Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16(3):161-83

Instituto de Hematología e Inmunología

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PERINATAL

Dra. María del Rosario López de Roux y Dr. Lázaro Cortina Rosales

RESUMEN

La enfermedad hemolítica perinatal (EHPN) es una afección inmunológicaaloinmune contra antígenos de origen paterno presentes en los hematíes fetalesy del recién nacido. Se han reportado numerosos aloanticuerpos dirigidos contraantígenos eritrocitarios como causa de la EHPN, más frecuentemente los delsistema ABO y Rh. La EHPN por el sistema Rh (EHPN-Rh) suele ser severa, enparticular por el antígeno D. Es muy común encontrar el anti-D asociado conotros anticuerpos Rh (C, E, de título menor). El anticuerpo anti-c por sí solopuede producir EHPN severa. Los avances en la prevención de la inmunizaciónpor el antígeno D han disminuido la incidencia de esta enfermedad. La EHPN porABO (EHPN-ABO) ha sido siempre más frecuente, pero su relación con muertefetal o neonatal es menor que la de la EHPN-Rh. En este tipo de EHPN losanticuerpos están preformados. Las subclases de IgG, predominantes en estaenfermedad son las IgG1 y las IgG3. A la luz de los conocimientos actuales, eldiagnóstico de esta enfermedad puede efectuarse precozmente, es posible inclusohacerlo antes del nacimiento e indicar la transfusión fetal intrauterina comométodo de salvamento de los fetos con hematócritos (Hto) menores o iguales al30 %. En los recién nacidos se emplean la fototerapia y la exanguinotransfusiónpara disminuir los niveles séricos de bilirrubina producida por la hemólisis y evitarel kerníctero. Siempre que se sospeche la enfermedad deberá actuarse con rapidezy precisar los anticuerpos involucrados, para de esta forma disminuir su incidenciay morbimortalidad.

Descriptores DeCS: ERITROBLASTOSIS FETAL/diagnóstico; TRANSFUSIÓNDE SANGRE INTRAUTERINA; ISO-INMUNIZACIÓN RH.

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La enfermedad hemolítica del feto y drecién nacido es una afección inmunológaloinmune, en la cual la sobrevida dhematíe fetal y del recién nacido esacortada debido a la acción de anticuerpmaternos que pasan a través de la placy que son específicos contra antígenosorigen paterno presentes en las células rfetales y del recién nacido.

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laláosntadejas

En 1609, la partera Louyse Bourgeois,describió en la prensa laica francesa elnacimiento de gemelos. El primero, fueuna niña hidrópica que murió a las pocashoras del nacimiento. El segundo gemelofue un niño, que nació bien, pero en lasprimeras horas de vida presentó un ícterointenso y en posición de opistótonosfalleció.1,2

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Otros casos similares fueron descritoshasta que en 1882, Ballantyne los reunióen una entidad nosológica denominadHidrops foetalis universalis. En 1932,Diamond, Blackfan y Batty unificarontodos estos síndromes en una entidad qllamaron Erytroblastosis foetalis.2

En 1939, Levine y Stetson reportaronuna reacción postransfusional en una mujdespués del parto de un niño hidrópico. Lmadre presentó una hemorragia pospartofue transfundida con sangre de su esposLevine demostró que la paciente tenía uanticuerpo que aglutinaba las células desposo y postuló que se había inmunizadcontra un antígeno fetal heredado depadre.3,4

En 1940, Landsteiner y Wienerdeterminaron el antígeno responsable realizaron experimentos donde reportaroque el suero procedente de conejopreviamente inmunizados con células rojade monos rhesus contenía un anticuerpoque aglutinaba el 85 % de los hematíes dsujetos caucasianos. Tales sujetos fuerollamados rhesus positivos (Rh positivos).El 15 % restante presentaba células que aglutinaban con este suero y a estas se llamó rhesus negativos (Rh negativo).3 Esteexperimento sirvió de marco a la inmunohematología moderna.4 Levine y otros usandoel suero anti-Rh de Landsteiner y Wienedeterminaron que las pacientes reportaden 1939 eran Rh negativas y que tenían unanticuerpo anti-Rh que aglutinaba lohematíes de sus esposos e hijos, demotrando así la etiología de la enfermedad.1,3-5

Posteriormente, C. Smith denominó aesta entidad enfermedad hemolítica del fey del recién nacido, a la que hoy en díadada la extensión de los conocimientosobre ella, se le denomina enfermedahemolítica perinatal (EHPN).2

Desde entonces hasta la fecha haocurrido grandes progresos en el conoc

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miento de los grupos sanguíneos que hanpermitido precisar que la EHPN no sólo sedebe a anticuerpos contra el antígeno D,sino que también están involucrados otrosantígenos del sistema Rh, el sistema ABO yde otros sistemas antigénicos; con losavances científicos en el diagnóstico,profilaxis y tratamiento de esta entidad seha logrado disminuir su incidencia ymorbimortalidad.

ETIOPATOGENIA DE LA EHPN

La etiopatogenia de esta enfermedadestá basada en la incompatibilidad de gruposanguíneo materno-fetal, cuando loseritrocitos fetales poseen antígenos deorigen paterno carentes en los glóbulosrojos de la madre. Esto origina el desarrollode una respuesta inmunitaria en la madre, ypaso de anticuerpos (del tipo IgG) a travésde la placenta. Estos anticuerpos se unen ala membrana del hematíe fetal y facilitan suhemólisis (excepto en la EHPN por ABO(EHPN-ABO), donde los anticuerpos estánpreformados.

Resumiendo, para que la enfermedadse produzca es necesario:

− Incompatibilidad de grupo sanguíneomaterno-fetal.

− Aloinmunización materna específicacontra un determinado antígeno fetal.

− Paso de anticuerpos maternos alorganismo fetal.

− Acciones derivadas de la unión de losanticuerpos maternos sobre los hematíesfetales.

INCOMPATIBILIDAD DE GRUPOSANGUÍNEO MATERNO-FETAL

La incompatibilidad de gruposanguíneo materno-fetal se establece

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cuando un hijo hereda del padre un geausente en la dotación genética de la madrPara que se produzca la EHPN es necesaque el antígeno codificado por el genpaterno sea capaz de:

− Poseer fuerza en su expresión y ocupaun gran número de sitios antigénicossobre la membrana del hematíe.

− Estimular la formación de un anticuerpode clase IgG, excepto en la EHPN-ABO.

Se han reportado numerososaloanticuerpos dirigidos contra antí-genos eritrocitarios como causa de laEHPN (tabla 1).1,4

Los anticuerpos que con mayorfrecuencia producen EHPN son los desistema ABO y Rh.1,2,4,6

En la literatura se señala queaproximadamente las dos terceras partes los casos de EHPN se deben aincompatibilidad ABO.7 Su incidencia yseveridad no muestran un comportamientuniversal, pues en países anglosajones una entidad clínica muy benigna y es muraro que el recién nacido requiera deexanguinotransfusión (ET); sin embargo, epaíses de Sudamérica, el Caribe, MediOriente, Asia y África, la incompatibilidadABO es causa de EHPN severa.8,9

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La EHPN por el sistema Rh (EHPN-Rh),suele ser severa, en particular por elantígeno D, la cual llegó a tener unaincidencia del 18 %.10 Con la introducciónde la inmunoprofilaxis con gammaglobulinaanti-D, su incidencia disminuyó espectacu-larmente hasta aproximadamente el 1 %.10-12

Su ocurrencia actual obedece a:11

1. Inmunizaciones producidas durante elembarazo.

2. No administración de gammaglobulinaanti-D profiláctica después del parto deun hijo Rh positivo, después de un abortou otro evento inmunizante (transfusionesmal compatibilizadas).

