owens AP 3rd, Mackman N. Tissue factor and thrombosis: The clot starts here. Thromb Haemost. 2010;104:432-9.

11 Manly DA, Boles J, Mackman N. Role of tissue factor in venous throm-bosis. Annu Rev Physiol. 2011;73:515-25.

12. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001;85:958-65.

13. Owens AP 3rd, Mackman N. Microparticles in hemostasis and thrombo-sis. Circ Res. 2011;108:1284-97.

14. Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis. N Engl J Med. 2011;364: 1746-60.

15. Undas A, Arins RA. Fibrin clot structure and function: a role in the pathophysiology of arterial and venous thromboembolic diseases. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:e88-99.

16. Navarro S, Bonet E, Estells A, Montes R, Hermida J, Martos L, et al. Medina The endothelial cell protein C receptor: its role in thrombosis. Thromb Res. 2011;128:410-6.

17. Zorio E, Gilabert-Estells J, Espaa F, Ramn LA, Cosn R, Estells A. Fibrinolysis: the key to new pathogenetic mechanisms. Curr Med Chem. 2008;15:923-9.

18. Pramo JA, Moraleda JM. Diagnstico de los trastornos de la hemostasia. En: Moraleda JM, editor. Pregrado de hematologa. Madrid: Luzn, 2011. p. 537-47.

19. Bates SM, Weitz JI. Coagulation assays. Circulation. 2005;112:e53-60.20. Orbe J, Montes R, Pramo JA. Papel del PAI-1 en los procesos trombti-

cos. Med Clin (Barc). 1999;113:63-9.

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1336 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1337-44 1337

Alteraciones de la hemostasia primaria. Prpuras y alteraciones de las plaquetasJ.A. Pramo Fernndez, A. Alfonso Pirola y S. Varea DazServicio de Hematologa Clnica. Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLas prpuras representan la patologa genuina de los trastornos de la hemostasia primaria y se di-viden en: a) prpuras vasculares, con alteracin en el componente vascular, con nmero y funcin plaquetaria normal y hemorragias cutneas superficiales; b) prpuras trombopnicas, causadas por un fallo cuantitativo en el componente plaquetario, de ellas, el cuadro ms importante es la trombocitopenia inmune primaria (PTI) causada por autoanticuerpos antiplaquetarios, con una for-ma infantil autolimitada y otra crnica presente en adultos y cuadro hemorrgico cutaneomucoso; el tratamiento de primera lnea de la PTI son los corticoides e inmunoglobulinas, y de segunda l-nea la esplenectoma y los nuevos agentes trombopoyticos como romiplostin y eltrombopag y c) prpuras trombopticas, causadas por un fallo cualitativo, que pueden ser congnitas, como sn-drome de Bernard-Soulier y trombastenia de Glanzmann, o adquiridas (por ejemplo, hepatopata, enfermedad renal, ingesta de antiplaquetarios, etc.). El tratamiento se basa en la administracin de antifibrinolticos y desmopresina en las formas moderadas y concentrado de plaquetas y factor VII activado recombinante en las formas graves.

AbstractDisorders of primary hemostasis. Purpurae and plaquetary alterations

Purpurae are the epitome of disorders in primary hemostasis and can be categorized in: a) vascular purpurae, in which the vascular component is altered with normal platelet numbers and function, leading to superficial skin hemorrhages; b) thrombopenic purpurae, because of a quantitative loss in the platelet component, perhaps the most important among them is Primary Immune Thrombocytopenia (PIT), which is caused by anti-platelet antibodies and has both a self-limited childhood form and a chronic one that occurs in adults, the clinical picture consists of mucocutaneous hemorrhages, the first line treatments for PIT are corticosteroids and immuno- globulins, the second line treatments are splenectomy and the novel thrombopoietic treatments such as romiplostin and eltrompobag and c) thrombopatic purpurae, because of a qualitative deficit, which can be congenital such as the Bernard-Soulier syndrome or Glanzmanns Thrombasthenia, or acquired (i.e. liver disease, renal disease, ingestion of antiplatelet agents, etc.). The treatment consists of antifibrinolytics and desmopressin in the moderate cases or platelet concentrate and recombinant activated factor VII in the severe ones.

Palabras Clave:

- Plaquetas

- Prpura

- Hemorragia cutaneomucosa

- Trombopenia

- Trombopata

- Romiplostin

- Eltrombopag

Keywords:

- Platelets

- Purpura

- Mucocutaneous hemorrhage

- Thrombopenia

- Thrombopathy

- Romiplostin

- Eltrombopag

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1337 03/12/12 07:49


1338 Medicine. 2012;11(22):1337-44


Prpuras vasculares

Se entiende por prpura la extravasacin de eritrocitos a la piel o tejido subcutneo. Dependiendo de su tamao pueden ser petequias (lesiones puntiformes), equimosis (mayor de 1 cm de dimetro) o hematomas (mayor de 1 cm y confluen-tes). Una forma especial de prpura es la telangiectasia que se caracteriza por dilatacin de capilares superficiales.

