Endfassung Larynxkarzinom im Wandel der Zeit; Stand · Tabelle 15 Multivariate Regressionanalyse...

Aus der Klinik für Hals-Nasen-Ohren Heilkunde

der Universität zu Lübeck

Direktorin: Prof. Dr. Wollenberg

Larynxkarzinom im Wandel der Zeit

Inauguraldissertation

zur

Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck

-Aus der Sektion Medizin-

vorgelegt von

Maximilian Peller

aus Düsseldorf

Hamburg 2015

Für meine Eltern

1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Jens Meyer

2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Fritz Sixtus Keck

Tag der mündlichen Prüfung: 27.11.2015

Zum Druck genehmigt, Lübeck den 27.11.2015

-Promotionskommission der Sektion Medizin-

3

Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis ................................................................................................ 3 Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................... 5 Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ 6 Tabellenverzeichnis ............................................................................................. 7 1 Einleitung ........................................................................................................ 8 1.1 Epidemiologie des Larynxkarzinoms ........................................................ 8 1.2 Anatomie des Larynx .................................................................................. 9 1.3 Staging des Larynxkarzinoms ................................................................. 10 1.4 Risikofaktoren für die Entstehung des Larynxkarzinoms .................... 12

1.4.1 Rauchen in Deutschland als Hauptrisikofaktor ..................................... 13 1.4.2 Alkohol in Deutschland als potenzierender Faktor ............................... 14

1.5 Therapie ..................................................................................................... 15 1.6 Fragestellung ............................................................................................ 16

2 Material und Methode ...................................................................................... 17 2.1 Datenerhebung .......................................................................................... 17 2.2 Erfasste epidemiologische Daten ........................................................... 18

2.2.1 Deutschland-Pool ................................................................................. 20 2.2.2 DCO Fälle ............................................................................................. 21 2.2.3 Inzidenz und Mortalität ......................................................................... 21

2.3 Statistische Verfahren .............................................................................. 22

3 Ergebnisse ....................................................................................................... 23 3.1 Deskriptive Statistik .................................................................................. 23

3.1.1 Alter des Patientenkollektives ............................................................... 23 3.1.2 Geschlechterverteilung ......................................................................... 25 3.1.3 Lokalisation ........................................................................................... 26 3.1.4 UICC-Stadien ....................................................................................... 30 3.1.5 Therapie ............................................................................................... 31

3.2 Inzidenz ...................................................................................................... 34 3.2.1 Rohe Inzidenz ....................................................................................... 34 3.2.2 Standardisierte Inzidenz ....................................................................... 37 3.2.3 Absolute Erkrankungsrate .................................................................... 40

3.3 Sterberate .................................................................................................. 41 3.3.1 Rohe Sterberate ................................................................................... 41 3.3.2 Standardisierte Sterberate .................................................................... 44 3.3.3 Absolute Sterbezahlen ......................................................................... 45

3.4 Überleben und Sterberisiko ..................................................................... 46

4

4 Diskussion ........................................................................................................ 53 4.1 Stärken und Schwächen der vorliegenden Arbeit ................................. 53 4.2 Das mittlere Erkrankungsalter steigt ...................................................... 54 4.3 Männer erkranken nach wie vor häufiger ............................................... 55 4.4 Das glottische ist das häufigste Karzinom ............................................. 55 4.5 Glottische Karzinome werden zum Großteil im Frühstadium erkannt 56 4.6 Mittel der Wahl für die Therapie in Deutschland ist die Operation ...... 58 4.7 Stagnierende Entwicklung der Inzidenz und Mortalität ........................ 60 4.8 Mehrere Faktoren haben Einfluss auf das Überleben der Patienten ... 62

5 Zusammenfassung .......................................................................................... 64

6 Literaturverzeichnis ......................................................................................... 66

7 Anhang ............................................................................................................. 74

5

Abkürzungsverzeichnis

5-JÜR 5-Jahres-Überlebensrate

10-JÜR 10-Jahres-Überlebensrate

AUDIT-C The Alcohol Use Disorders Identification Test

BKRG Bundeskrebsregisterdatengesetz

BMI Body-Mass-Index

DEGS1- Studie Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland

DeLOS Deutsche Larynx-Organerhalt Studiengruppe

DIMDI Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und

Information

ESA Epidemiologisches Suchtsurvey

etc et cetera

GEDA Gesundheit in Deutschland Aktuell

GERD Refluxösophagitis

HPV Humanes Papillomavirus

KI Konfidenzintervall

LKRG Landeskrebsregistergesetz

M/I-Index Mortalitäts/Inzidenz-Index

Py pack years

RR Relatives Risiko

RKI Robert Koch-Institut

OR Odds-Ratio

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results

ZfKD Zentrum für Krebsregisterdaten

6

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 Altersverteilung der Männer und Frauen für

das Larynxkarzinom in Deutschland 24

Abbildung 2 Entwicklung des mittleren Erkrankungsalters

für das Larynxkarzinom in Deutschland 25 Abbildung 3 Entwicklung der relativen Geschlechterverteilung 26

Abbildung 4 Verteilung der Lokalisation des Larynxkarzinoms 27 Abbildung 5 Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Männer 28 Abbildung 6 Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Frauen 29 Abbildung 7 Entwicklung der Therapieoptionen über die Jahre 32 Abbildung 8 Verteilung der Therapieoptionen nach Altersklassen 33 Abbildung 9 Verteilung der Therapieoptionen nach UICC-Stadien 34 Abbildung 10 Altersspezifische Erkrankungsraten der

Männer 1998-2011 Deutschland 35 Abbildung 11 Altersspezifische Erkrankungsraten der

Frauen 1998-2011 Deutschland 35 Abbildung 12 Altersspezifische Erkrankungsraten der

Männer 1998-2011 Deutschland mit Trendlinien 36 Abbildung 13 Altersspezifische Erkrankungsraten der

Frauen 1998-2011 Deutschland mit Trendlinien 37 Abbildung 14 Altersstandardisierte Erkrankungsrate, nach

Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 38 Abbildung 15 Altersstandardisierte Erkrankungsrate nach

Geschlecht 1998-2011 39

Abbildung 16 Absolute Neuerkrankungen nach Geschlecht,

Pool Ost, Pool West und Deutschland, 1998-2011 40 Abbildung 17 Altersspezifische Sterberaten der Männer 1998-2011 41 Abbildung 18 Altersspezifische Sterberaten der Frauen 1998-2011 42 Abbildung 19 Rohe Sterberaten der Männer 1998-2011

um Trendlinien der Männer ergänzt 42 Abbildung 20 Rohe Sterberaten der Frauen1998-2011

um Trendlinien der Frauen ergänzt 43 Abbildung 21 Altersstandardisierte Sterberaten nach

Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 44 Abbildung 22 Absolute Sterberaten nach Geschlecht,

Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 45 Abbildung 23 Überlebensfunktion der <65 Jährigen nach Geschlecht 47

7

Abbildung 24 Überlebensfunktion nach Therapieoptionen 50

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 ICD-10-GM der bösartigen Neubildung des Larynx 8 Tabelle 2 TNM Klassifikation des Larynxkarzinoms 11 Tabelle 3 UICC Stadien des Larynxkarzinoms 11 Tabelle 4 Verwendete epidemiologische Daten 19 Tabelle 5 Deutschland Pool 20 Tabelle 6 UICC-Stadien im Vergleich nach Geschlecht und

Lokalisation 30 Tabelle 8 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen

für Männer und Frauen 46 Tabelle 9 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen

für verschiedene Lokalisationen. 47 Tabelle 10 5-JÜR der Sublokalisationen in den Diagnoseklassen 48 Tabelle 11 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen

für verschiedene UICC-Stadien 49 Tabelle 12 5-JÜR der UICC-Stadien nach Diagnoseklasse 49 Tabelle 13 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen

für verschiedene Therapieoptionen. 50 Tabelle 14 5-JÜR der Therapieoptionen 51 Tabelle 15 Multivariate Regressionanalyse nach Cox 52

8

1 Einleitung 1.1 Epidemiologie des Larynxkarzinoms Das Larynxkarzinom ist mit einem Anteil von 25-30% aller Karzinome des Kopf-

Hals- Bereiches das häufigste des Aerodigestivtraktes. (1) Nach dem

Lungenkarzinom ist es das zweithäufigste Karzinom der Atemwege. (2, 3)

In über 90% handelt es sich bei einem Larynxkarzinom um ein

Plattenepithelkarzinom. In den seltensten Fällen handelt es sich um

Adenokarzinome, adenoidzystische Karzinome, kleinzellige Karzinome,

neuroendokrine Tumoren, Melanome, Sarkome, maligne Lymphome oder

Metastasen anderer Primärtumoren. (4)

Nach der aktuellen Klassifikation ICD-10-GM Version 2015 des Deutschen Instituts

für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) (5) werden dem

Larynxkarzinom die bösartigen Neubildungen der Glottis, der Supraglottis, der

Subglottis, des Larynxknorpels, mehrerer überlappender Teilbereiche des Larynx

und nicht näher bezeichneter Teile des Larynx zugeordnet. Eine Übersicht über die

Klassifikation des Larynxkarzinoms gibt Tabelle 1.