3. Administración de una dosis insuficientede gammaglobulina anti-D para cubrir ungran estímulo antigénico.13

Otros anticuerpos que producen EHPNsevera son los anti-Kell, anti-S, anti-s y anti-Tja (PP1Pk).1-4 La evaluación de la EHPN poranti-Kell causa supresión de laeritropoyesis en el feto más que destrucciónde los glóbulos rojos. Por lo tanto, laconcentración de bilirrubina en líquidoamniótico puede ser baja en relación con laseveridad de la anemia fetal.8 Todos losdemás anticuerpos producen casos dEHPN moderados o leves.2

TABLA 1. Anticuerpos relacionados con la enfermedad hemolítica perinatal

Sistemas Anticuerpos

ABO Anti-A, -B, -ABRh Anti-D, -c, -C, -Cw, -Cx, -e, -E, Ew, -

ce, -Ces, -Rh32, -Goa, -Bea, -Evans, -LW

Otros Anti-K, -k, -Ku, -Kpa, -Kpb, -Jsa, -Jsb,-Fya, -Fy3, -Jka, -Jkb, -M, -N, -S, -s, -U, -Vw, -Far, -Mv, -Mit, -Mta, -Mur, -Hil, -Hut, -Ena, -PP1P

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Antígenos de baja incidencia Anti-Bi, -By, -Fra, -Good, Rd, -Rea, -Zd

Antígenos de alta incidencia Anti-Ata, -Jra, -Lan, -Ge

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Aunque la EHPN-ABO ha sido siempmás frecuente, su relación con muerte fo neonatal es menor que la de la EHPN-por eso profundizaremos en esta última

EHPN-RH

El estímulo antígeno puede prducirse por:

Gestación: la placenta es unmembrana activa y selectiva, cuyo carácdinámico condiciona el tránsito en lossentidos. El punto de contacto directo enlas circulaciones útero-feto-placentariasel trofoblasto, unidad funcional compuesdel lado materno por la sangre del espaintervelloso y del lado fetal por la de locapilares vellosos. La presión en lcapilares de las vellosidades no ha smedida, pero se estima que es menor elado materno, lo que explicaría el pasolos hematíes fetales a la circulación mateincluso en condiciones normales.2

Utilizando la prueba de resistencia aelución ácida de la hemoglobina fetal, sedemostrado que ocurre hemorragia fematerna (HFM) en el 3 % de las embrazadas en el primer trimestre, en el 12durante el segundo, en el 45 % en el tetrimestre y en el 64 % inmediatamendespués del parto,4 y es mayor si enacimiento es por cesárea.

Con el desarrollo de la tecnologíespecíficamente con el uso de la citomede flujo, se han encontrado progenitode células rojas nucleadas fetales encirculación materna desde époctempranas de la gestación.14

Ciertas situaciones obstétricincrementan el riesgo de HFM,2 como son:

• Enfermedades de la gestante: toxemgravídica, diabetes, cardiopatía, hipertsión arterial crónica.

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• Gestaciones anormales: embarazoectópico, aborto, placenta previa,placenta acreta, coriosarcoma, corioan-gioma, óvito fetal.

• Manipulación uterina: versión externa,amniocentesis, transfusión intraútero,biopsia coriónica.

• Parto: anestesia general, parto distócico,fórceps, cesárea, maniobra extractiva,remoción manual de la placenta15 y usode la oxitocina para favorecer la dinámicadel trabajo de parto.

• Otras:15 trauma abdominal cerrado, sobretodo en el tercer trimestre y embarazosgemelares.

Los antígenos Rh están biendesarrollados entre los 30 y 45 días de lagestación.3,5 Después de un abortoprovocado o terapéutico, alrededor del 4 %de las mujeres tienen HFM de más de 0,2 mL.4

Mollison plantea que después de unaborto provocado, 0,125 mL o más de sangrefetal pasan a la madre y que después de uaborto espontáneo el paso de sangre fetanunca excede los 0,05 mL.16

Hemoterapia: todos aceptan quedurante mucho tiempo constituyó un puntomuy discutido, el hecho de si grandesvolúmenes de sangre incompatibleprovocaban un efecto sensibilizante, o sipor el contrario, lo provocaban pequeñosvolúmenes.

Basado en estudios con voluntariossanos Rh negativos, las cantidades desangre D-positivas requeridas paraproducir inmunización Rh pueden ser muypequeñas.2

En un experimento, 2/3 de los voluntariosquedaron inmunizados con 5 inyecciones de3,5 mL de sangre D-positiva; en otroexperimento el 80 % se inmunizó con unainyección de 0,5 mL de sangre D-positiva y el30 % con inyecciones repetidas de 0,1 mL desangre D-positiva. La prevalencia de la

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inmunización, dependió de la dosis dcélulas D-positivas administradas, y fue d15 % después de la administración de 1 my entre el 65 y 70 % después de 250 mL. concluyó, por lo tanto, que las transfusionde sangre incompatibles constituyeeventos muy aloinmunizantes.1,4

LA ALOINMUNIZACIÓN

No todas las mujeres Rh negativas qtienen hijos de hombres Rh positivose inmunizan. Se plantea que entre25 y 30 % de las mujeres D-negativas sno respondedoras,1,4 el resto es catalogadocomo respondedoras. La razón por la cumujeres con riesgo no desarrollan essensibilización, todavía no está clarExisten teorías que apuntan hacia usupresión de células T, inducción de uestado de tolerancia por pequeñcantidades de antígenos y la posibilidad que existan bajos títulos de anti-D que npueden ser detectados por los métodosdiagnóstico disponibles.3

Hay fuertes evidencias del controgenético de la respuesta inmune.17 Hasta elmomento no se han encontrado asocciones importantes con el sistema HLentre las respondedoras y las nrespondedoras, aunque 2 grupos investigadores reportaron un aumensignificativo del DRw6 entre lasrespondedoras.2

Se ha demostrado que el genotippaterno influye en la inmunización maternpor el antígeno, Mollison, Engelfriet yContreras en 1987 probaron que loindividuos con haplotipos R2 (DcE)predominan en la aloinmunización sobre lindividuos con haplotipo R1 (DCe).16

La incompatibilidad ABO confierecierta protección parcial contra lainmunización por Rh1.5-18 La incidencia de

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inmunización por Rh, 6 meses después dun parto ABO incompatible, con un fetoademás D-positivo, es entre el 1,5 % y e2 %.19 La protección parcial es probable quese produzca como resultado de la hemólisiintravascular rápida de los eritrocitos ABOincompatibles. Las células D-positivas sedestruirían en el bazo por los macrófagospresentes en este órgano. Esta proteccióes solo frente a la inmunización primariacontra el antígeno D. No ocurre así una vezque la madre está sensibilizada.6

La respuesta primaria se produce acontinuación de la primera exposición a unantígeno extraño. Es una respuesta débil lenta. El estímulo para producirla debe selo suficientemente intenso y mayor comopara producir una respuesta secundaria dicho antígeno. En esta etapa de larespuesta inmune los anticuerpos que sproducen son de tipo IgM y puedenaparecer tan tempranamente como a la4 semanas después del estímulo; usualmenla respuesta oscila entre 8 y 9 semanas.1,4

El anticuerpo IgM no atraviesa la placenta,por eso en el caso de un primer embarazcon feto D-positivo y sin eventoaloinmunizante anterior, el niño no se afecta

Una vez que la respuesta primaria seha desarrollado, basta con un pequeñestímulo para que se desencadene lrespuesta secundaria. Esta puede ocurrirdespués de la exposición de cantidadespequeñas como 0,03 mL de sangre D-postiva.1,4 El título de anticuerpos se eleva alas 48 horas y alcanza su punto máximo alos 6 días. Generalmente los anticuerposproducidos en esta etapa son de tipo IgGlos cuales si atraviesan la placenta, sunen a las células rojas fetales y lasdestruyen por 2 mecanismos:

− Activando el sistema del complementohasta la fase de lisis celular (hemólisisintravascular).

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− A través de la unión del anticuerpo antD a los receptores Fc de los macrófagoproduciéndose a nivel del bazo la lisis dlos eritrocitos (hemólisis extravascular)

En el caso de los anticuerpos desistema Rh, Duffy, Kell y otros, los hematíeson destruidos por el segundo mecanism

El grado de avidez del anticuerpo antRh por el antígeno Rh es el responsable la severidad de la EHPN.

PASO DE ANTICUERPOS MATERNOSAL FETO

Los anticuerpos IgG pasan activamente a través del trofoblasto a lcirculación fetal, puesto que este tejidposee receptores para la fracción Fc de einmunoglobulina. Una vez reconocida lamolécula de IgG, esta es transportada interior del trofoblasto en una vesículaendocítica y llevada hasta el lado fetadonde se produce la exocitosis de la IgGla circulación fetal.