Las prpuras vasculares se relacionan con alteraciones en la estructura vascular, pudiendo causar hemorragias cutneas y mucosas (epistaxis, gingivorragias, menorragias, hemorra-gias gastrointestinales, etc.), tanto de forma espontnea como tras traumatismos que pueden pasar inadvertidos. Este sangrado se debe tanto a la debilidad de la pared vascular, como a la alteracin de los mecanismos hemostticos de pro-teccin vascular. Pueden ser congnitas (telangiectasia hemo rrgica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler, sn-drome de Ehler-Danlos, etc.) o adquiridas (prpura senil, prpura de Shnlein-Henoch, amiloidosis, inducida por fr-

macos, etc.)1,2 (figs. 1 y 2). En la tabla 1 se indican los princi-pales cuadros que cursan con prpura vascular, cuyo trata-miento depender de la enfermedad de base.

Trombocitopenias y trombocitopatas

La concentracin normal de plaquetas en sangre es 150-400 109/l. Un descenso del nmero de plaquetas o defec-tos de la funcin plaquetaria pueden causar una hemorra-gia. Las trombocitopenias constituyen entidades clnicas frecuentes que pueden obedecer a defectos de tipo heredi-tario o adquirido (tabla 2). Las primeras se presentan como trombocitopenias aisladas en el recin nacido, habitual-mente con alteraciones en el tamao de las plaquetas (ma-cro o micro trombocitopenias)3. Entre las trombocitopenias adquiridas se pueden distinguir las centrales, en las que la disminucin de la produccin de plaquetas es resultado de la supresin de la megacariopoyesis en la mdula sea por frmacos o alcohol, y las trombocitopenias perifricas, es decir, aquellas con produccin normal de plaquetas relacio-nadas con un acortamiento de la supervivencia plaquetaria. Estas pueden ser el resultado de la accin de autoanticuer-pos (PTI o secundaria) o aloanticuerpos (prpura aloinmu-ne neonatal y prpura postransfusional).

Existe un nmero importante de trombocitopenias por aumento de la destruccin no inmune de plaquetas; en estos casos, la trombocitopenia suele ser una manifestacin ms de entidades clnicas complejas y heterogneas (por ejemplo, prpura trombtica trombocitopnica [PTT], eclampsia, etc.). Ms raramente la disminucin del recuento de plaqu-etas se debe a un aumento del secuestro esplnico o a pr-dida aguda de sangre. Los defectos funcionales de las plaqu-etas tambin pueden ser congnitos y adquiridos4,5.

Trombocitopenias

Son varios los mecanismos que pueden participar en la dis-minucin de la cifra de plaquetas (tabla 2).

Descenso de produccinDiferentes situaciones inducen una produccin disminuida de plaquetas por el megacariocito, como la anemia aplsica o infiltracin medular por tumores. Diversos frmacos (qui-mioterpicos, antibiticos, diurticos, etc.) pueden, asimis-mo, causar trombocitopenia a travs de una depresin de la mdula sea o afectacin especfica a nivel del megacariocito. Finalmente, se puede producir una megacariocitopoyesis in-eficaz en situaciones que, como el dficit de vitamina B12 o de folato, inducen una alteracin del ADN.

Acortamiento de la supervivencia

Destruccin inmune. La causa ms importante es la trom-bocitopenia inmune primaria (PTI) como consecuencia de la presencia de autoanticuerpos antiplaquetarios. Se presenta en nios de menos de 10 aos, siendo generalmente secun-daria a una infeccin vrica y carcter autolimitado, y en

Fig. 1. Prpuras vascula-res. A. Prpura de Shn-lein-Henoch. B. Sndro-me de Ehler-Danlos.

A

B

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1338 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1337-44 1339

ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA. PRPURAS Y ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS

adultos como un cuadro crnico (enfermedad de Werlhof), en ocasiones asintomtico y, en otras, causando hemorragias cutaneomucosas cuando la cifra de plaquetas es inferior a 20.000/mm3. En estos casos, el inicio es insidioso, sin antece-dente de infeccin vrica6,7. En la actualidad la PTI se clasifi-ca como aguda o reciente, cuya duracin es inferior a 3 me-ses, persistente, que dura de 3-12 meses y crnica, la que persiste ms de 12 meses.

Otros cuadros de destruccin inmune de plaquetas estn representados por la trombocitopenia aloinmune neonatal asociada a transferencia de anticuerpos antiplaquetarios a travs de la placenta, la prpura postransfusional, que suele presentarse a los 5-10 das de una transfusin de plaquetas, y la trombocitopenia inducida por frmacos tipo quinina.

Destruccin no inmune. Se incluyen la PTT que cursa con fiebre, anemia hemoltica, defecto neurolgico y alteracin renal, y se produce como consecuencia de microtrombos de plaquetas y fibrina, entre los que quedan atrapados los hema-tes. Su etiopatogenia se relaciona con un defecto de la enzi-ma ADAMTS-13, lo que favorece la presencia en circulacin de multmeros de alto peso molecular del factor von Wille-brand. El sndrome hemoltico urmico (SHU) es un cuadro similar al anterior, con predominio renal, afectacin prefe-rente en nios y generalmente secundario a infeccin recien-te por ciertas cepas de E. coli.

Secuestro esplnico. Un aumento del tamao del bazo (es-plenomegalia) causa retencin de las plaquetas en la pulpa esplnica, con el resultado de trombocitopenia perifrica.

Dilucional. Como consecuencia de una transfusin masiva (> 10 unidades en 24 horas) se produce una deficiencia de factores de coagulacin y trombocitopenia dilucional.