ICD – 10 Code Lokalisation

C32.- Bösartige Neubildung des Larynx

C32.0 Glottis

C32.1 Supraglottis Exklusiv: Vorderfläche der Epiglottis (C10.1)

C32.2 Subglottis

C32.3 Larynxknorpel

C32.8 Larynx, mehrere Teilbereiche überlappend

C32.9 Larynx, nicht näher bezeichnet

Tabelle 1 ICD-10-GM der bösartigen Neubildung des Larynx (5)

9

1.2 Anatomie des Larynx Der Kehlkopf ist für verschiedene Aufgaben zuständig. Zu ihnen gehören die

Sprachproduktion, die Atmung und der Schutz der weiter distal gelegenen

Atemwege. (6)

Anatomisch und klinisch werden drei Etagen des Kehlkopfes unterschieden. Dazu

gehören die supraglottische, die glottische und die subglottische Etage. Die

supraglottische Etage erstreckt sich vom Larynxeingang bis zu den Taschenfalten.

Der supraglottische Raum entspricht dem Vestibulum laryngis. Er bildet den

Übergang zum proximal angrenzenden Hypopharynx und geht distal in die

glottische Etage über. Die glottische Etage reicht bis zu den Stimmlippen. Die

paarigen Stimmlippen formen die Stimmritze, welche der Stimmbildung dient. Die

subglottische Etage komplettiert den Kehlkopf und bildet den Übergang zur

Trachea. (7, 8) Laut Mozet et al. (4) entstehen Larynxkarzinome zu 33% in der

supraglottischen, zu ca. 66% in der glottischen und zu ca. 1% in der subglottischen

Etage.

10

1.3 Staging des Larynxkarzinoms TNM-Klassifikation Um die anatomische Ausbreitung eines malignen Tumors standardisiert

beschreiben zu können, bedarf es der TNM Klassifikation. Diese beschreibt den

Primärtumor (T), einen eventuellen Befall der regionären Lymphknoten (N) und das

Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Metastasen (M). Die TNM

Klassifikation für das Larynxkarzinom (ICD10 32.0, 32.1, 32.2, 32.8, 32.9) ist in

Tabelle 2 dargestellt, die UICC-Stadien Verteilung in Tabelle 3.

T-Status

TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

Tis Carcinoma in situ

Supraglottis*

T1 Begrenzt auf einen Unterbezirk der Supraglottis

T2 Schleimhaut von mindestens 2 Unterbezirken der Supraglottis befallen

T3 Stimmbandfixation oder Invasion in die Postkrikoidgegend oder präepiglottisches Gewebe

T4

T4a Tumor infiltriert durch den Schildknorpel und/oder breitet sich außerhalb des Kehlkopfes aus

T4b Tumor infiltriert den Prävertebralraum, Mediastinum oder Ummauerung der A. carotis interna

Glottis

T1 Tumor auf Stimmlippe(n) begrenzt

T1a eine Stimmlippe

T1b beide Stimmlippen

T2 eingeschränkte Stimmlippenbeweglichkeit und/oder Ausbreitung auf Supra- und/oder Subglottis

T3 Tumor auf Larynxknorpel begrenzt mit Stimmlippenfixation

T4

T4a wie Supraglottis

T4b wie Supraglottis

11

Subglottis

T1 Tumor auf die Subglottis begrenzt

T2 Stimmband befallen, aber ohne Fixation

T3 Tumor auf Larynxknorpel begrenzt mit Stimmlippenfixation

T4

T4a wie Supraglottis

T4b wie Supraglottis

N-Status

N0 keine Anzeichen für Lymphknotenbefall

N1 Metastase(n) in einem solitären Lymphknoten ipsilateral max. 3 cm

N2

N2a Metastase solitär ipsilateral über 3cm und max. 6cm

N2b Metastasen multipel ipsilateral, max. 6cm

N2c Metastasen kontralateral oder bilateral, max. 6cm

N3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 6 cm in größter Ausdehnung

M-Status

M0 keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

Tabelle 2 TNM Klassifikation des Larynxkarzinoms (9)

* Unterbezirke: Taschenband, Arythenoidgegend, suprahyoidale Epiglottis, infrahyoidale Epiglottis, laryngeale Fläche der aryepiglottischen Falte

UICC-Stadien UICC T-Stadien N-Stadien M-Stadien

I T1 N0 M0

II T2 N0 M0

III T1, T2 N1 M0

T3 N0 M0

IVA T1, T2, T3 N2 M0

T4a N0,N1,N2 M0

IVB T4b jedes N M0

jedes T N3 M0

IVC jedes T jedes N M1

Tabelle 3 UICC Stadien des Larynxkarzinoms (9)

12

1.4 Risikofaktoren für die Entstehung des Larynxkarzinoms Hauptrisikofaktoren für die Entstehung eines Larynxkarzinoms in Deutschland sind

das Rauchen von Zigaretten bzw. der dabei entstehende Tabakrauch und der

Konsum von Alkohol. (3, 10, 11) Zwischen dem Rauchen von Tabak und dem

Konsum von Alkohol besteht eine synergistische Beziehung. (11-14)

Neben den zwei Hauptrisikofaktoren existieren weitere Einflüsse, welche die

Entstehung eines Larynxkarzinoms begünstigen können. Dazu zählen verschiedene

Stäube wie Asbestfein-, Glasfaser-, Holz- und Zementstaub, polyzyklisch

aromatische Kohlenstoffe, Nitrosamine etc. (15-18) In einer Multicenter Fall-Kontroll

Studie aus dem Jahr 2011 bestätigten die Autoren um Sungshim Lani Park et al.

(19) einen inversen Zusammenhang zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) und

Malignomen des Aerodigestivtraktes.

Abasi et al. (20) berichten von einer genetischen Komponente, die einen Einfluss

auf die Entstehung von Larynxkarzinomen haben könnte. Sie beschreiben Allele auf

Genen, die zu Fehlern in der Reparatur der Desoxyribonukleinsäure führen können,

und damit ein Risiko darstellen. Für Patienten mit Refluxösophagitis (GERD)

besteht ein erhöhtes Risiko. (21) Das Humane Papillomavirus (HPV) wird in

unterschiedlicher Häufigkeit in Proben von Larynxkarzinomen gefunden. Unklar ist

jedoch, welche Rolle HPV in der Entstehung des Larynxkarzinoms einnimmt. (22)

Die Risikofaktoren für die Entstehung eines Larynxkarzinoms sind vielfältig und es

bedarf weiterführender intensiver Forschung, um alle beteiligten Faktoren benennen

zu können. Da jedoch der Konsum von Alkohol und Tabakrauch eine

herausragende Stellung in der Entstehung des Larynxkarzinoms einnehmen, sollen

diese Hauptrisikofaktoren ausführlicher besprochen werden.

13

1.4.1 Rauchen in Deutschland als Hauptrisikofaktor

Nach den Daten der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1-

Studie) lag die Prävalenz der rauchenden Bevölkerung (18-79 Jahre) bei 29,7%.

Der Anteil rauchender Frauen war mit 26,9% deutlich geringer als bei den Männern

mit 32,6%. Die Daten zeigen auch eine starke Differenz der Prävalenz der

rauchenden Bevölkerung bezogen auf die verschiedenen Altersgruppen. Die

höchste Prävalenz liegt, sowohl bei Frauen als auch bei Männern, in der

Altersgruppe von 18-29 Jahren bei 40% bzw. 47%. Demgegenüber waren in der

gleichen Altersgruppe 45,5% bzw. 40,4% Nie-Raucher und 14,5% bzw. 12,6% Ex-

Raucher. Bei beiden Geschlechtern nehmen die Prävalenzen mit dem Fortschreiten

des Alters kontinuierlich ab. Die niedrigste Prävalenz ist in der Bevölkerung bei den

65-79 Jährigen zu verzeichnen. Hier macht der rauchende Anteil der Frauen 8,9%

und der Anteil rauchender Männer 11,6% aus. (23) Grund für den starken Rückgang

der Prävalenz in der Altersgruppe der 65-79 Jährigen kann nach Lampert et al. (24)

der zunehmende Einfluss des Tabaks auf die Entstehung diverser

Folgeerkrankungen und der daraus resultierenden Todesfälle sein.

Nach einer Langzeitstudie von 1989, bei der 393 Patienten mit Larynxkarzinom

unter anderem nach ihrem Rauchverhalten befragt wurden, rauchten 96% der

männlichen und 38% der weiblichen Patienten zum Diagnosezeitpunkt.

Durchschnittlich begannen die Patienten 31 bzw. 36 Jahre vor der Diagnose mit

dem Rauchen. (3, 25)

In der Meta-Analyse von Gandini et al. (26), bei der 10 Studien untersucht wurden,

haben Raucher ein relatives Risiko (RR) von 6,98 mit einem Konfidenzintervall (KI)

von 3,14-15,52 und Ex-Raucher ein RR 4,65 mit KI 3,35-6,45, an einem

Larynxkarzinom zu erkranken. Die Dosis des Tabakkonsums war allerdings sehr

heterogen und konnte nicht einheitlich definiert werden. Hashibe et al. (27) konnten

in ihrer Meta-Analyse von 15 Studien eine Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der

Dauer des Tabakkonsums, der Anzahl der gerauchten Zigaretten und pack years

(py) mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Larynxkarzinoms herstellen.

Patienten, die 31-40 Jahre rauchten, hatten ein OR von 18,38 mit einem KI von

7,14-47,31 gegenüber Nie-Rauchern. In der Fall-Kontroll-Studie von

Maier et al. (11) belief sich das RR für Raucher mit mehr als 50 py auf maximal 9,1.