En el primer trimestre del embarazo epaso es lento y pequeño. Solo esignificativo cuando la concentración danticuerpos anti-Rh es alta. Esto fudemostrado por Chown´s (1955) y Mollison(1951) en fetos de 6 a 10 semanas, qpresentaban una prueba de antiglobulindirecta (PAD) positiva.2

Hay pruebas de que la intensidad destímulo antigénico y la modalidad de laloinmunización condicionan la producciónde subclases de IgG. La mayoría de los caspresenta más de una subclase de IgG, pson predominantes las IgG1 y las IgG3.1-3,4

Las IgG2 y las IgG4 sensibilizan a loshematíes fetales, pero no disminuyen svida media debido a la poca o ninguna unióna los receptores Fc de los macrófagos y a lano activación del sistema del complemento2

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La IgG1 pasa a la circulación fetal a la26 semanas de gestación. Por scaracterísticas produce una anemia mintensa y de forma precoz, aunque in vitrosea menos hemolítica que la IgG3.

La IgG3 pasa a la circulación fetal entrlas 28 y las 32 semanas de gestaciónproduce anemia de forma tardía e hipebilirrubinemia en el recién nacido.

La capacidad de la IgG3 de unirse a loreceptores Fc de los macrófagos es mayque la de los anticuerpos IgG1. Eexperimentos in vitro se ha comprobadoque la IgG3 es más potente y letal queIgG1;2,20 probablemente se deba a que aclaramiento de células Rh positivas causado por menos moléculas de IgGanti-D que de IgG1 anti-D.9,20,21 La EHPNcausada por IgG3 sola se observa cmenor frecuencia, y los títulos deanticuerpos anti-D son más bajos y cuadro clínico moderado, caracterizadopor anemia tardía e hiperbilirrubinemia eel recién nacido. La combinación de est2 subclases produce una enfermedhemolítica perinatal mas severa.1,4

ACCIONES DERIVADAS DE LA UNIÓNDE LOS ANTICUERPOS MATERNOSSOBRE LOS HEMATÍES FETALES

Las células rojas fetales recubiertas IgG actúan como opsoninas para las céluefectoras (monocitos y/o macrófagos) a fagocitosis o provocando la activación dsistema de complemento.

La fagocitosis puede ser parcial completa. En el caso de la fagocitosparcial, los eritrocitos fetales recubiertos panticuerpos pierden fragmentos dmembrana y se produce una disminucióde la relación entre la superficie de la céluy el volumen, se convierten en esferocitocon pérdida de la deformabilidad y n

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pueden atravesar los espacios interedoteliales del bazo; retenidos en esta zoson atrapados por los macrófagosfagocitados. La fagocitosis completa srealiza en la pulpa roja del bazo, dondesangre está más concentrada y circulentamente. Esto ocasiona la destruccide los hematíes extracorpuscularmente,que explica la ausencia de hemoglobinuri2

La evidencia de que la destruccióeritrocitaria ocurre en los macrófagos sdemostró al encontrar hemosiderina eninterior de estas células.5

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de EHPN son el resultado del grado dhemólisis y de producción compensatorde eritrocitos del feto. En general mientramás intensa es la reacción, más graves las manifestaciones clínicas y mayor riesgo de daño del SNC causado por hiperbilirrubinemia.6

ICTERICIA

La mayoría de los recién nacidos ntienen ictericia al nacer, porque toda bilirrubina fetal es aclarada por el hígadmaterno.

La ictericia aparece dentro de laprimeras 24 horas después del nacimieny alcanza el máximo nivel entre el 3ro. y 4to.

días en los neonatos no tratados.2,3,13 Laaparición de la ictericia se debe a incapacidad del recién nacido para excrela bilirrubina derivada de la lisis del hematíCada gramo de Hb degradada se transforaproximadamente en 35 mg de bilirrubina6

Una vez separado de la placenta, el recnacido no es capaz de excretar una caexcesiva de bilirrubina, ya que esta sexcreta en forma conjugada con ácid

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glucurónico, proceso que ocurre a nivelhepático dependiente de la enzimaglucoronitransferasa.3,6,13 En los reciénnacidos y prematuros la actividad de estaenzima es baja. Además el hígado fetal edeficiente en 2 proteínas de transporte, X yY, que son necesarias para el transportactivo de la bilirrubina en los conductosbiliares. Concluyendo, la ictericia es elresultado del aumento en la producción debilirrubina secundaria a la hemólisis y sueleagravarse por la inmadurez hepática.

La bilirrubina indirecta es liposoluble einsoluble en agua y circula en plasma unidaa la albúmina. Cuando la capacidad de unióna la albúmina es excedida, comienza aaparecer bilirrubina libre en plasma, quedifunde hacia los tejidos. Las membranascelulares están compuestas por una bicaplipídica, lo cual favorece su difusión. Elcontenido lipídico de las membranas deltejido nervioso es superior al de otrostejidos, lo que explica la alta afinidad de labilirrubina indirecta por este, y ocasionaalteraciones en la función de lasmitocondrias neuronales y por consi-guiente muerte neuronal.6 La acumulaciónde bilirrubina en el tejido nervioso da lugaral kernicterus. Los infantes manifiestansignos de disfunción cerebral como: letargoe hipertonicidad, adoptan una posición deopistótonos, desaparece el reflejo del Moropueden presentarse convulsiones yfinalmente arritmia respiratoria y muerte.Alrededor del 10 % de los recién nacidoscon signos y sintomas de kernicterus nosobreviven, los que sobreviven, luego sonniños con retardo intelectual severo,parálisis cerebral, sordera, estrabismo, etc.18

ANEMIA

El grado de anemia depende de lacapacidad de la médula ósea para produchematíes en respuesta al proceso hemolítico

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Al nacer, la mayoría de los reciénacidos se ven relativamente normales, canemia mínima y discreta hepatoespnomegalia. Entre el 45 y 50 % de los recinacidos afectados no requieren tratamiensus cifras de Hb de cordón umbilical oscilentre 110 y 130 g/L y las cifras séricas bilirrubina indirecta de cordón no excedelos 340 µmol/L (200 mg/L). Existe un 25-30 %de los recién nacidos donde la anemiamoderada y la eritropoyesis es insuficienpara mantener un adecuado nivel de fetal, el íctero es severo con riesgo kerníctero, menos en los tratados antesnacimiento. Cuando la anemia es seveaparecen fallos orgánicos severos y desarrolla el hidrops fetal. Entre el 20 y 25 %de los fetos en estas condiciones desarrun hidrops fetal in útero, del 10 al 12 %antes de las 34 semanas de gestación otra mitad después de esta fecha.1

Originalmente se pensaba que hidrops fetal estaba causado solo por fallo cardíaco; hoy se conoce que no es todo así. Debido a la hemólisis severa,produce una eritropoyesis extrameduextensa, asumiendo este papel el hígabazo, riñón y glándulas suprarrenales. Lcordones hepáticos y la circulacióhepática están afectados por los isloteseritropoyesis, y como consecuencia de eocurre una obstrucción portal y umbilicque origina hipertensión portal. Todo anterior provoca interferencias en la funcidel hepatocito. La producción de albúmidisminuye, lo cual repercute sobre la prescoloidosmótica plasmática, que descieny da lugar al desarrollo de edemgeneralizado, ascitis, derrame pericárdicpleural (anasarca).1,3,4,10

La teoría del daño hepáitico en patogénesis del hidrops fetal explica lainconsistente relación entre el hidrops y elgrado de anemia de algunos fetos. Aunqla mayor parte de los fetos hidrópicopresenta una anemia severa, algunos tieniveles de Hb por encima de 70 g/L, e

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contraste otros fetos que no son hidrópicostienen niveles de Hb mucho menores, porejemplo, 25 g/L.1

DIAGNÓSTICO

A la luz de los conocimientos actuales,el diagnóstico de esta enfermedad puedeefectuarse con precisión, seguridad yprecozmente; es posible incluso hacerloantes del nacimiento, por lo tanto, existen 2tipos de diagnósticos: el prenatal y elpostnatal.2

DIAGNÓSTICO PRENATAL

Es importante que se realice lo máspronto posible, para seguir la evolución delcaso. Se debe proceder a:

1. Recogida del historial precedente.1,2,4

a) Obstétrico: historias de partos previoscon recién nacidos hidrópicos,1 ictericiaen las primeras 24 horas después delparto, así como abortos en el primertrimestre del embarazo.

b) Hemoterápico: se debe recoger si lagestante ha sido transfundida conanterioridad y si se conocía sucondición de Rh negativo, así como sipresentó reacción a la transfusión.

2. Evidencias de incompatibilidad sanguíneaentre los padres.2

Investigar los sistemas ABO y Rh delos progenitores.

a) Sistema ABO: cuando la gestante esdel grupo O y la pareja A ó B, existenposibilidades de EHPN.

b) Sistema Rh: las posibilidades son:

− La mujer Rh negativa y esposo Rhpositivo. Es la condición clásica deLevine y la causa más frecuente de EHPN.