Tratamiento de la trombocitopenia inmune primariaEl tratamiento tradicional en primera lnea se centra en la administracin de glucocorticoides (1-1,5 mg/kg/da) durante 21 das, con descenso progresivo de la dosis, e inmunoglobu-linas intravenosas (1 g/kg durante 2 das). La respuesta a las inmunoglobulinas es ms rpida que la de corticoides, por lo que se reservan para casos urgentes. Tambin puede emplear-se dexametasona (40 mg/da va oral) durante 4 das cada 2-4 semanas (tabla 3).

La esplenectoma es una modalidad de segunda lnea en el tratamiento de la PTI y consigue respuesta en el 70-80% de los pacientes, si bien el 15% recae dentro del primer ao tras la intervencin. No estara indicada si la trombocitopenia es moderada y el riesgo hemorrgico es bajo. Otra posibilidad hoy clnicamente aceptada en segunda lnea es rituximab (375 mg/m2/semana durante 4 semanas), un anticuerpo monoclo-nal dirigido contra el antgeno CD20 de los linfocitos B, con el que se reduce significativamente la produccin de anticuer-pos; sin embargo, en las guas clnicas actuales su recomenda-cin es de grado B, y esta indicacin an no est presente en la ficha tcnica. En un paciente que no responde a glucocor-ticoides ni a esplenectoma pueden emplearse los nuevos agentes trombopoyticos: eltrombopag (va oral) y romiplostin (va subcutnea) con diferente mecanismo de accin. Romi-

Fig. 2. Prpuras vasculares. A. Prpura senil de Bateman. B. Enfermedad de Rendu-Osler.

A

B

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1339 03/12/12 07:49


1340 Medicine. 2012;11(22):1337-44


plostin acta sobre el receptor de la trombopoyetina por la misma va que lo hace esta hormona, mientras que eltrombo-pag se sirve de otra va no competitiva, pero que finalmente desencadena la misma cascada de seales que induce al mega-cariocito a la produccin de plaquetas a un ritmo acelera-do8-10. Se han realizado estudios clnicos aleatorizados con ambos frmacos, demostrando que son capaces de conseguir cifras de plaquetas superiores a 50.000/mm3 en el 70-80% de los pacientes. A la luz de estos hallazgos, se ha elaborado una nueva gua para el diagnstico y tratamiento de la PTI que sita a los agentes trombopoyticos como segunda lnea para aquellos pacientes en quienes la esplenectoma est contrain-dicada o no sea aceptada (grado B de recomendacin)7. Un aspecto importante que conviene resaltar es que el tratamien-to crnico con estos agentes no tiene el objetivo de normali-zar la cifra de plaquetas, sino alcanzar una cifra de seguridad que haga improbable el riesgo hemorrgico.

Otros frmacos, como danazol, vincristina, azatioprina y ciclosporina han ofrecido resultados irregulares o respuestas transitorias8-10.

Trombocitopatas

Los defectos funcionales de las plaquetas (trombocitopatas) tambin pueden ser congnitos o adquiridos11 (tabla 4). En-tre los primeros, los ms prevalentes son los defectos de

agregacin/secrecin, probablemente debidos a la falta de transduccin de seales11. Las disfunciones ms graves, que tradicionalmente sirven de modelos para la enseanza de la fisiologa y fisiopatologa plaquetaria, son el sndrome de Bernard-Soulier y la trombastenia de Glanzmann, caracteri-zadas por un defecto de las glucoprotenas de membrana Ib y IIb/IIIa, respectivamente, las cuales tienen una incidencia muy baja en la poblacin. Sin embargo, los defectos funcio-nales adquiridos de las plaquetas son extremadamente fre-cuentes, y entre ellos destacan los secundarios a la ingestin de frmacos como cido acetilsaliclico (AAS) u otros antiin-flamatorios no esteroideos (AINE). Adems, varias enferme-dades sistmicas (por ejemplo, insuficiencia renal y heptica, leucemias, mielomas, sndromes linfoproliferativos) se acom-paan de disfunciones plaquetarias que a menudo plantean problemas hemorrgicos graves.

Trombocitopatas congnitas

Sndrome de Bernard-Soulier. Es una enfermedad de he-rencia autosmica recesiva (AR) causada por mutaciones en genes que codifican para el complejo glucoproteico Ib-V-IX, cuya consecuencia es la alteracin de la adhesin de las pla-quetas al subendotelio. Los pacientes sufren hemorragias cutaneomucosas, principalmente equimosis, epixtasis, gingi-vorragias, menorragias y hemorragias digestivas. En el labo-ratorio se aprecia trombocitopenia con plaquetas gigantes y

TABLA 1Clasificacin fisiopatolgica de las prpuras vasculares

Prpuras asociadas con menor integridad mecnica de la microvasculatura o del tejido conectivo de sostn

Prpura senil (fig. 2 A) Con la edad los vasos se hacen ms frgiles y al disminuir el tejido graso y conectivo subcutneo, son ms susceptibles a los traumatismos, facilitndose la aparicin de hematomas

Prpura corticoidea El sndrome de Cushing o el tratamiento con corticoides afecta a la sntesis de colgeno, y este hecho puede conducir a fragilidad capilar y a la aparicin de prpura

Deficiencia de vitamina C (escorbuto) La vitamina C es esencial, como cofactor de la hidroxilasa que interviene en la sntesis del colgeno, para la sntesis de la matriz extracelular y su deficiencia disminuye la solidez de la unin de las clulas endoteliales y provoca fragilidad capilar