14

Das Risiko von Ex-Rauchern, an einem Larynxkarzinom zu erkranken, beginnt sich

mit 5 Jahren nach Beginn der Rauchentwöhnung wieder dem Risiko der Nie-

Raucher zu nähern. Nach ca. 10 Jahren haben Ex-Raucher eine Odds-Ratio (OR)

von 0,3 gegenüber Nie-Rauchern. (28)

1.4.2 Alkohol in Deutschland als potenzierender Faktor Im Jahr 2012 lag der pro Kopf Konsum von Reinalkohol in Deutschland bei 9,5l. (29)

Von riskantem Alkoholkonsum wird bei Frauen ab einer täglichen Trinkmenge von

10-12g und bei Männern ab einer täglichen Trinkmenge von 20-24g gesprochen.

(30)

Nach Kriterien des Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT-C) lag im Jahr

2010 die Prävalenz von Alkoholrisikokonsumenten in Deutschland bei 27,2%. Der

Test wurde im Rahmen der Studie „Gesundheit in Deutschland Aktuell“ (GEDA)

unter der Leitung des Robert Koch Institutes durchgeführt. Der AUDIT-C besteht

aus Fragen, welche die Trinkgewohnheiten der Probanden hinterfragen. Der

maximale Summenwert liegt bei 12 Punkten. Frauen gelten ab einem Summenwert

von >3, Männer ab einem Summenwert von >4 als Risikokonsumenten. Sowohl bei

Frauen als auch bei Männern liegt die höchste Prävalenz bei 32,4% und bei 44,6%

in der Altersgruppe von 18-29 Jahren. Für beide Geschlechter liegt die geringste

Prävalenz mit 18,5% bei Frauen und 27% bei Männern in der Altersgruppe ab 65

Jahren. (31)

In einer Meta-Analyse von 20 Studien geben Altieri et al. (32) ein 1.38/ 1.94 bzw.

3.95 fach erhöhtes Risiko für den Konsum von 25/ 50 bzw. 100 g/Tag an.

Ex-Trinker scheinen auch noch 10 Jahre nach Beendigung des Alkoholkonsums ein

erhöhtes Larynxkarzinomrisiko zu haben. In einer Fall-Kontroll-Studie verglichen

Altieri et al. (32) das OR von Ex-Trinkern und Trinkern.

Der Konsum von Alkohol gilt als ein potenzierender Faktor für den Hauptrisikofaktor

Tabakrauch. Die Gründe hierfür sind vielfältig.

Alkohol dient als Lösungsmittel für verschiedene im Zigarettenrauch enthaltene,

karzinogene Substanzen und führt damit zu einer Erhöhung der lokalen

Konzentration derselben. (13) Zudem hat der Konsum von Alkohol einen negativen

Effekt auf die Mukoziliäre Clearance der Schleimhaut des Larynx, welcher die

Konzentration der lokalen, karzinogenen Substanzen noch weiter steigern kann.

(33, 34) Neben seinem potenzierenden Effekt sollte der Konsum von Alkohol jedoch

auch als eigenständiger Hauptrisikofaktor angesehen werden. (27, 35)

In der Fall-Kontroll Studie von Maier et al. besteht für die Kombination aus

maximalem Tabak- und Alkoholkonsum von >50 py und >75g/Tag ein RR von 146.

15

Dies gilt für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen des oberen

Aerodigestivtraktes, aber nicht für das Larynxkarzinom im Speziellen. Dies zeigt,

dass der synergistische Effekt weniger ein additiver als ein multiplikativer ist. (36)

1.5 Therapie Die Behandlungsmöglichkeiten des Larynxkarzinoms sind vielfältig. Zu den

Therapieoptionen zählen verschiedene, operative Verfahren, die Strahlentherapie,

die Chemotherapie und im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes

verschiedene Kombinationen der genannten Optionen. Für Karzinome im

Frühstadium (UICC I-II) bieten sich zum einen chirurgische Maßnahmen wie die

transorale Laserchirurgie oder offene Larynxteilresektion an. Je nach Ausbreitung

des Larynxkarzinoms kann auf unterschiedliche chirurgische Methoden

zurückgegriffen werden. Larynxteilresektionen können zum Beispiel bei Begrenzung

des Karzinoms auf einem Stimmband vorgenommen werden. In diesem Fall kann

durch eine Thyreotomie und anschließende Chordektomie, bei welcher der

Schildknorpel senkrecht durchtrennt und im Anschluss die betroffene Stimmlippe

entfernt wird, vorgenommen werden. Wenn der Tumor durch Larynxteilresektion

nicht entfernt werden kann, so ist meist die totale Laryngektomie die einzig

verbleibende Alternative. Die totale Laryngektomie geht häufig mit einem

vollständigen Organ- und Funktionsverlust des Kehlkopfes einher. Alternativ können

größere Larynxkarzinome auch primär bestrahlt werden.

Besonders bei fortgeschrittenen Larynxkarzinomen (UICC III-IV) bedarf es einer

genauen Planung der Therapie. Im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes

werden radikale Operationen mit Radio-Chemo-Therapien kombiniert. (37)

Die aggressiven Therapieprotokolle gehen oftmals mit dem Organ- und dem damit

verbundenen Funktionsverlust einher, was im Endeffekt eine verminderte

Compliance der Patienten zur Folge hat. Gerade durch die weiter oben

beschriebenen Aufgaben des Larynx rücken organerhaltende Therapieoptionen

immer mehr in den Vordergrund. An erster Stelle steht jedoch nach wie vor die

Prognoseverbesserung für den Patienten.

16

1.6 Fragestellung Derzeit gibt es keine validen Daten über die Entwicklung des Larynxkarzinoms in

den letzten zwei Jahrzehnten in Deutschland. Es gibt Erkenntnisse, dass die

Geschlechterspezifität des Larynxkarzinoms in den letzten Jahren kontinuierlich

abgenommen hat. Dies ist möglicherweise auf eine steigende Inzidenz bei Frauen

durch den größer werdenden Anteil der Raucherinnen bei einem gleichzeitig

stagnierenden Anteil bei den Männern zurückzuführen.

Um den Trend der Inzidenz zu untersuchen, und eventuell einen Ausblick für die

zukünftige Entwicklung geben zu können, ist eine bundesweite epidemiologische

Datenanalyse vonnöten.

Zentrale Sammelstelle für epidemiologische Daten der Landeskrebsregister ist das

Zentrum für Krebsregisterdaten des Robert Koch Institutes in Berlin. Dort können für

alle Krebsarten relevante Daten zur Verfügung gestellt werden. Dabei ist bei der

Auswertung der Daten u.a. die unterschiedliche Länge der Zeitreihen in den

verschiedenen deutschen Krebsregistern zu berücksichtigen.

Ziel sollte sein, mit Hilfe einer Korrelation der Entwicklung der Inzidenz mit der

Entwicklung der Hauptrisikofaktoren (Tabakrauch und Alkoholkonsum) in

Deutschland Risikogruppen zu benennen, welche sich regelmäßigen Screening

Untersuchungen stellen sollten.

Mit Hilfe der epidemiologischen Daten des Robert Koch Institutes soll der

langfristige Einfluss einer veränderten Lebensweise auf das Auftreten des

Larynxkarzinoms untersucht werden.

17

2 Material und Methode

2.1 Datenerhebung Die in dieser Arbeit diskutierten Daten bzgl. des Larynxkarzinoms stammen aus

dem Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut (RKI), welches

in seiner jetzigen Form seit dem Jahr 2010 besteht.

Die Bereitschaft der Bundesländer, epidemiologische Krebsregister zu führen, war

in der Vergangenheit sehr heterogen. In Hamburg wurden bereits ab dem Jahr 1926

Daten bzgl. Krebserkrankungen gesammelt. Erst mit der Einführung des

Bundeskrebsregistergesetzes (1995-1999) waren alle Bundesländer verpflichtet,

epidemiologische Krebsregister zu führen. Den einzelnen Krebsregistern dient das

jeweilige Landeskrebsregistergesetz (LKRG) als rechtliche Grundlage. Hier werden

unter anderem der Zweck, die Organisation, die Meldepflicht etc. für die einzelnen

Bundesländer gesetzlich geregelt. Als rechtliche Grundlage für die Einführung des

ZfKD dient das Bundeskrebsregisterdatengesetz (BKRG) aus dem Jahr 2009. Im

Zuge dessen ging das ZfKD aus der „Dachdokumentation Krebs“ hervor, einer

damaligen Arbeitsgruppe des RKI. Das BKRG sah die Einrichtung eines Zentrums

für Krebsregisterdaten vor, welche die erhobenen Daten der einzelnen

epidemiologischen Krebsregister der Bundesländer in regelmäßigen Abständen

zusammenfasste, auf seine Vollständigkeit überprüfte, und die bundesweite

Inzidenz- und Überlebensraten schätzte. (38)

Um die Aussagekraft der Daten der epidemiologischen Landesregister zu bewerten,

ist die Vollzähligkeitsschätzung ein wichtiger Faktor. Für die Schätzung wird der

Mortalitäts-Inzidenz-Index (M/I-Index) verwendet. Folgt man der Annahme, dass die

Diagnostik und therapeutische Versorgung der Krebspatienten keinen regionalen

Unterschieden unterliegen, so kann der Index als konstant angesehen werden. Mit

dem bekannten M/I-Index einer Referenzregion und der Mortalität der zu

untersuchenden Region kann die Inzidenz der zu gefragten Region geschätzt

werden. Die Vollzähligkeit ergibt sich dann aus dem Vergleich der geschätzten

Inzidenz mit den tatsächlich gemeldeten Fällen.

Die Vollzähligkeitsschätzung erfolgt jährlich durch das ZfKD des RKI. Als

Referenzregister dienen Landeskrebsregister, die über einen Zeitraum von

mindestens 10 Jahren, eine konstante und ausreichend hohe Vollzähligkeit von

über 90% aufweisen, und einen maximalen Anteil von Death Certificate Only Fällen

(DCO), also Fällen, die dem Landeskrebsregister nur über den Totenschein bekannt

werden, von 15% haben.