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− La mujer es Rh positiva y esposo Rnegativo. Es la situación inversa a anterior. Los antígenos que la provocson el c (hr´) y el e (hr´´) y para que incompatibilidad se manifieste enecesario que la mujer sea homocigótpara los antígenos C ó E y su pareja poc ó e. La relación entre los casos debidal antígeno D y los debidos al c era 74pero después de la profilaxis anti-Rpasó a 10:1.

− Los padres son Rh positivos. Hay qproceder al estudio del genotipo de pareja. Puede ocurrir que la mujer shomocigota para un antígeno y la pareposea el alelo correspondiente. Fuera sistema Rh, la incompatibilidad sproducirá en un sistema distinto, tambimostrado a través del estudio dfenotipo. Generalmente están implicadlos sistemas Kell, Kidd, Duffy y Diego.

− Los padres son Rh negativos. Las mismconsideraciones hechas para el caanterior son válidas aquí.

3. Evidencias de aloinmunización.1,2,4

Es fundamental para el diagnóstico.toda gestante Rh negativa o positiva sedeben investigar los anticuerpoirregulares; inicialmente a través de pruebde pesquisaje (prueba de antiglobuliindirecta, PAI) y cuando el resultado spositivo, se deberá investigar lespecificidad y el título.

Cuando el título de anti-D sea inferioa 1/16 hasta el final de la gestación, hpocas posibilidades de muerte fetalneonatal. La EHPN será, por lo regular, leo moderada. Pueden existir diferenciascuanto al valor crítico del título, por lo qucada laboratorio deberá determinar el vacrítico de esta prueba, ajustándolo a scondiciones de trabajo.

Cuando la investigación de antcuerpos irregulares significativos senegativa, es necesario repetirla a l

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semanas 12, 20, 28, 32 y a los 15 días antesde la fecha probable del nacimiento.

No se han definido bien los títuloscríticos para anticuerpos diferentes delanti-D.10

4. Evaluación de la gravedad de la EHPN.Una vez confirmado el diagnóstico de

EHPN es necesario analizar la dinámica delproceso hemolítico, para asegurar el buendesarrollo del feto y su viabilidad.

La evolución de la gravedad de la EHPNdebe basarse en la suma de los datossiguientes:

a) Historia obstétrica y hemoterapéutica:La EHPN tiende a manifestarse siemprecomo una de las formas clínicas, íctero-anémica o hidrópica, que se agrava o noen las gestaciones siguientes. Lapresencia de un feto o recién nacidohidrópico en la historia de la gestante esun dato importante.En cuanto a la historia hemoterapéuticase debe recordar que la transfusión desangre incompatible produce unaaloinmunización intensa.

b)Características del anticuerpo:La mayoría de las formas graves estáncausadas por anticuerpos anti-D, aunqueotros sistemas son capaces de producirla EHPN (acs anti-c, -K, -S, -s, -PP

1Pk).

La titulación del anticuerpo es válidasólo en la primera gestación dondeaparece el anticuerpo.2 En embarazadasinmunizadas posteriores, si el título deanticuerpos es elevado desde elcomienzo, este puede aumentar másaún, disminuir o permanecer inalterado.Por esta razón, en las pacientespreviamente inmunizadas, los títulosseriados de anticuerpos no son unmétodo confiable para evaluar elestado del feto. En estos casos debeevaluarse el líquido amniótico.11

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La cuantificación del anticuerpo presenmás correlación con la severidad quetítulo; si es < 4-5 Ul/mL, el recién nacidotendrá Hb superior a 100 g/L, labilirrubina menor de 85 µmol/L ysolamente el 4 % de ellos requiereexanguinotransfusión (ET). Si es > de 5 Ul/mL, el 75 % de ellos necesitarán unET y tendrán una Hb inferior a 100 g/L.2

c) Estudio del líquido amniótico:Un buen índice de la hemólisis intrauteriny de bienestar fetal es el nivel de pigmenbiliar en el líquido amniótico obtenido poamniocentesis.13 El método de espectrofotometría, propuesto por Liley,1,2,4,10,11

permite determinar la concentración dbilirrubina en el líquido amniótico, y porconsiguiente, predice la severidad deenfermedad sobre la base de la variacide la densidad óptica a 450 nm (DO450). Eltrabajo original de Liley era sobre fetosde más de 27 ó 28 semanas de gestacy no debe ser extrapolado hacia atráTambién pueden estudiarse otravariables fetales como la relación entlecitina/esfingomielina para medir lamadurez pulmonar,10 de gran importanciapara decidir el momento del nacimiento

d)Ultrasonografía:Es un método no invasivo de inestimabvalor, porque permite evaluar la funciócardíaca y el tamaño del área cardíahepática, esplénica, de la placenta y volumen de líquido amniótico, que sincrementa con la hematopoyesextramedular y la anemia progresiva. Ltécnica puede indicar la presencia dhidrops fetal.1,4,10,11

El ultrasonido ha reducido al 20 % eriesgo de traumatismo placentaricuando se efectúa la amniocentesis, pupermite un perfil del sitio de implan-tación,22 de suma importancia si laubicación de la placenta es anterior.

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e) Extracción percutánea de sangre decordón:Permite establecer un diagnóstico deseguridad y gravedad, pues evalúadirectamente variables hematológicas ybioquímicas del feto. Muchas veces secontamina con sangre materna o fluidoamniótico; para diferenciar la sangrematerna de la fetal se utilizan marcadorestales como el tamaño de los eritrocitos, lapresencia de Hb fetal y la expresión deantígenos.3,10,23

f) Toma de muestras de vellosidadescoriónicas:13

Se realiza bajo ultrasonografía. Puedeobtenerse una muestra de vellosidadescoriónicas a las 8-9 semanas de ges-tación; al romper las vellosidades seobtienen glóbulos rojos fetales y sepuede efectuar la tipificación antigénica.La toma de muestra puede efectuarse porvía transabdominal o transcervical, bajoultrasonografía. Esta prueba presentariesgo de HFM, con pérdidas fetales enel 0,8 %, y aumento del título deanticuerpos, por lo que debe indicarseprofilaxis con gammaglobulina anti-D, sila mujer no está aloinmunizada. Laindicación de esta prueba está reservadapara mujeres con pareja heterocigota parael antígeno problema, severamenteinmunizadas, con antecedentes de EHPNsevera y muerte intrauterina.

g)Utilización de la reacción en cadena de lapolimerasa (PCR) para determinar el Rhfetal:1,4,13

La técnica del PCR permite amplificarselectivamente secuencias de ADN oARN, produce grandes cantidades deADN de longitud y secuencias definidasa partir de pequeñas cantidades de uncomplejo templado.Bennet, Arce, Rossiter y otros estudiaroncélulas fetales de líquido amniótico ydeterminaron el Rh del feto.24 La

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determinación del antígeno D conmétodos moleculares puede realizarse evellosidades coriónicas o en líquidoamniótico. Hay reportes (Le Van Kim yotros, 1993)25 de intentos de desarrollarla tipificación D por análisis del DNA decélulas fetales de la sangre periférica dmadres Rh negativas, pero este sistemno está aún disponible como método drutina. Esta técnica no invasiva podríaconvertirse en el método de elección parla tipificación del Rh fetal cuando sedesarrollen mejores métodos deenriquecimiento de células fetales.

h)La prueba de respuesta a la oxitocin(PRO) y determinación de los valores deestriol materno:Pueden ser útiles. Aunque los niveles destriol materno elevados indican lasuficiencia de las vías metabólicasdependientes de una unidad fetoplacentaria funcionante, los valores en sí nson buenos indicadores de la severidade la EHPN.11

i) Estudios de inmunidad celular:13

Los ensayos funcionales que miden lainteracción entre eritrocitos sensibi-lizados y las células mononucleareshumanas parecen ser útiles en predecir evolución de la enfermedad hemolíticaLos más ampliamente conocidos son:

− Prueba de monocapa de monocito(MM).

− Prueba de citotoxicidad celulardependiente de anticuerpos (ADCC).