Sndrome de Ehler-Danlos Trastorno gentico caracterizado por hiperlaxitud ligamentosa. Afecta a enzimas implicadas en la maduracin del tejido conectivo

Amiloidosis Depsito tisular anmalo de protena (sustancia amiloide) que provoca lesin orgnica. La prpura se debe a la infiltracin de la pared de los vasos

Prpura simple Mecanismo desconocido

Prpuras postinfecciosas

Infecciones bacterianas Muchos agentes infecciosos (Pseudomonas, Klebsiella, E. coli) se asocian con prpuras, ya sea por lesin directa o indirecta (toxinas o reacciones inmunolgicas)

Meningococemia La presencia de Neisseria meningitidis en el torrente sanguneo se manifiesta con petequias y prpura en la piel, que puede gangrenarse y necrosarse

Sepsis Por un aumento de la permeabilidad vascular en respuesta a los mediadores proinflamatorios

Infeccin por Rickettsia Se replican en las clulas endoteliales y favorecen la extravasacin y la aparicin de prpura

Enfermedad de Lyme La infeccin por Borrelia puede provocar acrodermatitis crnica atrfica, con presencia de telangiectasias e infiltrados de linfocitos y clulas plasmticas

Sensibilidad eritrocitaria Sensibilidad al ADN. Equimosis dolorosa sin traumatismo previo

Prpuras inmunolgicas

Sndrome de Evans Trombocitopenia y anemia hemoltica de origen autoinmune

Prpura de Schnlein-Henoch Vasculitis leucocitoclstica mediada por IgA. Comn en la infancia. Se caracteriza por una prpura palpable, artritis o artralgias, dolor clico abdominal o hemorragia gastrointestinal y nefritis, pudiendo ocasionar insuficiencia renal. Hay aumento de inmunocomplejos circulantes y se observan depsitos de IgA en las biopsias de piel y de rin

Prpura hiperglobulinmica de Waldestrm

El depsito de globulinas anmalas sobre la membrana plaquetaria altera el mecanismo de la coagulacin y las funciones dinmicas de las plaquetas

Crioglobulinemia Inmunoglobulinas que precipitan a temperatura inferior a 37 C y cursa con vasculitis necrotizante y prpura palpable

Otras

Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler) (fig. 2 B)

Herencia autosmica dominante. Alteracin en la composicin de la estructura de la pared vascular, que facilita la formacin de dilataciones vasculares que pueden romperse y provocar hemorragias. Son caractersticas las lesiones papulares eritematosas en dedos, tronco, mucosas y vsceras

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1340 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1337-44 1341


una caracterstica disminucin de la agregacin plaquetaria en presencia de ristocetina, indicando la ausencia de interac-cin entre el receptor y el factor von Willebrand12.

Trombastenia de Glanzmann. Es la principal alteracin gentica, involucrando mutaciones en el complejo gluco-proteico IIb/IIIa, cuya consecuencia es la disminucin o ausencia de la agregacin plaquetaria con agonistas con-vencionales. La herencia es AR y el cuadro clnico se carac-teriza por prpura, epixtasis, gingivorragias, menorragias y sangrado excesivo tras intervenciones quirrgicas. Entre los datos de laboratorio destaca un recuento plaquetario normal, alargamiento del tiempo de hemorragia y un defec-to de agregacin con ADP, colgeno, araquidnico y trom-bina13.

Alteraciones de la actividad procoagulante. La membrana plaquetaria constituye una superficie idnea para el ensam-blaje de las protenas de la coagulacin durante la fase de propagacin. Se han descrito algunas alteraciones infrecuen-tes que enumeramos a continuacin:

Sndrome de Scott. Es una deficiencia de las enzimas que promueven la exposicin de los fosfolpidos de carga negati-va sobre la superficie de las plaquetas, cuya consecuencia es la reduccin de la generacin de trombina. Tanto la clnica como las pruebas de laboratorio son ms propias de una coa-gulopata que de una trombopata.

Sndrome de Stormorken. Se caracteriza por la sobreexpre-sin de actividad procoagulante, pero paradjicamente no cursa con trombosis, sino con hemorragia14.

Alteraciones de la secrecin.

Dficit de grnulos densos. Es una enfermedad gentica hete-rognea que provoca un dficit de la secrecin de su contenido durante la activacin plaquetaria, lo que afecta al mecanismo de amplificacin. En el laboratorio se traduce por un patrn agre-gomtrico con ausencia de segunda onda tras estimulacin con adenosin difosfato (ADP) y epinefrina, junto a una marcada disminucin de la agregacin con colgeno. Se ha observado dficit total o parcial de grnulos densos en el sndrome de Hermansky-Pudlak (albinismo oculocutneo, ditesis hemo-rrgica y pigmento ceroide en los lisosomas) y en el sndrome

Bibliografa


1. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, OBrien MJ, Gottlieb LS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.

10. WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.

Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, OBrien MJ, Gottlieb LS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.

WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.

1. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, OBrien MJ, Gottlieb LS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.

10. WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.


WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexi-ble sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.


WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoi-doscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995; 123:904-10.