18

Diese Kriterien werden zur Zeit durch die Register Saarland, Hamburg, Bremen,

Sachsen und dem Regierungsbezirk Münster (NRW) erfüllt, sie dienen damit als

Referenzregister. (39)

Weitere in dieser Arbeit verwendete Daten stammen vom Institut für

Therapieforschung (IFT) in München. Sie beinhalten die Entwicklung der

Hauptrisikofaktoren für die Entstehung des Larynxkarzinoms: Rauchen und

Alkoholkonsum in Deutschland. Seit dem Jahr 1980 erfasst das IFT um Kraus et al.

im Rahmen des Epidemiologischen Suchtsurveys (ESA) das Konsumverhalten von

Tabak, Alkohol, Medikamenten und illegalen Drogen in Deutschland. Der ESA ist

eine Querschnittsbefragung der deutschen Bevölkerung, die erstmals 1980

durchgeführt wurde. Zum damaligen Zeitpunkt wurde mittels schriftlicher

Fragebögen Daten zum Konsumverhalten eines Teils der Bevölkerung generiert.

Seit dem Jahr 2006 werden zusätzliche Telefoninterviews durchgeführt, da die

Antwortrate auf die schriftlichen Fragebögen mit der Zeit abnahm. Neben

Fragebögen in schriftlicher Form können diese seit dem Jahr 2009 auch Online

ausgefüllt werden. Das Alter der in der Stichprobe befragten Bevölkerung hat sich in

den Jahren verändert. Wurden beim ersten Survey noch die 12-24 Jährigen zu

ihrem Konsumverhalten befragt, so wurde in der aktuellen Befragung aus dem Jahr

2012 eine Stichproben-Bevölkerung der 18-64 Jährigen befragt. Vor dem Jahr 1990

wurden lediglich Stichproben der westdeutschen Bevölkerung genommen. Danach

wurden auch die neuen Bundesländer in die Querschnittsuntersuchung

miteinbezogen. Mit Ausnahme der Befragung von 1980 können die durch den ESA

gewonnenen Daten als repräsentativ für gesamt Deutschland angesehen werden.

(40)

2.2 Erfasste epidemiologische Daten Die vom ZfKD des RKI übermittelten, anonymisierten Daten beinhalten

Informationen über Patienten mit der Diagnose: Larynxkarzinom (C32.0, C32.1,

C32.2, C32.8, C32.9). Um ansatzweise einen Überblick über Gesamtdeutschland

geben zu können, wurde ein Pool aus 8 Bundesländern gebildet, welcher Ost- und

Westbundesländer gleichermaßen vertritt. Da 1998 ein Wechsel von ICD 9 auf ICD

10 stattgefunden hat, werden lediglich Fälle untersucht, bei denen die Erstdiagnose

nach 1998 gestellt wurde. Aktuell liegen Daten bis einschließlich dem Jahr 2011 vor.

19

In einem Antrag zur Nutzung eines Datensatzes des ZfKD durch Dritte nach

§ 5 Abs. 3 BKRG wurde die Verwendung der in Tabelle 4 dargestellten Daten

erbeten und durch eine Kommission in der Folge erteilt:

Angaben zur Person

Geschlecht

Geburtsjahr

Bundesland

Angaben mit Bezug zur Tumordiagnose Nach ICD 10

Lokalisation und Histologie nach ICD-0-3

Diagnosejahr- und Monat

Art der Diagnosesicherung

TNM-Stadium

Angaben im Sterbefall Todesursache, soweit vorliegend

Angaben zur Therapie Operation

Bestrahlung

Chemotherapie

Tabelle 4 Verwendete epidemiologische Daten

20

2.2.1 Deutschland-Pool Da Anfang der 90er Jahre lediglich zwei Register (Hamburg, Saarland) mit kleiner

Bevölkerungszahl eine Vollzähligkeit von >90% erreichten, kann in diesem Zeitraum

keine Aussage für gesamt Deutschland getroffen werden. In einer Zeitreihe ist es

essentiell, über den ganzen Zeitraum die gleiche Datengrundlage zu verwenden.

Aus den bevölkerungsschwachen Bundesländern Hamburg und dem Saarland ist

es kaum möglich, zeitliche Trends für ganz Deutschland herzuleiten. Dies ist

sicherlich auch einem gewissen Ost-West Unterschied geschuldet.

Deutschland-Pool

Bundesland Beginn der Registrierung

Geschätzte Vollzähligkeit

2010

Bevölkerungszahl 2011* m w

Schleswig-Holstein

1998 ≥90% 1.371.993 1.443.962

Hamburg 1926 ≥90% 847.783 898.559 Niedersachsen 2000 ≥90% Bremen 1998 ≥90% 321.232 336.159 Nordrhein-Westphalen

2005 ≥90%

Münster 1986 ≥90% 1.255.689** 1.315.667** Hessen Rheinland-Pfalz 1997 80%-<90% 1.958.936 2.035.430 Baden- Württemberg

2009 <70%

Bayern 1998 ≥90% Saarland 1967 ≥90% 482.409 508.309 Berlin 1995 80%-<90%

Ost-Berlin 1953 80%-<90% Brandenburg 1953 ≥90% 1.205.421 1.243.772 Mecklenburg-Vorpommern

1953 80%-<90% 786.333 810.172

Freistaat-Sachsen

1953 ≥90% 1.979.188 2.067.197

Sachsen Anhalt 1953 70%-<80% Thüringen 1953 80%-<90% 1.063.664 1.097.176

Tabelle 5 Deutschland Pool

Die Tabelle zeigt die in den Pool aufgenommenen Bundesländer. Die kursiv markierten Bundesländer repräsentieren den Pool West. Die restlichen Bundesländer repräsentieren den Pool Ost. * Zahlen auf der Grundlage des Zensus 2011 (41) ** Zahlen auf der Grundlage des Zensus vom 9. Mai 2011 (42)

21

Um eine Aussage für gesamt Deutschland gesamt treffen zu können, gibt es die

Möglichkeit, eine Zeitreihe aus einem Pool von Registern ab 1998 aufzubauen. Zu

diesen Registern gehören die Länder: Schleswig-Holstein, Hamburg, Bremen, NRW

(Münster), Rheinland-Pfalz, Saarland, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern,

Freistaat Sachen und Thüringen. Im Jahr 2011 waren 23.029.051 Personen in den

Bundesländern gemeldet, welche den oben beschriebenen Deutschland Pool

bilden. Im Pool West waren es 12.776.128 Personen, davon 6.238.042 Männer und

6.538.086 Frauen. Im Pool Ost waren 10.252.923 Personen mit einem Anteil von

5.034.606 Männern und 5.218.317 Frauen gemeldet.

Wenn im Folgenden von Deutschland gesamt die Rede ist, wird Bezug auf den

oben beschriebenen Pool genommen.

2.2.2 DCO Fälle

Als DCO Fälle werden solche bezeichnet, bei denen die Krebsregister lediglich

durch die Totenbescheinigung von der Krebserkrankung erfahren. Das

Erkrankungsjahr gilt demnach als unbekannt. Die Fälle werden dem Meldejahr als

Neuerkrankungen zugewiesen. Der DCO Anteil ist ein Maß für die Vollzähligkeit

eines Krebsregisters. Je geringer der DCO Anteil pro Jahr, desto vollzähliger sind

die Daten, welche das Register erheben konnte. Da in dieser Arbeit lediglich die

Daten von Registern mit ausreichend geringen DCO Anteilen verwendet werden,

wird in der folgenden Darstellung der Ergebnisse auf sie verzichtet.

2.2.3 Inzidenz und Mortalität

Als Inzidenz einer Erkrankung werden die Neuerkrankungen in einer Bevölkerung in

einem definierten Zeitraum bezeichnet. Sie gibt also das Verhältnis zwischen

Neuerkrankungen und Personen mit Risiko für entsprechende Erkrankung wieder.

Die Mortalität ist eine Kenngröße für die Sterblichkeit. Sie beschreibt die Todesfälle

durch eine bestimmte Erkrankung in der Bevölkerung in einem definierten Zeitraum.

Beide Raten beziehen sich in der Regel auf 100.000 Personen.

Sowohl die Inzidenz als auch die Mortalität können als rohe, altersspezifische oder

altersstandardisierte Raten wiedergegeben werden.

Die rohe Rate gibt die Gesamtzahl der Krebsneuerkrankungen bzw. Sterbefälle in

einer bestimmten Region pro 100.000 Einwohner in einem definierten Zeitraum, z.B.

einem Kalenderjahr, wieder. Durch eventuelle Unterschiede der Altersstruktur einer

Bevölkerung kann ein bundesweiter Vergleich der rohen Raten zu Verfälschungen

führen.

22

Zum besseren Vergleich eignet sich die Verwendung von altersstandardisierten

Raten. Durch diese Methode können unterschiedliche Altersstrukturen der zu

vergleichenden Regionen ausgeglichen werden. So können verschiedene Regionen

miteinander verglichen oder auch eine Region über mehrere Jahre untersucht

werden. Um Häufigkeiten in einer bestimmten Altersgruppe darstellen zu können,

werden altersspezifische Raten verwendet. (43)

2.3 Statistische Verfahren

Die statistische Auswertung erfolgte mithilfe des Statistikprogrammes Superior

Performing Software System (SPSS) Version 22.0 für Mac. Aus dem zur Verfügung

gestellten Datensatz wurden mithilfe des Programms deskriptive Analysen

angefertigt, welche Häufigkeitstabellen, Berechnung von Mittelwerten, Median,

Standardabweichungen etc. enthalten. Kreuztabellen dienten zur

Veranschaulichung von Geschlechterunterschieden.