La prueba de MM se demostró quepredice la significación clínica de losanticuerpos en casos potenciales denfermedad hemolítica. Serviría comoprueba in vitro de la afinidad del anticuerpomaterno por los eritrocitos fetales. Cuandola reactividad de esta prueba es mayor igual al 20 %, se asocia con EHPN querequiere transfusión.13

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La prueba de ADCC puede arrojarfalsos positivos, cuando existen en la madreanticuerpos bloqueadores para el receptorFc presentes en segundos embarazos ysiguientes. Los glóbulos rojossensibilizados in vivo con IgG se adhierena los fagocitos mononucleares por mediode receptores Fc. La interacción entre elreceptor y la célula blanco vienedeterminada por la subclase de IgG. Sólolas IgG1 e IgG3 son capaces de permitir laadhesión del glóbulo rojo a la célula efectoray de estos las IgG3 tienen la mayor actividadde adherencia. Las subclases IgG2 e IgG4no lo hacen o es muy escasa.7 Se haobservado que la prueba de MM tienesimilar utilidad que la prueba de ADCC;13

actualmente un gran número deinvestigadores le confieren mayor credi-bilidad a la prueba de MM.

DIAGNÓSTICO POSNATAL

Se puede efectuar:

− Clínicamente: a partir del aspecto físicodel recién nacido. Se puede encontrarpalidez, taquicardia y taquipnea debido ala anemia. La taquipnea puede debersetambién a derrames pleurales o hipoplasiapulmonar; la hepatoesplenomegaliasecundaria al fallo cardíaco o debido a lahemólisis extravascular y a lahematopoyesis extramedular; petequiasy púrpuras pueden estar presentes por latrombocitopenia, íctero y además puedenconstatarse signos neurológicos de laencefalopatía bilirrubínica (letargo,hipotonía). Otros signos incluyenvómitos, llanto de tono alto, fiebre,hipertonía y opistótonos.18

− Inmunohematológicamente: es muycompleto porque confirma el diagnóstico,evalúa la gravedad y establece laconducta a seguir.2

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Existen pruebas de confirmación ypruebas de valoración de la gravedad deEHPN para la madre y el recién nacido.

Pruebas de confirmación: se empleanen la madre y en el niño. En la madre srealiza el tipaje ABO y Rh,2 que incluyeprueba de determinación de variantedébiles del antígeno D(DU) pues pacientesDU pueden ser considerados Rh positivoy tratados como tal; PAI2 para determinaraloanticuerpos maternos y su especficidad; prueba de rosetas,3,10 paradeterminar si hubo o no paso de hematífetales a la circulación materna; prueba dKleihauer-Betke,3,10,25 para cuantificar lacantidad de sangre fetal en la circulaciómaterna y la citometría de flujo12,26-28 paraprecisar si ocurrió o no HFM y cuantificarlaEn el niño se realiza el tipaje ABO y Rh;2 laPAD para demostrar anticuerpos sobre eritrocito; Hb y hematócrito de cordón,3,18

bilirrubina indirecta de cordón,3 conteo dereticulocitos,18 en la EHPN puede ser superioal 6 % y tan alto como del 30 al 40 %gasometría de sangre arterial,18 que puedemostrar acidosis metabólica y elución danticuerpos de los hematíes del reciénacido.16

Pruebas para la valoración de lagravedad:18

− Determinación de albúmina sérica y larelación albúmina/bilirrubina.

− Determinación de carboxihemoglobina(COHb). Los niveles de COHb estánaumentados en neonatos con hemólis

MANEJO DE LA ALOINMUNIZACIÓN

A. SUPRESIÓN DE LA ALOINMUNIZACIÓN

Muchos han sido los intentos parasuprimir la aloinmunización. Dos medidasque son beneficiosas en la reducción d

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los niveles de anticuerpos maternos y quedisminuyen la severidad de la EHPN son:

− Plasmaféresis intensiva.1,4

− La administración de gammaglobulinaintravenosa (IGIV).1,4,29

Con la plasmaféresis los niveles dealoanticuerpos pueden ser removidos hastun 75 % , pero de 6 s 8 semanas los nivelede anticuerpos tienden a rebotar, aún conplasmaféresis continuada. El plasmaextraído puede reponerse con albúmina oIGIV para reducir el efecto rebote y manteneradecuados niveles de albúmina e IgG. Laplasmaféresis es un proceder incómodo ycostoso, no exento de riesgo para la madrepor lo que debe reservarse para madres coun compañero homocigótico para el antígenoal cual ellas están inmunizadas y madres couna historia previa de hidrops. Este procederdebe comenzar a las 10 ó 12 semanas dgestación, cuando comienza la transferenciade anticuerpos maternos.1,4,13 Cada semanadeberán extraerse de 10 a 20 L de plasma.1,4

El uso de altas dosis de inmuno-globulina intravenosa y sus beneficiososhan sido reportados.13,29

Los mecanismos de acción postuladosson:13

a) La inmunoglobulina podría causar lainmunomodulación de las células T y Bmaternas en número o en función yefectuar una supresión de la síntesis deanticuerpos.

b)Podría saturar los receptores Fc de laplacenta.

c) La inmunoglobulina podría atravesar laplacenta y bloquear el sistema monocito-macrófago fetal.

d)Podría haber un mecanismo de feedbacknegativo a través de un mecanismoantiidiotipo sobre la línea celular B queproduce el anticuerpo.30

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Los niveles de aloanticuerpos maternos circulantes pueden ser reducidos a mitad, por el efecto de feedback negativode la gammaglobulina intravenosa yproducir niveles de IgG de 25 a 30 g/L, couna dosis de 2g/kg de peso. Además la IGIcausa interferencia con el paso danticuerpos maternos a través de lplacenta, ya que satura los receptores del trofoblasto y del sistema monocito-macrófago del feto, por lo que disminuye lhemólisis de las células fetales recubiertade anticuerpos. El tratamiento con IGIV debcomenzar al mismo tiempo que laplasmaféresis. La dosis recomendada es 400 mg/kg de peso materno durante 5 díarepetir a intervalos de 3 semanas o 1 g/kg peso materno/día y repetir semanalmente.

El inconveniente más importante parel uso rutinario de la IGIV es su eveladocosto.13

B. TRATAMIENTO FETAL

El tratamiento de la EHPN ha pasadpor varias etapas. Primeramente la inducciótemprana del parto comenzó a plantearcomo alternativa del tratamiento de los fetocon alto riesgo de desarrollar hidrops fetalisdespués de las 32-34 semanas de gestacCon la introducción de nuevos métodopara el tratamiento de esta enfermedad esha cambiado.1,4 Ya desde 1941, Levine yotros mostraron que los recién nacidos sbeneficiaban con la administración desangre Rh negativa; a partir de esta fecha latransfusión de sangre se convirtió en eprincipal tratamiento de esta enfermedad. Ltécnicas para la transfusión se fueroperfeccionando. Diamond propuso latransfusión por vía umbilical, en 1947Liley la transfusión intrauterina (TIU) porvía peritoneal; que fue mejorada a partde 1976 por Hobbins y otros en su

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ejecución, con la introducción de lultrasonografía dinámica; y finalmentRodeck y otros en 1981 propusieron la vintravascular para la TIU.2,13

Transfusión fetal intrauterina

Es el método a elegir si se hace necestratar al feto antes de la semana 32 de lagestación. Tiene como objetivo combatiranemia. Están indicadas si el hematócrfetal es menor o igual al 30 % y el feto demasiado inmaduro para el nacimiento13

La sangre a usar debe ser de menos dehoras de extraída (menos de 4 días), exedel plasma y de capa leucoplaquetaria, libde citomegalovirus (CMV) e irradiad(2 500-3 000 rads) para evitar el riesgpotencial de enfermedad de injerto conhuésped. Los hematíes a administrar deser preferentemente ABO compatibleantígeno negativos para el anticuerproblema, carentes de HbS10 y compatiblescon el suero de la madre. Antes de transfusión, de 10 a 12 mL de solución salestéril deben añadirse al paquete de célurojas para disminuir su viscosidad y facilitla transfusión. El hematócrito resultante la unidad a transfundir debe estar entre 0y 0,90.2,5 Las TIU pueden ser intraperitoneales o intravasculares.