TABLA 2Trombocitopenias

Trombocitopenias Descripcin

Hereditarias Trombocitopenia amegacarioctica congnita Disminucin selectiva de la produccin de megacariocitos en la mdula sea

Sndrome TAR (Trombocitopenia + ausencia de radio) Cursa con trombocitopenia por trombopoyesis ineficaz asociada a malformaciones esquelticas, siendo la ms significativa la ausencia bilateral de radio

Sndrome de Wiskott-Aldrich Trastorno de la inmunidad hereditario raro, ligado al cromosoma X caracterizado por la trada de eczema, trombocitopenia e inmunodeficiencia

Adquiridas Disminucin de la produccin Inducida por frmacos Quimioterpicos (carboplatino, alquilantes, antraciclinas y antimetabolitos)

Antibiticos (sulfamidas, penicilinas, cefalosporinas)

Diurticos tiazdicos, IECA

Asociada a infecciones Infecciones vricas (dengue, sarampin, rubeola, varicela, citomegalovirus)

Aumento de la destruccin Inmunes

Trombocitopenia inmune primaria (PTI) Presencia de autoanticuerpos antiplaquetarios. Dos formas: aguda o infantil secundaria a infeccin vrica y recuperacin espontnea, y del adulto (enfermedad de Werlhof) con trombopenia moderada, ausencia de sntomas y curso generalmente crnico

Inducida por heparina Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Reaccin inmune que puede conducir a hemorragia o agregacin intravascular con trombosis

Transfusional Puede observarse trombocitopenia grave entre 5-10 das despus de una transfusin. En plasma presencia de anticuerpos frente a antgenos de la membrana plaquetaria

Aloinmune neonatal La causa ms comn de trombocitopenia grave en el recin nacido. Se produce por la accin de un aloanticuerpo plaquetario especfico materno que reacciona con un antgeno de las plaquetas fetales/neonatales heredado del padre

No inmunes

Prpura trombtica trombocitopnica y sndrome hemoltico-urmico (PTT/SHU)

Microangiopatas trombticas caracterizadas por trombocitopenia, hemolisis, dficits neurolgicos y disfuncin renal. El dficit de ADAMST-13 est presente en muchos pacientes con PTT

Embarazo Principal causa de trombopenia en la gestacin. Causada por hemodilucin y aclaramiento

Eclampsia Puede ser la primera manifestacin clnica. Causada por aclaramiento y destruccin de plaquetas

Infecciones Bacterianas y vricas

Secuestro esplnico Esplenomegalia, sndromes mieloproliferativos

Dilucional Relacionada con mltiples transfusiones

IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; PTI: trombocitopenia inmune primaria; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.

TABLA 3Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI)

Primera lnea Segunda lnea Tercera lnea

Observacin Esplenectoma Inmunosupresores

Corticoides Nuevos trombopoyticos

Eltrombopag

Romiplostin

Alcaloides de la vinca

Inmunoglobulinas Danazol

Anti-D Dapsona

Rituximab

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1341 03/12/12 07:49


1342 Medicine. 2012;11(22):1337-44


de Chediak-Higashi (albinismo, dficit inmunitario y grnulos gigantes en los leucocitos)5.

Alteraciones de los grnulos . El sndrome de la plaqueta gris se define por la ausencia o disminucin importante de los grnulos plaquetarios, por lo que con tinciones especficas las plaquetas aparecen de color gris. Los pacientes pueden sufrir hemorragias importantes, y en el laboratorio se observa trombocitopenia moderada. Adems, es caracterstica la fi-brosis en mdula sea por liberacin excesiva de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Entre las alteraciones selectivas de los grnulos est el sndrome de Quebec, una rara alteracin que cursa con proteolisis de algunas protenas de estos grnu-los, y conlleva un defecto de formacin de protrombinasa5.

Trombocitopatas de mecanismo complejo. El sndrome de Wiskott-Aldrich es una grave enfermedad gentica ligada al cromosoma X que cursa con infecciones recurrentes, ecze-

ma y ditesis hemorrgica. Los pacientes tienen trombocito-penia y sus plaquetas presentan diversos dficits funcionales, como disminucin de grnulos y densos, y alteraciones en la agregacin plaquetaria15.

Macrotrombocitopenias genticas. La mayora cursa con plaquetas gigantes, y a menudo se asocian con alteraciones extrahematolgicas, como en el caso de la alteracin de May-Hegglin, en la que no existen complicaciones hemorrgicas importantes. En los ltimos aos, se ha descubierto que estos sndromes estn causados por mutaciones en el gen MYH916.

Trombocitopatas adquiridas

Asociadas con hepatopata. En la hepatopata crnica se combinan diversas alteraciones hemostticas: descenso de la sntesis heptica de factores de coagulacin, aumento de la fi-brinolisis, trombocitopenia y trombocitopata. La trombocito-pata es compleja, ligada a una reduccin de la glucoprotena

TABLA 4Trombocitopatas

Trombocitopatas Descripcin

Hereditarias Defectos de la adhesin Sndrome de Bernard-Soulier Deficiencia marcada o ausencia de glicoprotena Ib, responsable de la unin del FvW. Se hereda como un rasgo autosmico recesivo. Trombocitopenia con plaquetas gigantes.