Die somit erhaltenen Daten wurden dann weiter mithilfe von Microsoft Excel 2011

bearbeitet und teilweise tabellarisch bzw. graphisch dargestellt.

Mit der Kaplan-Meier Methode wurde das geschätzte Überleben bis zum Eintritt

eines Ereignisses dargestellt. Das Ereignis wurde als „verstorben“ bzw. „nicht

verstorben“ definiert.

Für die Evaluierung prognostischer Faktoren wurde die Regressionsanalyse nach

Cox angewandt. Mit Hilfe dieses Modelles kann der Einfluss verschiedener

Kovariaten auf das Überleben einer Population sowohl univariat als auch multivariat

untersucht werden. Der Einfluss wird in Form der Hazard Ratio bzw. Relativem

Risiko ausgedrückt. Eine Hazard Ratio von 1 bedeutet, dass die Kovariate keinen

Einfluss auf das Überleben hat. Ein Wert kleiner als 1 bedeutet, dass das Risiko, im

gleichen Zeitraum zu versterben, geringer ist, und ein Wert größer als 1 ist mit

einem höheren Risiko verbunden, im gleichen Zeitraum zu versterben. Es wurden

außerdem die 95% Konfidenzintervalle berechnet.

Die Berechnung der Inzidenz, Prävalenz und Mortalität erfolgte durch das

Programm CARESS (Fa. OFFIS, Oldenburg).

23

3 Ergebnisse Zu Beginn der Darstellung der Ergebnisse sei nochmals erwähnt, dass, wenn im

weiteren Verlauf von Ergebnissen für „Deutschland“ gesprochen wird, Bezug auf

den oben beschriebenen Deutschland Pool genommen wird.

Der ursprüngliche Datensatz bestand aus 39593 gemeldeten Fällen im Zeitraum

von 1998 bis 2011. Nach Bereinigung des Datensatzes in zwei Schritten verblieben

noch 14847 Fälle für die weitere Untersuchung. In Schritt 1 wurden 5354 DCO Fälle

ermittelt und von den weiteren Berechnungen ausgeschlossen. Von den

verbliebenen 34239 Fällen wurden in Schritt 2 weitere 19392 Fälle ausgeschlossen,

da sie in Bundesländern mit unzureichender Vollzähligkeit gemeldet wurden.

3.1 Deskriptive Statistik

3.1.1 Alter des Patientenkollektives Zum Zeitpunkt der Diagnose waren die Patienten zwischen 10 und 98 Jahre alt.

Allerdings waren lediglich 0,9% der gemeldeten Patienten bei Stellung der Diagnose

jünger als 40 Jahre.

Abbildung 1 zeigt die Verteilung der absoluten Fallzahlen in den Altersklassen. Bei

den Männern ist die Altersklasse der 60-69 Jährigen am stärksten vertreten. Bei den

Frauen ist dagegen die Altersklasse der 50-59 Jährigen am stärksten ausgeprägt.

24

Abbildung 1 Altersverteilung der Männer und Frauen für das Larynxkarzinom in Deutschland

Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen ist ein kontinuierlicher Anstieg

des mittleren Erkrankungsalters zu erkennen. (Abbildung 2) Die Werte

unterscheiden sich im Verlauf der Jahre zwischen 1998 und 2011 bei den Männern

und den Frauen nur marginal. So lag das mittlere Erkrankungsalter im Jahr 1998 bei

den Männern bei 62,06 Jahren und bei den Frauen bei 62,01 Jahren. Im Jahr 2011

lag das mittlere Erkrankungsalter dann bei den Männern bei 64,28 Jahren und bei

den Frauen bei 64,88 Jahren. Im Anhang 3 ist die detaillierte Entwicklung des

mittleren Erkrankungsalters aufgeführt.

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

15-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 +

Fallz

ahl

Männer Frauen

25

Abbildung 2 Entwicklung des mittleren Erkrankungsalters für das Larynxkarzinom in Deutschland

Dieser Trend stellt sich auch in den einzelnen Altersklassen dar (Anhang 1 und 2).

Bei den Männern ist ein deutlicher Anstieg in der Altersklasse der 70-79 Jährigen

und in geringerem Maße der über 80 Jährigen zu erkennen. Die Altersklasse der

50-59 Jährigen bleibt im Beobachtungszeitraum relativ konstant. In der Altersklasse

der 40-49 Jährigen ist ein leichter Rückgang der gemeldeten Fälle zu erkennen.

Diese Entwicklung ist auch bei den Frauen zu erkennen, allerdings nicht in dieser

deutlichen Ausprägung wie bei den Männern.

3.1.2 Geschlechterverteilung Das relative Geschlechterverhältnis bleibt, wie in Abbildung 3 zu sehen, über den

Beobachtungszeitraum konstant bei 9:1=♂:♀. In Anhang 4 ist das absolute

Geschlechterverhältnis dargestellt.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Alte

r in

Jahr

en

Männer Frauen

26

Abbildung 3 Entwicklung der relativen Geschlechterverteilung

3.1.3 Lokalisation Abbildung 4 zeigt die Verteilung der absoluten Fallzahlen der Sublokalisationen

nach Geschlecht. Betrachtet man nur die drei Hauptlokalisationen (Glottis,

Supraglottis und Subglottis), zeigen sich 67% glottische, 30% supraglottische und

3% subglottische Karzinome.

Auffällig ist eine Geschlechterdiskrepanz, welche die glottischen und

supraglottischen Karzinome betrifft. Bei den Männern machen die glottischen

Karzinome einen Anteil von 69% und die supraglottischen einen Anteil von 28%

aus. Bei den Frauen verschiebt sich das Verhältnis zu den supraglottischen

Karzinomen mit einem Anteil von 46% gegenüber glottischen Karzinomen mit 51%.

Der Anteil subglottischer Karzinome ist mit 3% bei beiden Geschlechtern gleich.

Bezieht man die Karzinome, welche mehrere Teilbereiche überschreiten, und die,

die nicht näher bezeichnet sind, mit in die Verteilung ein, so ergeben sich folgende

Werte. Bei den Männern machen die glottischen immer noch den größten Anteil mit

50% aus. Die supraglottischen machen einen Anteil von 21% und die subglottischen

einen Anteil von 2% aus.

Die Karzinome, welche mehrere Teilbereiche überschreiten, machen 10% aus, und

die, welche nicht näher bezeichnet wurden, einen Anteil von 18%.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Männer Frauen

27

Abbildung 4 Verteilung der Lokalisation des Larynxkarzinoms

Bei den Frauen ergibt sich nach Einbeziehung aller Lokalisationen eine ähnliche

Umverteilung. Glottische Karzinome machen nun einen Anteil von 36%,

supraglottische einen Anteil von 33% aus. Die subglottischen Karzinome machen

mit 2% nach wie vor den geringsten Anteil aus. Große Karzinome, also die, die

mehrere Teilbereiche überschreiten, machen bei den Frauen 8% und die, die nicht

näher bezeichnet wurden, 21% aus.

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

Glottis Supraglottis Subglottis Mehrere Teilbereiche

Unbekannt

Fallz

ahl

männlich weiblich

28

Die Abbildungen 5 und 6 zeigen die Entwicklung der Verteilung der Lokalisationen

der Männer und der Frauen im Zeitraum zwischen 1998 und 2011.

Abbildung 5 Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Männer

Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen ist eine Zunahme glottischer

Karzinome und ein Rückgang des nicht näher bezeichneten Anteils zu erkennen. Im

Gegensatz zu den männlichen Patienten zeigt sich bei den weiblichen Patienten

zudem eine Zunahme supraglottischer Karzinome.

0

100

200

300

400

500

600

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Fallz

ahl

Glottis Supraglottis Subglottis

Mehrere Teilbereiche Unbekannt

29

Abbildung 6 Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Frauen

Bei beiden Geschlechtern machen die subglottischen Karzinome den geringsten

Anteil aus. Die Entwicklung der mehrere Teilbereiche überschreitenden Karzinome

ist über die Jahre konstant. Der Anteil nicht näher bezeichneter Karzinome nimmt

bei den Männern ab dem Jahr 2003 und bei den Frauen ab dem Jahr 2004 ab.

0

10

20

30

40

50

60

70

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Fallz

ahl

Glottis Supraglottis Subglottis

Mehrere Teilbereiche Unbekannt

30

3.1.4 UICC-Stadien In Tabelle 6 sind die UICC-Stadien der Sublokalisationen des Larynxkarzinoms

nach Geschlecht aufgeführt. Es wird die prozentuale Verteilung über den

Beobachtungszeitraum von 1998 bis 2011 dargestellt. Die Entwicklung der UICC-

Stadien in den unterschiedlichen Sublokalisationen wird in Anhang 5-10 dargestellt.