− Transfusión fetal intraperitoneal (TIP): sintroduce en 1963 por Liley y cambia elpronóstico de los fetos afectadoseveramente.2,4,13 En un tiempo cons-tituyó un método de tratamiento de loniños con talasemia, y fue desplazada la transfusión intravascular debido a sdesventajas. Se conoce que las célurojas de la sangre son absorbidas cavidad peritoneal a través de las lagunlinfáticas subdiafragmáticas y funcionanormalmente. En ausencia de hidrops, del10 al 12 % de las células rojas infundid

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son absorbidas diariamente.13 Lapresencia de ascitis no impide laabsorción, aunque es más variable.4 Elaumento de las cifras de Hb tarda de 810 días. El volumen a transfundir sedetermina a través de la siguientfórmula:2

Volumen a transfundir = (No. de semanade gestación - 20) x 10 mL

− Transfusión fetal intravascular (TIV): losprimeros en usarla fueron Rodeck y otros(1981-1984) utilizando un fetoscopio. Mástarde con el desarrollo de la ultrasonografía, esta modalidad detratamiento fue introducida en variasunidades perinatales.2,13 Se utilizapreferiblemente la vena umbilical, aunqupuede ser en arteria umbilical y placenta

Este tipo de transfusión tiene lasventajas siguientes:

a) Puede confirmarse el grupo fetal.b)Puede medirse el hematócrito pre

postransfusional.c) Los niveles de Hb aumentan inme

diatamente.d) Puede efectuarse con éxito antes de l

20 semanas. En Alemania, Dieter y otrosen un estudio durante 6 años, efectuarola primera transfusión intrauterina a la18 semanas.31

e) Puede lograrse la reversión del hidropsfetal in utero, y lograr el nacimiento deun niño sin hidrops, lo que reduce lascomplicaciones neonatales; además dque los fetos hidrópicos han alcanzaduna sobrevida del 89 %.13

f) Los fetos pueden mantenerse in uterohasta las 37-38 semanas de gestación

La sobrevida a este tipo de transfusióes superior a la de la TIP. En un estudrealizado en Canadá, se demostró que de

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75 fetos que recibieron TIP, 57 sobrevivieron(76 %) y que de 154 fetos que recibieron TIV,136 sobrevivieron (88 %). En este mismoestudio, de 30 fetos hidrópicos que recibieronTIP, 18 sobrevivieron (60 %) y de 48 fetoshidrópicos que recibieron TIV, 35 so-brevivieron (73 %).4

La dosis a transfundir es de 40 a 50 mL/kgde peso fetal estimado. Si existe evidencia debradicardia significativa o marcadadilatación ventricular, la transfusión debeser descontinuada.4

También el volumen a transfundirpuede ser calculado como sigue:2

Volumen a transfundir = V (Hto3 - Hto1) Hto2Donde:

V: volemia fetal.Hto 1: hematócrito pretransfusional del feto.Hto 2: hematócrito de la sangre a transfundir.Hto 3: hematócrito deseado al final de latransfusión.

Rodeck y otros aconsejan inyectar 2/3de la dosis calculada y a continuación tomaruna muestra para evaluar el resultado; si elhematócrito no es satisfactorio, hay quecompletar la administración hasta quequede el hematócrito fetal entre 0,35 y 0,45.2

− Intervalo entre las transfusiones:• Para los fetos no hidrópicos es fija,

relativamente de 9 a 12 días entre laprimera y la segunda transfusión, de15 o más entre la segunda y lasrestantes.

• Para los fetos hidrópicos, la TIU sepuede anticipar si hay señales deagravamiento.

− Complicaciones de la TIU• Las maternas son rarísimas. Se han

descrito partos prematuros y aloin-munizaciones a otros antígenos (anti-Fkb, anti-Jyb, anti-S).4

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• En el feto se han descrito hematomahemorragia en el sitio de la puncióbradicardia fetal, corioamnionitisquistes paraencefálicos, reaccionesinjerto contra huésped, quimerismsusceptibilidad a las infecciones posteriormente desarrollo psicomotcomprometido.4,13

C. TRATAMIENTO DEL NEONATO CONEHPN

Deben realizarse determinaciones sangre de cordón umbilical: ABO, Rh, PADHb, hematócrito, bilirrubina directa y tota

Exanguinotransfusión

Es introducida por Wallerstein en1945.4 Se emplea en el tratamiento de EHPN, severa pues corrige la anemia, elimlos hematíes unidos a las inmunoglbulinas, así como las inmunoglobulinalibres y reduce la carga de bilirrubina remover los productos liberados por hemólisis eritrocitaria.4,10,18

Generalmente se recambian entre 1 volúmenes sanguíneos del recién nac(130-170 mL/kg de peso). Cuando srecambian 2 volúmenes de sangre se remucerca del 90 % de los hematíes afectadcuando se recambia un volumen se remucerca del 70 %. La remoción de la bilirrubines insuficiente, porque la bilirrubina unidala albúmina se encuentra tanto en el espaintravascular como extravascular. Dovolúmenes de sangre remueven cerca de30 % de la bilirrubina corporal total.

La administración de albúmina (1 g/kgantes de la ET o la adición de albúmi(4-6 g) a la sangre usada para la ET, podincrementar la cantidad de bilirrubinremovida en el 35 % del total de la bilirrubin

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corporal, por eliminación de bilirrubina delespacio intravascular.4 Otros autores comoLee y otros plantean que con el recambiode 2 volúmenes sanguíneos, la bilirrubinasérica disminuye hasta un 45-50 % de suvalor previo.10 Muchos autores hancuestionado el beneficio de la terapia conalbúmina, por lo que no debe establecersecomo norma de tratamiento de los reciénnacidos con anemia, pues el incremento dela presión oncótica y del volumensanguíneo en el recién nacido anémicopuede precipitar el fallo cardíaco.4,18

El mayor problema de la ET en la EHPNes la selección de la sangre adecuada. Comola madre y el niño pueden pertenecer agrupos ABO distintos, normalmente seutilizan hematíes del grupo O. Si elanticuerpo problema es anti-D, los hematíestienen que ser Rh negativos.

No obstante, no todas las ET requierensangre O negativa. Si la madre y el niñotienen el mismo grupo ABO, puedenutilizarse hematíes isogrupo y si elanticuerpo problema no es anti-D, loshematíes administrados deben ser carentesdel antígeno problema. Para realizar laspruebas de compatibilidad antes de la ET,se pueden utilizar suero o plasma tanto dela madre como del hijo. El suero maternotiene la ventaja de su mayor disponibilidaden cuanto a volumen, mayor concentraciónde anticuerpos y la posibilidad de analizarsetotalmente antes del nacimiento, aunquedebe tenerse presente que puede conteneranticuerpos frente a antígenos distintospresentes en los hematíes del niño, oanticuerpos IgM que no atraviesan laplacenta. Ni el suero del niño, ni el eluido,son ideales para pruebas de compatibilidad,ya que el suero puede tener un númeroinsuficiente de moléculas de aloanticuerposy el eluido puede no contener otrosaloanticuerpos presentes en la sangre de lamadre para antígenos no presentes en loshematíes del recién nacido y sí presentesen la sangre a transfundir.10

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Se recomienda generalmente para lrecién nacidos una ET igual a 2 vecesvolumen sanguíneo del paciente. Lacaracterísticas de la sangre a usar paraET son las mismas que para la TIU, excepque no es necesario irradiar los hematíeno ser que el recién nacido haya recibitransfusión intrauterina o sea un pretérmi(PT) de menos de 1 200 g de peso.32 Pararealizar este proceder, los concentradosglóbulos rojos pueden combinarse conplasma fresco congelado, compatible con hematíes del neonato y de los glóbulos roa transfundir, albúmina al 5 % o administrarsangre total (de menos de 4 días).

Si se combinan hematíes con plasmfresco congelado, la fórmula siguiente daal niño un hematócrito de 0,50 al final duna ET de doble volumen:

Volumen sanguíneo total del RN (VST) = 85 mL x k

Volumen de exanguinotransfusión (VET) = 2 VST

Volumen de glóbulos a utilizar en la ET (VG) = VET

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Donde 0,7 es el hematócrito aproximado de l

hematíes a infundir.

Volumen de plasma fresco congelado = VET-VG

La ET produce una disminución de loniveles de neutrófilos, la cual es corregidlentamente, pero no parece tener sigficación clínica; similarmente ocurre con laplaquetas, por lo que se debe investigantes de la ET si el recién nacido estrombocitopénico4 y después de esta srealizarán conteos periódicos de laplaquetas; constituye una indicación transfusión de una unidad de concentrade plaquetas, si la cifra de plaquetas epor debajo de 30-40 x 109/L.32

Fototerapia

Los mecanismos por los cuales fototerapia disminuye los niveles séricode bilirrubina incluyen fotoxidación y

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fotoisomerización de la bilirrubina.18 Labilirrubina en solución es oxidada por la luvisual en la línea azul del espectro (luz solo lámpara fluorescente).1,4

La luz azul produce 2 isómeros dbilirrubina indirecta: la fotobilirrubina, lacual se produce en grandes cantidades,soluble en agua, no tóxica y se excreta pla bilis, y la lumirrubina, la cual se produceen pequeñas cantidades y es excretarápidamente por la orina y la bilis.4,18 Lalumirrubina es el factor más importante ela reducción de los niveles de bilirrubinsérica por fototerapia. Cuando se aplicfototerapia al recién nacido, cerca del 15 de la bilirrubina de la circulación consisteen fotoisómeros no tóxicos.

