ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA - ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA)

UNIVERSIDAD NACIONAL DE

CAJAMARCA

FACULTAD DE MEDICINA

Dr. Juan C. Salazar Pajares DEPARTAMENTO DE MEDICINA

HOSPITAL II ESSALUD CAJAMARCA

12.d.ENFERMEDADES DE LA

NEURONA MOTORA

ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA - Definiciones

Enfermedades de la neurona motora ( EsNM: en plural ) : grupo de enfermedades que afectan predominantemente o exclusivamente las neuronas motoras superiores o neuronas motoras inferiores o ambas, con degeneración y destrucción progresivas de neuronas motoras de la médula espinal, con lesión similar en los núcleos motores del tronco cerebral o de la corteza cerebral motora o sin ellas ; y con sustitución por gliosis de las células dañadas.

Enfermedad de la neurona motora (ENM: en singular): se utiliza como sinónimo de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), entidad nosográfica donde se afecta neuronas motoras superiores e inferiores.

Dr.Juan C. Salazar Pajares 2

ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA - Definiciones

LESION SISTEMA MOTOR - SÍNDROME MOTOR:

1.SINDROME DE NEURONA MOTORA SUPERIOR O

SINDROME PIRAMIDAL : corteza cerebral, capsula interna, mesencéfalo, protuberancia, bulbo, médula

2. SINDROME DE NEURONA MOTORA INFERIOR O NEUROGENO PERIFERICO: asta anterior de la médula, raíz anterior motora , nervio periférico


ENENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA - Definiciones

PARÁLISIS CENTRAL (NMS)

Parálisis C/C: sincinecias

Lenificación excesiva del movimiento activo

Hipertonía (espasticidad)

Hiperreflexia OT

Signo de Babinski y sucedáneos

Atrofia muscular leve

Reacciones eléctricas : normales


PARÁLISIS PERIFÉRICA( NMI )

Parálisis

Lenificación no excesiva

movimiento activo

Hipotonía ( flacidez)

Hiporreflexia, arreflexia

No signos de liberación

Atrofia muscular severa

Alteración reacciones Elect.

ENM- Clasificación según la edad de inicio

Atrofia muscular espinal SMA1 lactantes Enf. aguda Werdnig Hoffman

Atrofia muscular espinal SMA2 infantil Enf. crónica de Werdnig Hoffman

Parálisis bulbar infantil Enf. de Fazio Londe

Atrofia muscular espinal SMA3 juvenil Enf. Kugelberg Welander Wohlfart

Atrofia muscular espinal juvenil/ Síndrome de Alter Kennedy adulto joven

Esclerosis lateral amiotrófica adulto Enfermedad de Charcot


ENM- Clasificación según distribución anatómica

1. Lesión de NMI en tronco cerebral Parálisis bulbar progresiva

2. Lesión de NMS en tronco cerebral Parálisis pseudobulbar

3. Lesión de NMI en médula (extremidades) Atrofia muscular espinal

4. Lesión de NMS médula (extremidades) Esclerosis lateral primaria

5. Lesión de NMI y NMS Esclerosis lateral amiotrófica

6. Lesión neuronopática bulbo espinal Síndrome de Alter Kennedy

7. Lesión de MNI y NMI ( hemicuerpo ) ELA hemipléjica


Lou Gehrig

Steven Hawking


ENM- Clasificación según herencia

1.ENM ESPORADICA:

a. Parálisis bulbar progresiva

b. Parálisis pseudobulbar

c. Atrofia muscular espinal

d. Esclerosis Lateral amiotrófica

e. Formas mono o di- miélicas y hemi de la Esclerosis lateral amiotrófica

f. ELA relacionada con otros trastornos neurológicos: demencia ,EPK

2. ENM HEREDITARIA


ENM- Clasificación según herencia

2. ENM HEREDITARIA

2.1. Según dominancia

a. Autosómica dominante : ELA + Demencia +EPK

b. Autosómica recesiva : ELA + Deficiencia de Hexosaminidasa A

c. Ligada a sexo : Síndrome de Alter Kennedy

2.2. Según distribución anatómica

a. De predominio proximal : Enf. Werdnig Hoffman aguda y crónica

Enf. Kugelberg Welander Wohlfart

b. De inicio conspicuo distal: Enf. nomo o dimiélica de extremidades

c. Neuronopatía bulboespinal: Enf. de Alter Kennedy

d. Esclerosis Lateral amiotrófica familiar : 5 % de todos los casos de ELA


ENM- etiología adquirida según presentación

1. ENM AGUDA

a. De NMI sólo (asta anterior): Poliomielitis anterior aguda

2. ENM CRONICA

a. De NMI y NMS Esclerosis lateral amiotrófica

b. De NMS sólo Esclerosis lateral primaria

c. De NMI sólo Atrofia muscular espinal

progresiva

Síndrome de Fazio Londe

Atrofia muscular monomélica

Enfermedad de la NM de Madrás


ENM-de etiología hereditaria


ENFERMEDAD LOCUS GENÉTICO PRODUCTO GENETICO

ELA FAMILIAR

ELA F Autosómica dominante

ELA 1 21q12 Superóxido de dismutasa (SOD1)

ELA 3 18q21 ?