Lokalisation

UICC-Stadium

I %

II %

III %

IVA+B

%

IVC

% Glottis ♂ 61% 19% 11% 7% 1% Glottis ♀ 63% 17% 9% 9% 2% Supraglottis ♂ 14% 16% 25% 40% 5% Supraglottis ♀ 18% 16% 25% 35% 6% Subglottisch ♂ 11% 19% 32% 35% 4% Subglottisch ♀ 20% 0% 32% 44% 4% Mehrere Teilbereiche ♂ 5% 18% 32% 38% 7% Mehrere Teilbereiche ♀ 7% 15% 34% 37% 6% ohne nähere Bezeichnung ♂ 15% 17% 25% 28% 14% ohne nähere Bezeichnung ♀ 14% 18% 30% 30% 8% Larynx ♂ 38% 18% 19% 21% 4% Larynx ♀ 34% 16% 20% 24% 5%

Tabelle 6 UICC-Stadien im Vergleich nach Geschlecht und Lokalisation

Bei Betrachtung der Sublokalisationen zeigen sich nur geringe

geschlechterspezifische Unterschiede. Die größte Diskrepanz zwischen den

Geschlechtern besteht im Stadium UICC I bei den subglottischen Karzinomen. Bei

den Frauen wurden 20% der subglottischen Karzinome im UICC-Stadium I

diagnostiziert. Bei den Männern waren es nur 11%.

Glottische Karzinome werden hauptsächlich in frühen UICC, vornehmlich im

Stadium I, diagnostiziert.

Sowohl bei den supra- als auch bei den subglottischen Karzinomen verschiebt sich

das Verhältnis zu den höheren UICC-Stadien. Um unterscheiden zu können, ob

zum Zeitpunkt der Diagnose ein T4-Karzinom und/oder bereits Fernmetastasen

vorhanden waren, wurde das Stadium IV in Stadium IVA+B und IVC unterteilt. Die

Stadien IVA und IVB präsentieren Fälle, bei welchen zum Zeitpunkt der Diagnose

regionäre Metastasen nachgewiesen wurden. Patienten, bei denen das Stadium

IVC diagnostiziert wurde, hatten zum Diagnosezeitpunkt bereits Fernmetastasen.

31

Glottische Karzinome haben selten (1-2%) Fernmetastasen, während der Anteil von

den subglottischen Karzinomen (4%), den supraglottischen Karzinomen (5-6%), zu

den großen, mehrere Teilbereiche überlappenden Karzinomen (6-7%) ansteigt. Im

Querschnitt aller Larynxkarzinome sind Fernmetastasen mit 4-5% ein seltenes

Ereignis.

Der höchste Anteil des Stadium IV ist bei den subglottischen Karzinomen zu finden.

Bei den Karzinomen ohne nähere Bezeichnung finden sich am häufigsten

Fernmetastasen.

3.1.5 Therapie Die Entwicklung der angewandten Therapieoptionen von 1998 bis 2011 ist in

Abbildung 7 dargestellt. Aufgrund kontinuierlich geringer Fallzahlen und für eine

bessere Übersicht, wurde auf die Darstellung von „Nur Chemotherapie“ und

„Operation und Chemotherapie“ verzichtet. Die häufigste Therapieoption in

Deutschland für die Behandlung des Larynxkarzinoms ist die Operation. Die Zahl

der Operationen nimmt bis zum Jahr 2006 kontinuierlich zu und fällt danach mit

einem kleinen Zwischenhoch im Jahr 2009 ab.

Nach der alleinigen Operation wird die Kombination aus Operation und Bestrahlung

am häufigsten angewandt. Diese Therapieoption erhielten bis zum Jahr 2005 ca.

160 Patienten im Jahr. Nach dem Jahr 2005 war die Anzahl der Patienten, welcher

diese Therapieoption zuteil wurde, rückläufig.

Dagegen gewinnt die Kombination aus Operation, Bestrahlung und Chemotherapie

kontinuierlich an Bedeutung. Der größte Sprung ist im Jahr 2005 von 78 so

behandelten Patienten auf 122 mit dieser Therapieoption behandelten Patienten.

Jedes Jahr erhalten ca. 50 Patienten keine Therapie. Wie bereits eingangs erwähnt,

spielt die Chemotherapie, ob alleine oder in Kombination mit einer anderen, nur eine

untergeordnete Rolle bei der Behandlung des Larynxkarzinoms.

32

Abbildung 7 Entwicklung der Therapieoptionen über die Jahre

Um zu untersuchen, ob das Alter einen Einfluss auf die Therapiewahl hat, wurde in

Abbildung 8 die relative Verteilung der Therapieoptionen nach den gängigen

Altersklassen dargestellt. Auch hier wurde aufgrund kontinuierlich geringer

Fallzahlen und dem daraus folgenden geringen Anteil in den Altersklassen auf die

Darstellung der Therapieoptionen „Nur Chemotherapie“ und „Operation und

Chemotherapie“ verzichtet.

Es zeigt sich, dass in allen Altersklassen die Operation den größten Anteil einnimmt.

In den Altersklassen von 15-59 Jahren macht diese Therapieoption immer

mindestens 40% aller angewandten Therapien aus. Bei den Patienten von über 60

Jahren sogar immer mehr als 50%. In allen Altersklassen haben in etwa 5% keine

Therapie erhalten. Lediglich die Patienten von über 80 Jahren haben mit 13% einen

höheren Anteil der Tumorpatienten ohne Therapie.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Fallz

ahl

keine Therapie Nur Operation

Nur Bestrahlung Operation und Bestrahlung

Bestrahlung und Chemotherapie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie

33

Mit höherem Alter bei Erstdiagnose nimmt der Anteil der Therapieoptionen

„Operation und Bestrahlung“, „Operation, Bestrahlung und Chemotherapie“ und

„Bestrahlung und Chemotherapie“ ab. Dagegen nimmt der Anteil der Patienten,

welche lediglich eine Bestrahlung erhalten haben, über die Altersklassen zu.

Abbildung 8 Verteilung der Therapieoptionen nach Altersklassen

Abbildung 9 zeigt die Wahl der Therapieoption in Abhängigkeit des UICC-Stadiums.

Der Anteil der Operationen allein nimmt mit größer werdendem UICC-Stadium

kontinuierlich ab. Ab dem UICC-Stadium III übernimmt die Therapieoption

„Operation und Bestrahlung“ den größten Anteil. Ab dem Stadium IV gewinnt die

Chemotherapie zum einen in Kombination mit Bestrahlung und Operation und zum

anderen in Kombination mit Bestrahlung allein zunehmend an Einfluss. Im Stadium

IVC ist die Verteilung der Therapieoptionen bzw. der Anteil der Patienten, welche

keine Therapie erhalten, ausgeglichen.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

15-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 +




34

Abbildung 9 Verteilung der Therapieoptionen nach UICC-Stadien

3.2 Inzidenz Die gemeldeten Neuerkrankungen werden im Folgenden als rohe,

altersstandardisierte und absolute Erkrankungsraten dargestellt.

3.2.1 Rohe Inzidenz In Abbildung 10 und 11 ist der zeitliche Verlauf der rohen Inzidenz in Abhängigkeit

von 10 Jahres-Altersklassen und der unterschiedlichen Diagnosejahre der

Bevölkerung dargestellt. Für einen besseren Überblick wurden Mittelwerte aus vier

Diagnosejahren bzw. zwei Diagnosejahren im Falle der Diagnosejahre 2010 und

2011 graphisch dargestellt.

Über die Diagnosejahre zeigt sich bei der männlichen Bevölkerung eine einheitliche

Entwicklung der rohen Inzidenz. Ein steiler Anstieg ist bei allen Kurven ab der

Altersgruppe der 40-49 Jährigen zu erkennen. Das Maximum der rohen Inzidenz

liegt in der Altersklasse der 60-69 Jährigen, bildet eine kurze Plateauphase aus und

fällt in allen Diagnosejahren dann ab. Die Diagnosejahre 2010-2011 unterscheiden

sich von den anderen durch eine geringere, rohe Inzidenz über die Altersklassen bis

auf die der über 80 Jährigen.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

I II III IVA+B IVC




35

Abbildung 10 Altersspezifische Erkrankungsraten der Männer 1998-2011 Deutschland Bei den Frauen ist die Entwicklung der Inzidenz über die Diagnosejahre insgesamt

nicht so einheitlich wie bei den Männern. Die Plateauphase beginnt allerdings eher

in der Gruppe der 50-59 Jährigen. Die Kurven erreichen ihr Maximum in der Gruppe

der 60-69 Jährigen. Auffällig ist auch die Entwicklung der Diagnosejahre 2010 und

2011, welche bis zu der Gruppe der 70-79 Jährigen ein höheres Niveau erreicht als

die anderen Diagnosejahre.

Abbildung 11 Altersspezifische Erkrankungsraten der Frauen 1998-2011 Deutschland

0

5

10

15

20

25

30

0 - 14 15 - 39 40 - 49 50 - 59 60 -69 70 - 79 80 +

je 1

00.0

00

1998-2001 2002-2005 2006-2009 2010-2011

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 - 14 15 - 39 40 - 49 50 - 59 60 -69 70 - 79 80 +

je 1

00.0

00

1998-2001 2002-2005 2006-2009 2010-2011

36

Um die Entwicklung anhand von Trends in den verschiedenen Altersklassen

darzustellen, ist in Abbildung 12 und 13 der Verlauf der rohen Inzidenz einzelner

Altersklassen in Bezug auf die Diagnosejahre dargestellt.

Es zeigt sich, dass die Altersgruppen der 40-49, 50-59 und 60-69 jährigen Männer

in Deutschland negative Trendlinien aufweisen. In der Gruppe der 70-79 Jährigen

bleibt die Erkrankungsrate in etwa konstant. In der Gruppe der über 80 Jährigen ist

ein Aufwärtstrend zu erkennen.