La fototerapia ha reducido apreciablemente la necesidad de ET. Suindicaciones dependen de la edad y madudel recién nacido. Generalmente debaplicarse cuando los niveles de bilirrubinsérica están entre 250 y 300 µmol/L. Debtenerse presente que en el tratamiento cfototerapia puede haber un factor ddeshidratación, por lo que es fundamentcuidar el estado de deshidratación de esniños.7,18

Según Fanaroff y otros, la hiperbi-lirrubinemia debe manejarse teniendo ecuenta los niveles de bilirrubina sérica, lahoras de vida, la madurez del recién naci(a término, AT y PT) y su condición de sano enfermo (tablas 2, 3 y 4).33

La fototerapia no es efectiva cuando hemólisis es severa y los niveles dbilirrubina se incrementan rápidamente.4

PREVENCIÓN DE LAALOINMUNIZACIÓN POR RH

Aunque existen algunos hechos en historia de la prevención de la isoinmunización por anti-D, incluso anteriores

6

TABLA 2. Guía para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia según edad del neonato y niveles séricos de bilirrubina sanguíneatotal (BST) (mg/dL -µmol/L)

Fototerapia a ET si falla ET másEdad (horas) considerar Fototerapia fototerapia fototerapia

25-48 ≥ 12 (170) ≥ 15 (260) ≥ 20 ≥ 2549-72 ≥ 15 (260) ≥ 18 (310) ≥ 25 (430) ≥ 30 (510)72 ≥ 17 (290) ≥ 20 (340) ≥ 25 ≥ 30

Fallo de fototerapia: incapacidad de disminuir BST 1-2 mg/dL a las 4-6 horas de iniciado el tratamiento, o fallo subsecuentede producir disminución progresiva de la BST a niveles inferiores de los considerados para ET.

TABLA 3. Tratamiento de la hiperbilirrubinemia en recién nacidos pretérminos (RN-PT) según la condición de sano o enfermo

Sano EnfermoRN-PT Fototerapia ET Fototerapia ET

< 1 000 g 5-7 Varía 4-6 Varía1 001-1 500 g 7-10 Varía 6-8 Varía1 501-2 000 g 10-12 Varía 8-10 Varía2 001-2 500 g 12-15 Varía 10-12 Varía

ET: exanguinotransfusión.

TABLA 4. Tratamiento de la hiperbilirrubinemia en recién nacidos a término (RN-AT) segúnla condición de sano o enfermo

Sano EnfermoRN-AT Fototerapia ET Fototerapia ET

> 2 500 g 15-18 20-25 12-15 18-20

ET: exanguinotransfusión.No se sustrae la bilirrubina directa, a no ser que sea mayor que el 50 % de la bilirrubinasanguínea total.

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los experimentos de Stern en 1961, laprevención efectiva de la isoinmunizaciónpor anti-D no se empezó a realizar en catodos los países del mundo hasta los añ1968-1969.34

Según Bowman, el riesgo de inmu-nización por Rh está entre un 1,5 y 2 % si efeto es Rh positivo y ABO incompatible conla madre; del 2 % si una mujer Rh negativtiene un aborto espontáneo y entre el 4 y 5 si tiene una interrupción provocada.1

En 1900, Von Dungern probó el axiomaque formó las bases para la profilaxis poRh, 65 años más tarde. Él inyectó a conejcélulas rojas procedentes de buey. Loconejos produjeron anticuerpos contrcélulas rojas de buey. Cuando inyectó u

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segundo grupo de conejos con células rojprocedentes del mismo buey, y este gruposeía suero del primer grupo, este ndesarrolló anticuerpos contra células dbuey. Con esto demostró que la inmunización activa de un antígeno es prevenipor la presencia de anticuerpos pasivcontra ese antígeno.4

Los avances en la prevención de inmunización por Rh han permitido que emuchos países la incidencia de esenfermedad haya disminuido dramáticamente. En Manitoba (Canadá),4 laprevalencia de inmunización por Rh se hreducido en un 92 % y el número de ET d226 en 1962 a 0 en 1994. Esto se debe sólo a la inmunoprofilaxis, sino también a

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mejor manejo de los fetos severamenafectados, pues al recibir TIU, no requiereET al nacimiento y solo necesitan de unamás transfusiones simples en las primersemanas de vida.

No obstante, aproximadamente el 1 de las mujeres Rh negativas desarrollanticuerpos anti-D durante el embarazdebido a HFM pequeñas y silenteespecialmente en el último trimestreEstudios en Canadá (Bowman, 1988), enInglaterra (Tovey y otros, 1983) y en Francia(Huchet y otros, 1987), mostraron que lprofilaxis prenatal puede reducir laaloinmunización materna al 0,2 % o menos15

Se aconseja que en los casos de aboy de utilización de técnicas invasivas, lamujeres Rh negativas sean protegidas34

aunque las opiniones con respecto a epunto están divididas.15 Cuando seproduzcan en el primer trimestre, la dosde IgG anti-Rh puede reducirse a 50 µg; encaso de eventos inmunizantes despuéslas 20 semanas de gestación la dosiadministrar debe ser de 100 µg. Si demuestra HFM de gran volumen (mayor d15 mL) una dosis adicional de gammaglobulina anti-D debe administrarse.15

Está establecido que después del pade un hijo Rh positivo, la mujer Rh negativno aloinmunizada debe recibir una dosis 300 µg de IgG anti-D dentro de las 72 horposteriores al parto, pero ello no excluyque en casos de no administración dende este período no se deba hacer hassemana después del parto.35 Esta dosisprotege de HFM inferiores a 15 mL. Cuandse sospecha una HFM de mayor volumen,necesario cuantificarla para administrar dosis correcta que asegure su proteccióen los lugares donde no sea posible cuantificación, se administrará profilácticamente.

Hasta el momento actual, toda lgammaglobulina anti-D se prepara a par

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de donantes mujeres que se inmunizpreviamente por el embarazo y de donantvarones inmunizados intencionalmente.

Con el tiempo, la cantidad de mujereinmunizadas por el embarazo ha disminuidgrandemente y en la actualidad se dispocasi exclusivamente del plasma de donanvarones inmunizados intencionalmenteEsto unido a los riesgos potenciales dtransmisión de enfermedades virales y riesgo teórico de contraer la enfermedad Creutzfeldt-Jakob,15 ha hecho que losinvestigadores se hayan dado a la tareaobtener una gammaglobulina anti-D dorigen monoclonal. En la actualidad existeen el mundo al menos 5 anticuerpomonoclonales (AcM) en período deprotocolo.36 Obtener un AcM seguro yefectivo podría ser el camino para el futurde la profilaxis anti-D, pero por el momentose sitúa en el siglo XXI, por lo que se debseguir intentando la obtención de anti-Dpoliclonal y vigilar las indicaciones y usosdel mismo.