ELA 4 9q34 Senataxina

ELA 6 16q12 ?

ELA 7 20p13 ?

ELA 8 20q13 ?

ELA F Autosómica recesiva

ELA2 2q Alsina

ELA5 15q ?

Recesiva ligada cromosoma X X ?

Herencia materna MtDNA Subunidad I de Citocromo oxidasa C.




ENM SUPERIOR

Parálisis espástica hereditaria

Autosómica Dominante

SPG3A

SPG4

SPG6

SPG8

SPG9

SPG10

SPG12

SPG13

SPG17

SPG18

SPG19

14q11-q21

2p22

15q11

8q23-q24

10q23-q24

12q13

19q13

2q24-q34

11q12-q14

No publicado

9q33-q34

Atlastina

Espastina

NIPA1

?

?

Cadena pesada de cinesina (KIF5A)

?

Proteína 60 del shock térmico

?

?

?




ENM SUPERIOR

Parálisis espástica hereditaria

Autosómica Recesiva

SPG5

SPG7

SPG11

SPG14

SPG15

SPG20

SPG21

SPG23

SPG24

8q

16q

15q

3q27-q28

14q

13q

15q21-q22

1q24-q32

13q14

?

Paraplejina

?

?

?

Espartina

Maspardina

?

?

Ligada al Cromosoma X

SPG1

SPG2

SPG16

Xq28

Xq21

Xq11

Molécula de adhesión celular L1( L1CAM)

Proteína proteolipídica

?

Adrenomieloneuropatía Xq21 Proteína de la adrenoleucodistrofia

Ataxia de Friedreich de inicio adulto ? Frataxina




ENM INFERIOR

Atrofia Muscular Espinal

AME del lactante Enf. Werdnig Hoffman

AME intermedia, infantil Enf. Kugelberg Welander

AME del adulto

5q11 Proteína de supervivencia de la neurona

Depleción de MtDNA (fenotipo AME) 16q22 Timidina cinasa 2

Atrofia muscular espinobulbar ligada a

cromosoma X ( Enf. de Alter Kennedy )

Xq Receptor androgénico

GM2- gangliosidosis

Enfermedad de Tay Sachs del adulto

Enfermedad de Sandhoff

Variante AB

Deficiencia de Maltasa Acida ( Enf. de Pompe)

15q

5q

5q

17q

Hexoaminidasa A

Hexoaminidasa B

Proteína activadora de GM2

Maltasa ácida

ELA – mas enfermedades

ELA + Demencia frontotemporal + Parkinsonismo

ELA + Demencia frontotemporal

Enfermedad de poliglucosanos del adulto

Enf. de cuerpos de poliglucosanos del adulto

17q

9q21-q22

3p12

?

Proteína Tau

?

Enzima ramifcadora de glucógeno

Otras causas

Prote(in)opathy cascade


protein abnormally folded protein

damage mutation aggregation

deposition

Neurodegeneration

Tau

Amyloid β

Synuclein α

CAA

LBD PD


Enfermedades Multifactoriales


Num

ber

of

pati

ents

genetic environment genetic + environment

molecular genetics

genetic epidemiology

epidemiology

Genetic Environment

Early-onset Late-onset

ESCELROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

ELA- Definición

Enfermedad crónica degenerativa, de distribución mundial,

de etiología muy discutida, probablemente multifactorial, que

afecta las motoneuronas del asta anterior de la

médula(NMS) , las células motoras piramidales de Betz de la

corteza cerebral motora y las vías corticoespinales

descendentes; y que clínicamente se manifiesta por una

combinación de signos y síntomas de los síndromes

neurógeno periférico, piramidal y bulbar; siendo su evolución

progresiva y desenlace fatal, y que aún en la actualidad los

ensayos terapéuticos son insatisfactorios


ELA- historia

Hace más de 120 años, en 1865, J.M. Charcot, fue el primero

en describir las alteraciones clínico-patológicas en forma

magistral y que a la fecha pocos detalles han sido agregados

o modificados ( 1, 2 ).