Clnicamente hemorragias mucosas graves. El nico tratamiento eficaz de los episodios hemorrgicos es la transfusin de plaquetas normales

Defectos de agregacin Trombastenia de Glanzmann Las plaquetas aparecen en nmero, tamao y forma normales pero presentan una deficiencia marcada o una ausencia total del complejo glucoprotena IIb-IIIa, lo que se expresa como una agregacin plaquetaria disminuida. Se hereda como un rasgo gentico autosmico recesivo. Clnicamente presentan episodios recurrentes de hemorragias mucosas graves. El nico tratamiento eficaz de los episodios hemorrgicos es la transfusin de plaquetas normales

Defectos de secrecin Sndrome de la plaqueta gris Es un cuadro autosmico recesivo caracterizado por dficit de almacenamiento de grnulos (FvW, fibringeno, FV, F4P, entre otros), debido a su incapacidad de almacenamiento. El tratamiento consiste en la administracin de desmopresina, y en caso de hemorragias importantes la transfusin de plaquetas. Dficit de almacenamiento de grnulos

Deficiencia de grnulos densos Dficit de almacenamiento grnulos . Ditesis hemorrgica moderada

Deficiencia vas sealizacin Alteracin de receptores Se han identificado deleciones en el gen del receptor para el ADP (P2Y12) que conlleva hipoagregabilidad plaquetaria. Tambin se han descrito dficits de receptores 2-adrenrgicos

Defecto fosforilacin La alteracin de la fosforilacin condiciona deficiencia de protena G que acta como nexo entre receptores de membrana y enzimas efectoras. Tambin defectos de agregacin ligados a deficiencia de fosfolipasas, asociadas con una menor movilizacin del calcio intracelular

Alteracin del metabolismo del cido araquidnico

Los dficits de fosfolipasa A2 cursan con agregacin anormal al cido araquidnico

Alteracin de la produccin de TXA2 Deficiencias cuantitativas o cualitativas de ciclooxigenasa o tromboxano sintasa conllevan hipoagregabilidad plaquetaria al cido araquidnico y cuadros de hemorragia de carcter leve

Alteracin actividad procoagulante Se asocian a una actividad procoagulante plaquetaria anormal y tendencia hemorrgica moderada, especialmente tras ciruga o traumatismos (sndromes de Scott y Stormorken)

Adquiridas Asociadas a enfermedades sistmicas

Insuficiencia renal La hipoagregabilidad se atribuye a retencin de los cidos fenlico y guanidinosuccnico, a exceso de la produccin de prostaciclina o a alteracin de la interaccin entre el FvW y la plaqueta

Insuficiencia heptica Deficiencia en GpIb as como a la sntesis de factores de coagulacin

Ciruga cardiaca con circulacin extracorprea (CEC)

La exposicin de las plaquetas al sistema y la medicacin empleada reduce su nmero y funcin

Inducidas por frmacos AAS y AINE El AAS inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa. En otros AINE la inhibicin es temporal y la duracin del efecto es menor. Inhiben la produccin plaquetaria de TXA2

Antiagregantes plaquetarios (ticlopidina y clopidogrel)

Inhiben los receptores P2Y12 para el ADP

Antibiticos -lactmicos Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemorragia a alta dosis

Expansores de volumen (dextrano) El depsito de las molculas de dextrano en la membrana de la plaqueta impide la adhesin y la agregacin

AAS: cido acetilsaliclico; ADP: adenosin difosfato; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; F4P: factor 4 plaquetario; FV: factor V; FvW: factor von Willebrand.

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1342 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1337-44 1343


Ib y afecta las funciones de adhesin, agregacin y secrecin plaquetaria. La trombocitopenia es debida fundamentalmente a un aumento del secuestro esplnico (hiperesplenismo)17.

Asociada con insuficiencia renal. Entre las principales al-teraciones funcionales de las plaquetas descritas en la trom-bocitopata urmica se encuentra un dficit de adhesin, disminucin de la agregacin atribuida a la presencia de pro-ductos metablicos del plasma no depurados, y un dficit del factor von Willebrand. Las principales medidas teraputicas para prevenir las hemorragias son la dilisis y la correccin de la anemia asociada con la insuficiencia renal5.

Asociadas con otras condiciones clnicas. Se han observa-do alteraciones de la funcin plaquetaria en pacientes con sndromes mielodisplsicos y mieloproliferativos crnicos, en gammapatas monoclonales y cuando existe contacto de la sangre con superficies extraas, como es el caso de la ciruga cardiaca con circulacin extracorprea18.

Inducidas por frmacos. Al margen de los frmacos anti-plaquetarios (AAS, clopidogrel, prasugrel, etc.), numerosos agentes pueden producir disfuncin plaquetaria. Es el caso de los AINE, sulfinpirazona, miconazol, nitratos y algunos antibiticos como penicilinas, cefalosporinas y -lactmicos.

Aproximacin clnica al paciente con trombocitopenia o trombocitopata

La clnica propia de la trombocitopenia o trombocitopata es un sndrome hemorrgico caracterstico de las alteraciones de la hemostasia primaria, en forma de prpura, hemorragias mucosas y sangrado provocado por intervenciones o traumatismos19. Se va-loran especficamente los siguientes aspectos clnicos:

1. Tipo y grado de ditesis hemorrgica, mediante la his-toria clnica y la exploracin fsica.

2. Patologas con especial predisposicin a la trombo-citopenia o trombocitopata, como hepatopata, insuficiencia renal, hemopatas, disproteinemias e infecciones recientes.

3. Antecedentes quirrgicos y procedimientos con pro-bable relacin con la trombocitopenia o trombocitopata: ciruga cardiovascular, dilisis, etc.