Abbildung 12 Altersspezifische Erkrankungsraten der Männer 1998-2011 Deutschland mit

Trendlinien

Bei der Darstellung der Trendentwicklung der rohen Erkrankungsrate der Frauen

von 1998 bis 2011 in Deutschland zeigt sich in der Gruppe der 40-49 Jährigen ein

Rückgang von 0,76/100.000 im Jahr 1998 auf 0,43/100.000 im Jahr 2011. Die

Altersgruppe der 50-59, 70-79 und über 80 jährigen Frauen ist in diesem Zeitraum

in etwa konstant. In der Gruppe der 60-69 jährigen Frauen ist ein positiver Trend zu

beobachten. 1998 lag hier die rohe Rate noch bei 2,32/100.000 und im Jahr 2011

bei 2,85/100.000.

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

je 1

00.0

00

Linear (40 - 49) Linear (50 - 59) Linear (60 -69)

Linear (70 - 79) Linear (80 +)

37

Abbildung 13 Altersspezifische Erkrankungsraten der Frauen 1998-2011 Deutschland mit

Trendlinien

3.2.2 Standardisierte Inzidenz Bei der altersstandardisierten Inzidenz in Abbildung 14 zeigt sich ein deutlicher

Unterschied zwischen den Geschlechtern. Die Neuerkrankungsraten unterscheiden

sich fast über den gesamten Zeitraum um den Faktor 7. Erst ab dem Jahr 2006

nimmt das Verhältnis zwischen den beiden Geschlechtern ab, wobei die

altersstandardisierte Erkrankungsrate der Frauen eher konstant bleibt, dagegen

nimmt die der Männer ab.

Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen weist „Pool West“ zumindest bis

zum Jahr 2006 stets eine höhere Neuerkrankungsrate auf als „Deutschland“ bzw.

„Pool Ost“. Bei den Frauen bleibt dieses Verhältnis bis zum Jahr 2011

gleichbleibend. Bei den Männern dagegen nimmt die Erkrankungsrate des „Pool

West“ kontinuierlich ab, und liegt im Jahr 2008 erstmals und danach unter der Rate

von „Deutschland“ und „Pool Ost“. Dagegen steigt die Rate des „Pool Ost“ ab 2007

an und bleibt im weiteren Verlauf über dem Niveau von „Deutschland“ und „Pool

West“. Die Rate von „Deutschland“ sinkt im gleichen Zeitraum etwas ab, von

7,13/100.000 im Jahr 2006 auf 5,47/100.000 im Jahr 2011

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

je 1

00.0

00

Linear (40 - 49) Linear (50 - 59) Linear (60 -69) Linear (70 - 79) Linear (80 +)

38

Abbildung 14 Altersstandardisierte Erkrankungsrate, nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und

Deutschland 1998-2011 Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen wird im Jahr 2006 ein Maximum

der Neuerkrankungsraten verzeichnet. Das der Männer beträgt 7,13/100.000 und

wird mehr vom „Pool Ost“ getragen, wohingegen das der Frauen bei 0,92/100.000

liegt und eher auf die Zunahme der Neuerkrankungen des „Pool West“

zurückzuführen ist.

In Abbildung 15 sind die Mittelwerte der altersstandardisierten Neuerkrankungsraten

der Bundesländer, „Pool Ost“, „Pool West“ und „Deutschland“ zwischen 1998 und

2011 als Ranking dargestellt. Bei den Männern führt das Bundesland Bremen das

Ranking mit einer Inzidenz von 8,5/100.000 vor den Bundesländern Saarland mit

8,2 und Hamburg mit 7,6 jeweils pro 100.000 Einwohner an. „Pool West“ befindet

sich an 7., „Deutschland“ an 8. und „Pool Ost“ an 10. Stelle. Die geringste Inzidenz

weist das Bundesland Thüringen mit 5,4/100.000 auf.

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

8,00

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

je 1

00.0

00

Pool West ♂ Pool Ost ♂ Deutschland ♂

Pool West ♀ Pool Ost ♀ Deutschland ♀

39

Abbildung 15 Altersstandardisierte Erkrankungsrate nach Geschlecht 1998-2011

Bei den Frauen rangiert Hamburg mit einer altersstandardisierten

Neuerkrankungsrate von 1,42/100.000 an erster Stelle, gefolgt von Bremen mit

einer Rate von 1,06/100.000 und dem Regierungsbezirk Münster mit 1,01/100.000.

An fünfter Stelle ist hier der „Pool West“ zu finden. „Deutschland“ liegt auf Rang 9

und der „Pool Ost“ auf Rang 11. Die geringste Inzidenz bei den Frauen weist das

Bundesland Thüringen mit einer Rate von 0,39/100.000 auf.

0510

Thüringen

Sachsen

Rheinland-Pfalz

PoolOst

Schleswig-Holstein

Deutschland

PoolWest

Brandenburg

Münster

Meckl-Vorpom.

Hamburg

Saarland

Bremen

je100.000

0 0,5 1 1,5

Thüringen

Sachsen

PoolOst

Meckl.-Vorpom.

Deutschland

Rheinland-Pfalz

Brandenburg

Schleswig-Holstein

PoolWest

Saarland

Münster

Bremen

Hamburg

je100.000

♂

♀

40

3.2.3 Absolute Erkrankungsrate

Abbildung 16 Absolute Neuerkrankungen nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland,

1998-2011 Betrachtet man die absoluten Fallzahlen über die Diagnosejahre in Abbildung 16, so

ist bei den Männern eine bis zum Jahr 2006 kontinuierliche Zunahme der Fallzahlen

in „Deutschland“ zu erkennen. Im Jahr 1998 wurden in „Deutschland“ 816 neu

aufgetretene Larynxkarzinome bei Männern gemeldet, die Erkrankungsrate

erreichte im Jahr 2006 ihr Maximum mit 1061 neuen Fällen, näherte sich danach

dem Wert von 1998 an und erreichte 2011 schließlich 882 Neuerkrankungen.

Bei den Frauen erreichte die Zahl der Neuerkrankungen im Jahr 2011 mit 113

ungefähr wieder den Wert aus dem Jahr 1998 mit 111. In der Zwischenzeit sind nur

leichte Schwankungen zu beobachten. Ein Anstieg ist ebenfalls im Jahre 2006 zu

beobachten, allerdings nicht im selben Ausmaß wie bei den Männern. Hier

erreichten die Neuerkrankungen ihr Maximum mit nur 153 neuen Fällen.

0

200

400

600

800

1000

1200

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Fallz

ahl



41

3.3 Sterberate Die Mortalität wird als rohe, altersstandardisierte und absolute Sterberate

dargestellt.

3.3.1 Rohe Sterberate Bei der Darstellung der rohen Sterberaten in Abhängigkeit von den 10 Jahres-

Altersklassen in Abbildung 17 und 18 über Gruppen von Diagnosejahren zeigt sich

bei beiden Geschlechtern eine stete Zunahme über die Jahre. Bei den Männern ist

die Zunahme jedoch homogener über die Diagnosejahre. Zudem ist ein Rückgang

der Sterberaten bei den Männern über die Diagnosejahre zu beobachten,

wohingegen bei den Frauen eher eine Zunahme zu erkennen ist.

Abbildung 17 Altersspezifische Sterberaten der Männer 1998-2011

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20

0 - 14 15 - 39 40 - 49 50 - 59 60 -69 70 - 79 80 +

je 1

00.0

00

1998-2001 2002-2005 2006-2009 2010-2011

42

Abbildung 18 Altersspezifische Sterberaten der Frauen 1998-2011

Die rohe Sterberate nimmt bei den Männern in allen Altersklassen über die Jahre

ab. (Abbildung 19). Bei den Frauen ist ein ähnlicher Trendverlauf der verschiedenen

Altersklassen zu erkennen. Lediglich die Klasse der 60-69 Jährigen zeigt eine

positive Trendentwicklung.

Abbildung 19 Rohe Sterberaten der Männer 1998-2011 um Trendlinien der Männer ergänzt

0 0,2 0,4 0,6 0,8

1 1,2 1,4 1,6 1,8

2

0 - 14 15 - 39 40 - 49 50 - 59 60 -69 70 - 79 80 +

je 1

00.0

00

1998-2001 2002-2005 2006-2009 2010-2011

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

je100.000

40-49 50-59 60-6970-79 80+ Linear(40-49)Linear(50-59) Linear(60-69) Linear(70-79)Linear(80+)

43

Bei den Frauen ist in Abbildung 20 ein ähnlicher Trendverlauf der verschiedenen

Altersklassen zu erkennen. Lediglich die Klasse der 60-69 Jährigen zeigt eine

positive Trendentwicklung.

Abbildung 20 Rohe Sterberaten der Frauen1998-2011 um Trendlinien der Frauen ergänzt

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

je 1

00.0

00

40 - 49 50 - 59 60 - 69

70 - 79 80 + Linear (40 - 49)

Linear (50 - 59) Linear (60 - 69) Linear (70 - 79)

Linear (80 +)

44

3.3.2 Standardisierte Sterberate In Abbildung 21 ist die Entwicklung der altersstandardisierten Sterberaten

dargestellt. Die Entwicklung der Sterberaten der Frauen ähnelt der Entwicklung der

altersstandardisierten Inzidenz über den gleichen Zeitraum. Bei den Männern

unterscheidet sich die Entwicklung. Im Gegensatz zu der Inzidenz ist bei den

Sterberaten ein kontinuierlicher Rückgang bereits seit dem Jahr 1998 zu erkennen.

Auffällig ist die Entwicklung der Sterberaten des „Pools Ost“. Hier ist die Sterberate

seit dem Jahr 2008 zunehmend. Im „Pool West“ scheint die Entwicklung der

Sterberaten seit 2008 gleich zu bleiben.