En 1962, Brain, propone el termino de "Enfermedad de

Neurona Motora", denominación utilizada por los autores

anglosajones para referirse a la forma clásica de E.L.A., a su

forma bulbar y a la Amiotrofia Muscular Progresiva; y aún se

prefiere utilizar universalmente la denominación de Esclerosis

Lateral Amiotrófica o Enfermedad de Charcot


ELA- historia

El interés científico se acrecienta a partir de 1950,

investigándose tres focos de elevada incidencia de E.L.A. y

Complejo Parkinson-Demencia: la península de Kii en Japón,

Guam en las islas Marianas y Auyu y Jakay en Nueva Guinea

del Oeste.

En estos lugares la incidencia es de 100 veces mayor a la

comunicada en otros lugares del mundo .



ELA- anatomopatología


Se produce una pérdida de neuronas motoras superior e inferior .

En la autopsia:

• Pérdida de las células piramidales de la corteza motora,

• Atrofia del tronco del encéfalo y la médula espinal,

• El fascículo piramidal o corticoespinal está degenerado y

gliótico.

• Perdida de las motoneuronas del asta anterior, las raíces

nerviosas ventrales están atrofiadas,

• Evidencia microscópica de la denervación y reinervación

muscular.




La muerte de las motoneuronas producen parálisis

Nervios moribundos

Médula de la ELA



ELA causa denervación y atrofia de los músculos,

debido a la muerte de neuronas del asta anterior

de la médula

ELA- patogenia

La mayoría de casos de ELA ( 80%) son esporádicos.

Un número menor son ELA familiar autosómico dominante.

La causa de ELA esporádica es desconocida: neurotoxicidad

del glutamato, acumulación anormal de neurofilamentos,

neurotrofismo alterado, toxicidad de los radicales de oxígeno o

causas ambientales.

La ELA F de origen genético, en la mayoría de casos se

desconoce, pero el 20% muestran mutación en la proteína

citosólica de Superóxido Dismutasa de cobre y zinc (SOD1),

se encuentra en el cromosoma 21q.


ELA- patogenia

La SOD1 desintoxica aniones superóxido, que puede conducir

a la muerte celular cuando se acumulan y oxidan las

proteínas y los lípidos.

FALS, ya sea causada por mutaciones del SOD1 o no, es

clínicamente indistinguible de la ELA esporádica, por lo que no

hay razón para creer que el daño oxidativo a las neuronas es

un mecanismo común subyacente a todas las formas de

esclerosis lateral amiotrófica.


ELA- patogenia


ELA- Clínica


ELA- Clínica

1. DEMENCIA FRONTAL ,3-5% de casos, por atrofia del lóbulo pre-frontal

2. PARÁLISIS PSEUDOBULBAR - por compromiso de vías cortico bulbares,

de los nervios craneales V, VII, , X,XI, XII ( si alteración del III, IV, VI) .

Alteración de la masticación , asimetría facial , disfagia, disfonía, disartria,

parálisis , atrofia y fasciculaciones linguales, labilidad emocional, llanto o risa

inmotivados.

3. PARÁLISIS BULBAR PROGRESIVA: compromiso de los núcleos de

nervios craneales. Parálisis , atrofia y fasciculaciones de músculos que

inervan los nervios craneales, siendo notables la atrofia y fasciculaciones

linguales.

4. ESCLEROSIS LATERAL PRIMARIA: por compromiso de fascículo cortico

espinal . Hipertonía muscular , paresia o parálisis de extremidades asimétrica

y progresiva, con hiperreflexia OT, signo de Babinski,

5. ATROFIA MUSCULAR PROGRESIVA: lesión de las motoneuronas en el asta

anterior. Atrofia, paresia, fasciculaciones son los signos cardinales. A

predominio de segmentos distales, notable atrofia de interóseos, región tenar

e hipotenar de la mano.(“mano esquelética).Se comprometen los nervios de

músculos esqueléticos, incluyendo los espinales dorsales, que en estadios

finales dejan de funcionar siendo causa de muerte. Dr. Juan C. Salazar Pajares 35

ELA- Clínica -síntomas

Dolorabilidad y debilidad muscular progresiva ,focal al inicio y luego en

músculos contiguos.

Luego fasciculaciones, calambres y espasticidad , Clonus

Debilidad músculos de cuello hacen caer la cabeza

Contracturas pueden deformar pies y manos.

Síntomas bulbares (25%) –característica ELA –bulbar

Es más frecuente la debilidad de músculos del tronco y extremidades.

Disartria es común, disfagia riesgo atragantamiento y aspiración , sialorrea

Dificultad respiratoria es común enfermedad avanzada, la disnea es al

inicio en el esfuerzo , luego en reposo, apnea del sueño, dolores de cabeza

matutinos, y la incapacidad para dormir en posición supina.


ELA- Clínica –síntomas

Por lo general, la función cognitiva , movimientos

extraoculares, función gastrointestinal y vesical , y la

sensibilidad se encuentran indemnes .

Oftalmoplejía (apraxia ocular) ha sido reportada

Demencia se observa en el 1-2% de los pacientes.