EHPN-ABO

Se produce EHPN-ABO cuando lamadre es de grupo O y el hijo es de grupA, B o AB.1,2,4,5,10 La EHPN-ABO revistecaracterísticas muy particulares que diferencian de otras formas de EHPN, y eles debido a que los anticuerpos anti-A, anB y anti-AB, están presentes en el suero casi todas las personas que no poseensus glóbulos rojos el antígeno correspondiente. La presencia de estoanticuerpos, tanto IgM como IgG, no edependiente de previas exposiciones antígeno.7 Las personas de grupo O, ecomparación con las de grupo A ó B, somás aptas para formar IgG anti-A, anti-B anti-AB. Esto explica por qué el primer hijo(A ó B) puede ser a menudo afectado (hasen el 50 %).1,2,4,5,7,10

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Los primeros casos de EHPN-ABO

fueron descritos por Halbretch en 1944. Enla literatura se señala que esta entidad tieuna alta incidencia.7 En nuestros países yespecialmente en Venezuela, una posibexplicación es la de infecciones frecuenteen la población con bacterias que presentantígenos con reactividad cruzada con logrupos químicos de especificidad A ó B. Aesta conclusión llegaron Layrisse y Layrisseal encontrar altos títulos de anti-A y anti-Ben sueros de indios venezolanos de grusanguíneo O. Estos individuos nuncestuvieron expuestos a inyecciones dmaterial biológico o de inmunizacionesdurante embarazos. Además ha sidampliamente demostrado la presencia dsustancias A ó B en el medio ambienteabarcando un amplio espectro antigénicque comprende bacterias, alimentosvacunas y parásitos.7,34

HALLAZGOS SEROLÓGICOSEN LA MADRE

El método más sensible y satisfactoripara su estudio es tratar el suero de la madcon sustancias reductoras como el ditiotreit(DTT) y el 2-mercaptoetanol (2-ME), queinactivan los anticuerpos IgM y luego sedetermina el título de IgG anti-A, anti-Bmediante la PAI con el reactivo de Coombmonoespecífico anti-IgG. Empleando estmétodo, un título de 512 o más alto fudefinido como muy sugestivo de EHPNABO.10,16 Contreras plantea que empleandoesta técnica un título de 64 o más esindicativo de EHPN-ABO.37 Como puedenexistir diferencias en cuanto al valorcrítico del título por encima del cual estees sugestivo de EHPN-ABO, cadalaboratorio debe determinar el valocrítico de esta prueba, y ajustarlo a sucondiciones de trabajo.

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Brouwers y otros demostraron lapresencia de las 4 subclases de IgG en esuero de 39 madres.38 El mecanismohemolítico en este tipo de enfermedad estáencuadrado en el de lisis citotóxica inducidapor células fagocíticas, realizadaparticularmente en el bazo. Brouwersdemostró que el complemento no esactivado por los anticuerpos IgG anti-A oanti-B en la EHPN-ABO.39

HALLAZGOS SEROLÓGICOSEN EL NIÑO

Son bien conocidos los resultadosdiscrepantes de la PAD como diagnósticode EHPN-ABO, ya que esta puede serpositiva, débil o moderada y aún negativaen niños que presentan enfermedadhemolítica severa. En 1973, Romano y otrosdemostraron que este fenómeno es debidoa que existen pocas moléculas de IgG anti-A o anti-B sensibilizando los eritrocitos delrecién nacido (menos de 220 moléculas deIgG por hematíe).7

Se ha señalado que usando un métodomás sensible que el tubo para la PAD, comopor ejemplo el autoanalizador, esta seríapositiva en todos los casos de incom-patibilidad ABO, pues esta metodologíaemplea potenciadores de baja fuerzaiónica que pueden detectar niveles entre8 y 85 moléculas de IgG en la membranaeritrocitaria.7

La elución de anticuerpos de las célulasrojas del recién nacido para enfrentarlas acélulas A ó B es otra técnica que se aplicaen el estudio de esta entidad, cuando la PADes negativa.16 También se realiza la pruebade autoaglutinación de glóbulos rojos, lacual es positiva.7

HALLAZGOS HEMATOLÓGICOS

Existe un incremento de los reticu-locitos7,16 y los valores pueden variar entre

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10 y hasta el 30 %, como evidencia de proceso hemolítico compensado.

En relación con el recuento deritroblastos, se citan cifras variableentre 8 y 15 %.7

La presencia de microesferocitosis (80 %es igualmente un hallazgo prominente en extendidos de sangre periférica, se observcambios en la curva de fragilidad osmóticlos cuales pueden persistir hasta 2 ó 3 semadespués del nacimiento.7

MANEJO DE LA EHPN-ABO

La incompatibilidad ABO no reviste laseveridad y progresión de la observada la incompatibilidad por Rh, por lo que nhay indicación para la realización de pruebpredictivas en la madre, a menos que exiuna historia previa de EHPN-ABO.

Después del parto, como el reciénacido no presenta una anemia severa lo general, el aumento de los niveles dbilirrubina puede tratarse con fototerapisi el recién nacido presenta anemia sevy amerita una ET, esta debe realizarutilizando glóbulos de grupo O, suspendidos en plasma de grupo ABpreferiblemente de un donante ABH.7,16

EHPN PRODUCIDA POR OTROSANTICUERPOS

El listado de anticuerpos contrantígenos eritrocitarios capaces de provcar una EHPN fue expuesto anteriormenEn este acápite nos referiremos a algunde estos anticuerpos.

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEBIDAA ANTI-KELL

Es causa de una enfermedad hemolítsevera. Pepperell y otros en 1977 reporta

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ron que de 5 niños, 1 nació muerto y 2desarrollaron un hidrops fetalis. Si secompara con casos de EHPN por anti-D, eporcentaje de reticulocitos es mucho másbajo que las cifras de Hb. Además se hanencontrado casos que desarrollan hidropsfetalis a pesar de que los niveles debilirrubina en líquido amniótico indicanenfermedad hemolítica leve o moderada. Laposible explicación de este fenómeno setrató anteriormente; todo parece indicar queal actuar sobre precursores de células rojascausa más anemia que íctero.

Otros anticuerpos del sistema Kell hansido implicados en enfermedad hemolíticaleve o moderada (-Jsa, -Jsb y -Ku).

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEBIDAA ANTI-DUFFY Y ANTY-KIDD

Los anti-Fya causan una EHPN ligera.Greenwalt y otros en 1959 demostraron quede 11 casos, 2 murieron. Albrey y otros en1971 demostraron una EHPN ligera debidoa anti-Fy3.

Los anti-Jka pueden causar una EHPNsevera.

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEBIDAA ANTICUERPOS CONTRAEL SISTEMA MNS

− Anti-M: en raros casos la enfermedadhemolítica se desarrolla y es responsablede hidrops fetalis. En los casos que elfeto es afectado la PAD es débilmentepositiva, aunque en células rojas nolavadas aglutinan espontáneamente eun medio coloide y la fragilidad osmóticapuede estar aumentada.

− Anti-N: han sido descritos casos ligeros.− Anti-S y -s: puede ser severa o fatal.− Anti-U: puede ser severa o fatal.

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Otros anticuerpos de este sistema comlos anti-Far, -Mta, -Mit y -Mv también sehan detectado como causantes de EHPN

Desde que se tuvo conocimiento de EHPN, esta ha sido objeto de preocupacióde obstetras, neonatólogos y hemoterapeutas. Actualmente se dispone de arsenal de métodos diagnósticos

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terapéuticos que permiten la prevención, eldiagnóstico precoz y su tratamientoefectivo, por eso siempre que se sospechela posibilidad de esta enfermedad es precisodeterminar los anticuerpos involucrados ysu importancia clínica, para de esta formacontribuir a disminuir su incidencia y morbi-mortalidad.

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SUMMARY

The perinatal hemolytic disease (PHD) is an alloimmune immunological affectiagainst those antigens of paternal origin that are present in the erythrocytethe fetus and the newborn infant. Several alloantibodies directed agaierythrocytic antigens have been reported as the cause of PHD. The mfrequently reported are those of the ABO and Rh systems. The PHD causedthe Rh system is usually severe, particularly that produced by the antigen D.is very common to find the anti-D associated with other Rh antibodies (C,E, lower titer).The anti-c antibody may produce severe PHD by itself. The advancin the prevention of immunization by D antigen have reduced the incidendethis disease. The PHD caused by ABO has always been more frequent, burelationship with fetal or neonatal death is lower than that of PHD-Rh. In thtype of PHD the antibodies are preformed. The IgG subclasses predominatinthis disease are IgG1 and IgG3. In the light of the present knowledge, diagnosis of this disease may be made early. It is possible to make it even bebirth and to indicate the intrauterine fetal transfusion as a method for saving fetuses with hematocrites lower or equal to 30%. The phototherapy and exchange transfusion are used among the newborn infants to reduce the selevels of bilirubin produced by hemolysis and to prevent kernicterus. As long the disease is suspected it is necessary to act quickly and to determineinvolved antibodies in order to reduce its incidence and morbimortality.

Subject headings: ERYTHROBLASTOSIS, FETAL/diagnosis; BLOODTRANSFUSION, INTRAUTERINE; RH ISO-IMMUNIZATION.

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Recibido: 19 de octubre de 1999. Aprobado: 3 de diciembre de 1999.Dra. María del Rosario López de Roux. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Teléf: (537)578268. Fax: (537) 338979. e-mail:ihidir@hemato.sl

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