4. Antecedentes personales relacionados con exposicin a txicos (alcohol), qumicos y medicamentos.

5. Historia familiar, incluyendo antecedentes de consan-guinidad.

Una aproximacin diagnstica de un paciente con hemo-rragias cutaneomucosas se muestra en la tabla 5.

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en las trombocitopatas

Las medidas profilcticas son de gran importancia en todos los casos, e incluyen una correcta higiene dental, as como prevencin de la hipertensin arterial y de hemorragias di-gestivas. Asimismo, las menorragias frecuentemente asocia-

das con estas patologas pueden controlarse con antifibrino-lticos y, en casos graves, con contraceptivos. En algunas pacientes puede estar indicada la administracin de ferrote-rapia oral durante la menstruacin.

Antifibrinolticos

El cido -aminocaproico (EACA) y cido tranexmico (AMCHA) son anlogos de lisina que se pueden emplear en diversos escenarios que cursan con hemorragia cutaneomu-cosa. La dosis de EACA es de 150 mg/kg y la de AMCHA 10-15 mg/kg por va oral o intravenosa.

Desmopresina

Se trata de un derivado sinttico de la arginina-vasopresina que induce liberacin de factor VIII desde sus depsitos en-doteliales, por lo que es de utilidad en el tratamiento de he-morragias asociadas a hemofilia o enfermedad de von Wille-brand leves. Posee, adems, un efecto beneficioso sobre la funcin plaquetaria, como se ha demostrado en pacientes con trombopata urmica. La dosis generalmente empleada es la de 0,3 g/kg por va intravenosa.

Factor VII activado recombinante

Otro frmaco hemosttico potencialmente til en ciruga es el rFVIIa (Novoseven); inicialmente desarrollado para tratar a pacientes hemoflicos con presencia de inhibidores, ha de-mostrado tambin su utilidad fundamentalmente en situacio-nes que cursan con sangrado incoercible, que no responden a las medidas quirrgicas y mdicas convencionales, y est indi-cado en pacientes con trombastenia de Glanzmann y hemo-rragias graves, o que requieren profilaxis de cara a ciruga mayor. Se ha empleado en dosis variables entre 30-90 g/kg.

Concentrado de plaquetas

Cuando la ditesis hemorrgica es importante, o la interven-cin es de alto riesgo, puede recurrirse a la administracin de una unidad de concentrado de plaquetas obtenido mediante fresis20,21.

TABLA 5Investigacin de un paciente con hemorragia cutaneomucosa

Estudios iniciales

Descenso de plaquetas Alteracin coagulacin Recuento plaquetas y coagulacin normal

Exploraciones adicionales Exploraciones adicionales Exploraciones adicionales

Historia de frmacos Factores coagulacin Deteccin de trombocitopata

Pruebas inmunolgicas Inhibidores de la coagulacin

Funcin plaquetaria

Examen de mdula sea Funcin heptica Deteccin de EW

Deteccin de CID Factor von Willebrand

CID: coagulacin intravascular diseminada; EW: enfermedad de Willebrand.

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1343 03/12/12 07:49


1344 Medicine. 2012;11(22):1337-44


Conficto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa


1. McDonald J, Bayrak-Toydemir P, Pyeritz RE. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: an overview of diagnosis, management, and pathogenesis. Genet Med. 201l;11:607-16.

2. Kawasaki Y. The pathogenesis and treatment of pediatric Henoch-Schn-lein purpura nephritis. Clin Exp Nephrol. 2011;15:648-57.

3. Geddis AE. Inherited thrombocytopenia: congenital megakaryocitic thrombocytopenia and thrombocytopenia with absent radii. Semin He-matol. 2006;43:178-88.

4. Pramo Fernndez JA. Trastornos vasculares hemorrgicos. En: Principios de Fisiopatologa para la Atencin Farmacutica, Mdulo I. Consejo Gen-eral de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa. 2007. p. 127-48.

5. Pujol-Moix N, Muiz E, Besses C. Trombocitopenias y trombocitopatas. En: Sans Sabrafen J, Besses C, Vives Corrons JL, editores. Hematologa clnica. Barcelona: Elsevier; 2006. p. 683-724.

6. Cooper N, Bussel I. The pathogenesis of immune thrombocytopenic pur-pura. Br J Haematol. 2006;133:364-74.

7. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investiga-tion and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115:168-86.

8. Nurden AT, Viallard JF, Nurden P. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lan-cet. 2009;373:1562-9.

9. Kuter DJ, Rummel M, Boccia R, Macik BG, Pabinger I, Selleslag D, et al. Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J Med. 2010;363:1889-99.

10. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. El-trombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011;377:393-402.

11. Nurden P, Nurden AT. Congenital disorders associated with platelet dys-functions. Thromb Haemost. 2008;99:253-63.

12. Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;49:1-35.

13. Bellucci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmanns Thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev. 2002;16:193-202.

14. Solum NO. Procoagulant expression in platelets and defects leading to clinical disorders. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:2841-6.

15. Notarangelo LD, Mori L. Wiskott-Aldrich syndrome: another piece in the puzzle. Clin Exp Immunol. 2005;139:173-5.

16. Balduini CL, Pecci A, Savoia A. Recent advances in the understanding and management of MYH9-related inherited thrombocytopenias. Br J Haematol. 2011;154:161-74.

17. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med. 2011;365:147-56.

18. Achneck HE, Sileshi B, Parikh A, Milano CA, Welsby IJ, Lawson JH. Pathophysiology of bleeding and clotting in the cardiac surgery patient: from vascular endothelium to circulatory assist device surface. Circula-tion. 2010;122:2068-77.

19. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold DM, Coller B, James P, et al; ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/Pediatric Hemostasis Subcommit-tees Working Group. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardi-zed questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8:2063-5.

20. Drachman JG. Inherited thrombocytopenia: when a low platelet count does not mean ITP. Blood. 2004;103:390-8.

21. White GC. Congenital and acquired platelet disorders: current dilemmas and treatment strategies. Semin Hematol. 2006;43Supl1: 537-41.

02 ACT 2 (1337-1344).indd 1344 03/12/12 07:49


Medicine. 2012;11(22):1345-52 1345

Trombofilia y trombosisJ.A. Pramo Fernndez y R. Lecumberri VillamedianaServicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa

ACTUALIZACIN

ResumenEl tromboembolismo venoso (TEV) es una de las causas ms importantes de morbilidad y mortali-dad en nuestro medio. En su patogenia intervienen las alteraciones de la pared vascular, anoma-las del flujo (estasis) y un estado de hipercoagulabilidad (o trombofilia) de la sangre. Los estados tromboflicos pueden ser congnitos, por prdida de funcin, como en la deficiencia de anticoagu-lantes naturales (antitrombina y protenas C y S), o ganancia de funcin, como el factor V Leiden o la mutacin de la protrombina. El diagnstico del TEV se realiza mediante la probabilidad clnica, pruebas de imagen no invasivas, como eco-doppler y angio-tomografa computadorizada (TC), y determinacin del dmero D. El tratamiento consiste en la administracin de heparina de bajo peso molecular por va subcutnea, seguida de antivitaminas K (acenocumarol o warfarina) por va oral durante 3-6 meses o indefinidamente si existen factores de riesgo permanentes. En los ltimos aos se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales, inhibidores directos de la trombina o del factor Xa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), que pueden reemplazar a corto plazo a las antivita-minas K.

AbstractThrombophilia and thrombosis

Venous thromboembolism (VTE) accounts for an important share of morbidity and mortality in our societies. Circumstances related to its pathogenesis are vessel wall changes, flow abnormalities (stasis), and hypercoagulability states (thrombophilia). Thrombophilic states may be congenital, because of loss of function such as in natural anticoagulants (antithrombin, protein C, protein S), or gain of function such as Factor V Leiden or prothrombin mutations. VTE diagnosis is achieved by clinical probability, non-invasive imaging techniques such as Doppler or angio-TC and D-dimer measurement. It is treated by the administration of low molecular weight heparin subcutaneously, followed by antivitamin K (acenocumarol, warfarin) orally for 3-6 months or indefinitely if permanent risk factors exist. New oral anticoagulants have been developed within the last few years, which are direct inhibitors of thrombin or factor Xa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban). In the short term these may replace antivitamin K drugs.

Palabras Clave:

- Trombosis

- Estados tromboflicos

- Trombosis venosa profunda

- Tromboembolismo pulmonar

- Anticoagulantes orales

Keywords:

- Thrombosis

- Thrombophilic states

- Deep venous thrombosis

- Pulmonary thromboembolism

- Oral anticoagulants

Trombognesis y mecanismos de control de la trombosis

La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pul-monar (EP), agrupados como tromboembolismo venoso (TEV), representan situaciones clnicas frecuentes que con-

llevan una elevada morbilidad y una considerable mortalidad si no se diagnostican precozmente y se tratan de forma ade-cuada. La incidencia anual de la trombosis venosa se estima en 1-2/1.000 habitantes. Adems del episodio agudo, las complicaciones a largo plazo incluyen el sndrome postrom-btico y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica.

03 ACT 3 (1345-1352).indd 1345 03/12/12 07:50


1346 Medicine. 2012;11(22):1345-52


Desde el punto de vista fisiopatolgico, la trombosis se produce como resultado de alteraciones del flujo sanguneo, anomalas de la pared vascular o alteraciones del mecanismo hemosttico que predisponen a un estado de hipercoagulabi-lidad (trada de Virchow). La trombosis puede presentarse en reas de flujo lento, como las venas, o de circulacin rpida, como las arterias, lo que condiciona algunas diferencias en la composicin estructural del trombo: rico en fibrina a nivel venoso y en plaquetas a nivel arterial, lo que determinar diferentes estrategias teraputicas. En todos los casos, la al-teracin del mecanismo hemosttico va a tener un papel cen-tral en la patognesis1,2.

El control fisiolgico de este proceso va a estar determi-nado por anticoagulantes naturales, como la antitrombina, que inhibe la trombina y otros factores de la coagulacin, las protenas C y S, que inhiben los factores V y VIII y por el mecanismo fibrinoltico, encargado de la disolucin enzim-tica de la fibrina.

Estados tromboflicos

Trombofilia es el trmino usado para definir la predisposi-cin a la trombosis como resultado de alteraciones genticas o adquiridas de los mecanismos de coagulacin.

Enfermedades de La Sangre . Enfermedades de Las Plaquetas y La Coagulación

Documents

Transcript of Enfermedades de La Sangre . Enfermedades de Las Plaquetas y La Coagulación