Casi un tercio de casos reportan urgencia y dificultad para

miccionar .

Con el tiempo, los músculos se atrofian y los pacientes se

quejan de la fatiga.


ELA- Clínica –signos

ELA afecta tanto neuronas motoras superiores como inferiores , la mayoría (80%) de casos muestran signos de neurona motora inferior y superior .

Por lo general, una combinación: perdida de fuerza muscular asimétrica, progresiva en 4 extremidades (75%), espasticidad, hiperreflexia ,atrofia muscular, con o sin signo de Babinski.

Paresia de nervios craneales V,VII,IX,X, XI, XII n.c.: dificultad masticatoria, hiperreflexia mentoniana, paresia facial , parálisis del velo palatino, disfagia , disfonía, disartria, parálisis , atrofia y fasciculaciones de la lengua.

Atrofia muscular notable en casos avanzados, a predominio distal.

Pequeño porcentaje pueden presentar sintomatología de NMI.

Raros casos sólo tienen enfermedad de NMS.

En discusión si la Esclerosis lateral primaria (ELP), es una entidad separada.

Los procedimientos diagnósticos y tratamiento para el ELP son idénticos a los de la ELA.


ELA- Clínica –síntomas y signos

LESION DE NMS LESION DE NMI

Fuerza muscular + ++

Movimientos alternantes rápidos

Lentos sin proporción con la debilidad

Lentos debido a la debilidad muscular

Tono muscular Espasticidad Hipotonía

Reflejos osteotendinosos

Hiperreflexia Hipo o arreflexia

Atrofia muscular + ++

Signo de Babinski y sucedáneos

+ -

Fasciculaciones Ausente Presente Dr.Juan C. Salazar Pajares 39

ELA- Diagnóstico-Criterios de El Escorial Federación Mundial de Neurología - 2000

CRITERIOS

ELA CONFIRMADA Signos de NMS + NMI en al menos 3 regiones corporales

ELA PROBABLE Signos de NMS + NMI en al menos 2 regiones corporales, +

Algún signo de NMS rostral a los signos de NMI

ELA CLINICAMENTE PROBABLE

RESPALDADA POR LABORATORIO

Signos de NMS + NMI en 1 región

y signos electrofisiológicos de NMI en al menos 2 regiones.

Estudios de imagen y laboratorio excluyentes

ELA POSIBLE Signos de NMS + NMI en 1 región ,o

Signos de NMS en por lo menos 2 regiones , o

Signos de MNI caudales a los signos de NMS

SOSPECHA DE ELA Signos de NMI puros

Dr. Juan C. Salazar Pajares 42

ELA- diagnóstico

Pruebas genéticas se realizan para determinar si un caso de ELA F ,se debe a una mutación de SOD1.

EMG y estudios de conducción nerviosa con la estimulación repetitiva se usa para confirmar degeneración de las neuronas motoras inferior.

Imágenes se pueden utilizar para confirmar que la anatomía es normal, y excluir a otros patología.

Las pruebas de laboratorio para excluir otras condiciones que pueden parecerse a la ELA incluyen: CBC de rutina, VDRL, CPK, perfil tiroideo, electroforesis de proteínas séricas, inmunoelectroforesis sérica, ANA, factor reumatoide, y la velocidad de sedimentación.


ELA- diagnóstico diferencial

Las pruebas de neuroimagen y de laboratorio se pueden utilizar para descartar las siguientes condiciones: - -

1. Siringomielia, siringobulbia,

2. Neuropatía motora paraneoplásica,

3. Polirradiculopatía con mielopatía,

4. Síndrome post-polio,

5. Neuropatía motora multifocal

6. Enfermedad de la motoneurona con paraproteinemia,

7. Deficiencia de hexosaminidasa - A

8. Intoxicación por metales pesados .




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ELA- TRATAMIENTO

1. TRATAMIENTO CON RIZULOL

Mecanismo : bloqueador de la liberación presinaptica del

glutamato, neurotransmisor excitador , que puede

contribuir a la muerte celular.

Dosis: 50 mg c/ 12 h / diario

Efecto : probable que prolongue la vida en + 2 meses.

Efectos colaterales: aumento de enzimas hepáticas,

nausea, astenia.

Desventaja: muy caro ( $ 10 , 000 / año )


ELA- PRONÓSTICO

El pronóstico de la ELA es pobre y la progresión de la

enfermedad suele ser implacable.

El promedio de supervivencia a 5 años es del 25%.

La duración media de la enfermedad desde el inicio de los

síntomas hasta la muerte es de 27 a 43 meses, con una

duración promedio de 23-52 meses.

La esclerosis lateral primaria progresa mucho más lentamente,

con una duración media de 224 meses .


ELA- PRONÓSTICO

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