Abbildung 21 Altersstandardisierte Sterberaten nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und

Deutschland 1998-2011

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

je 1

00.0

00



45

3.3.3 Absolute Sterbezahlen Die absoluten Sterbezahlen sind in Abbildung 22 dargestellt. Zunächst fällt auf, dass

die Entwicklung der Sterberaten in „Deutschland“ sowohl bei den Männern als auch

bei den Frauen primär von der Entwicklung der Sterberaten des „Pool West“

beeinflusst werden. Die Fallzahlen des „Pool Ost“ machen bei beiden

Geschlechtern nur einen geringeren Anteil aus.

Bei den Männern ist die Entwicklung bis zum Jahr 2006 konstant. Danach sinken

die Fallzahlen bis zum Jahr 2008 ab, um dann wieder das zuvor erreichte Niveau

anzunehmen. Bei den Frauen ist ebenfalls eine konstante Entwicklung allerdings

nur bis zum Jahr 2005 zu erkennen. Danach nehmen die Fallzahlen zu und sinken

nach 2008 dann wieder auf den Ausgangswert.

Abbildung 22 Absolute Sterberaten nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland

1998-2011

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Fallz

ahl



46

3.4 Überleben und Sterberisiko Für die Darstellung des Überlebens der Tumorpatienten wurde die Kaplan-Meier-

Methode verwendet. Die verschiedenen Faktoren, welche einen Einfluss auf das

Überleben haben können, wurden in Tabelle 15 im Rahmen einer multivariaten

Regressionsanalyse nach Cox dargestellt.

Es wurde der Einfluss der Faktoren auf das Überleben in drei Diagnoseklassen (1.

die <65, 2. die 65-85 und 3. die >85 Jährigen) untersucht. Die erste Diagnoseklasse

repräsentiert dabei die Tumorpatienten, welche sich zum Zeitpunkt der Diagnose

noch im Berufsleben befanden. Die dritte Diagnoseklasse entspricht ungefähr der

durchschnittlichen Lebenserwartung der Normalbevölkerung. Ergänzt wurden diese

beiden Diagnoseklassen durch die zweite, welche alle Tumorpatienten im

Rentenalter enthält.

Überleben in Abhängigkeit des Geschlechtes in den drei Diagnoseklassen

Zunächst wurde der Einfluss des Geschlechts auf das relative Überleben in den drei

oben beschriebenen Diagnoseklassen untersucht. Tabelle 8 zeigt, dass in der

Diagnoseklasse der <65 Jährigen ein signifikanter Einfluss durch das Geschlecht

gegeben ist. Diese Erkenntnis wird durch die Darstellung in Abbildung 23 graphisch

verdeutlicht.

Diagnoseklasse Chi-Quadrat df Sig.

<65 Log Rank (Mantel-Cox)

12,833 1 ,000

65-85 Log Rank (Mantel-Cox)

3,381 1 ,066

>85 Log Rank (Mantel-Cox)

1,430 1 ,232

Tabelle 8 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für Männer und

Frauen

Nach 5 Jahren leben noch 56% der Männer und 62% der Frauen aus der

Diagnoseklasse <65 Jahren. Nach 10 Jahren leben noch 41% der Männer und 48%

der Frauen.

47

Abbildung 23 Überlebensfunktion der <65 Jährigen nach Geschlecht

Ergänzend sind die Überlebensfunktionen in den Diagnoseklassen der 65-85 und

>85 Jährigen in Anhang 13 und 14 aufgeführt.

Überleben in Abhängigkeit der Lokalisation in den drei Diagnoseklassen

Die Lokalisation des Larynxkarzinoms hat, wie in Tabelle 9 zu sehen ist, in allen drei

Diagnoseklassen einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der

Tumorpatienten.



737,463 4 ,000


465,727 4 ,000


13,612 4 ,009

Tabelle 9 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene

Lokalisationen.

48

In der Diagnoseklasse der <65 Jährigen leben nach 5 Jahren noch 70% der

Tumorpatienten mit glottischem Karzinom. Tumorpatienten mit supraglottischem

Karzinom haben eine 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) von 45%, genauso wie

Patienten mit einem subglottischen Karzinom, die ebenfalls eine 5-JÜR von 45%

besitzen. Patienten mit einem Karzinom, welches mehrere Teilbereiche überlappt,

haben eine 5-JÜR von 36% und damit im Vergleich die schlechteste Prognose.

Tumorpatienten, bei denen das Karzinom nicht näher bezeichnet wurde, haben eine

5-JÜR von 40%.

In der Diagnoseklasse der 65-85 jährigen Patienten besitzen ebenfalls diejenigen

mit glottischem Karzinom mit einer 5-JÜR von 50% die beste Prognose. Die

schlechteste Prognose haben diejenigen, die Karzinome haben, welche nicht näher

bezeichnet wurden, mit einer Überlebensrate von 23% nach 5 Jahren.

Bei den über 85 jährigen Tumorpatienten sind die Überlebensraten relativ

ausgeglichen. Die beste 5-JÜR haben hier Patienten mit einem subglottischem

Karzinom mit 25%. Die schlechteste Prognose haben hier die Patienten mit einem

Karzinom, welches mehrere Teilbereiche überlappt, bzw. die mit subglottischem

Karzinom mit jeweils 0%.

Tabelle 10 gibt einen Überblick über alle 5-JÜR der Sublokalisationen für die drei

Diagnoseklassen.

Sublokalisation

Diagnoseklasse

<65 Jahre 65-85 Jahre >85 Jahre

Glottis 70% 50% 19%

Supraglottis 45% 29% 19%

Subglottis 45% 34% 0%

Mehrere

Teilbereiche

überlappend

46%

25%

0%

Nicht näher

bezeichnet

40%

23%

6%

Tabelle 10 5-JÜR der Sublokalisationen in den Diagnoseklassen

Die zugehörigen Kaplan-Meier-Überlebenskurven sind in Anhang 15-17 aufgeführt.

49

Überleben in Abhängigkeit des UICC-Stadiums in den drei Diagnoseklassen

Auch das UICC-Stadium hat in allen drei Diagnoseklassen einen signifikanten

Einfluss auf das Überleben. (Tabelle 11)



1191,244 4 ,000


568,615 4 ,000


15,657 4 ,004

Tabelle 11 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene

UICC-Stadien

Mit Zunahme des UICC-Stadiums bei Tumordiagnose verschlechtert sich die

Prognose für die Patienten. Genauso wie sich die Prognose innerhalb der UICC-

Stadien mit zunehmendem Alter verschlechtert. (Tabelle 12)

UICC-Stadium

Diagnoseklasse

<65 Jahre 65-85 Jahre >85 Jahre

I 78% 57% 20%

II 64% 41% 14%

III 54% 28% 0%

IVA+B 34% 22% 0%

IVC 9% 6% 0%

Tabelle 12 5-JÜR der UICC-Stadien nach Diagnoseklasse

Die beste 5-JÜR haben Patienten mit UICC-Stadium I aus der Diagnoseklasse der

<65 Jährigen mit 78%. Die schlechtesten Prognosen haben über 85 jährige

Patienten mit den Stadien III, IVA+B und IVC mit jeweils 0% 5-JÜR.

Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven für die drei Diagnoseklassen sind in Anhang

18-20 zu finden.

50

Überleben in Abhängigkeit der Therapieoption

Wie Tabelle 13 verdeutlicht, hat die Wahl der Therapieoption einen signifikanten

Einfluss auf die Überlebensfunktion.

Chi-Quadrat df Sig.

Log Rank (Mantel-Cox) 993,142 7 ,000 Tabelle 13 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene

Therapieoptionen.

Tumorpatienten, die lediglich mittels Operation behandelt wurden, haben die beste

Prognose, gefolgt von der Behandlung „Operation und Bestrahlung“, „Operation,

Bestrahlung und Chemotherapie“ und „Operation und Chemotherapie“. Patienten

die „keine Therapie“ erhalten haben, haben in etwa die gleiche Prognose wie

Patienten mit „Bestrahlung und Chemotherapie“. Die schlechteste Prognose haben

Tumorpatienten, die nur eine Chemotherapie erhalten haben.

Abbildung 24 Überlebensfunktion nach Therapieoptionen

51

Dies spiegelt sich auch bei Betrachtung der 5-JÜR in Tabelle 14 wieder.

Therapieoption

5-JÜR

Keine Therapie 26%

Nur Operation 60%

Nur Bestrahlung 20%

Nur Chemotherapie 0%

Operation und Bestrahlung 43%

Operation und Chemotherapie 36%

Bestrahlung und Chemotherapie 26%

Operation, Bestrahlung und

Chemotherapie

39%

Tabelle 14 5-JÜR der Therapieoptionen

Multivariate Regressionsanalyse mit dem Cox-Modell

Bei Betrachtung der Ergebnisse der multivariaten Analyse zeigt sich ein

Überlebensvorteil für jüngere Patienten gegenüber älteren Patienten. Mit

zunehmendem Alter bei Diagnosestellung steigt auch das Risiko an dem

diagnostizierten Larynxkarzinom zu versterben. Bei den über 80 Jährigen ist das

Risiko um das 5-fache erhöht gegenüber der Referenzgruppe der 16-39 Jährigen.

Bei Betrachtung des Geschlechts ist ersichtlich, dass Frauen mit dem Faktor 0,7 ein

geringeres Risiko haben, an einem Larynxkarzinom zu versterben.

Die Lokalisation des Larynxkarzinoms nimmt ebenfalls Einfluss auf das Überleben

der Patienten. Als Referenz dient das glottische Karzinom. Alle anderen

Lokalisationen sind mit einem höheren Risiko verbunden zu versterben.

Da das UICC-System die TNM-Klassifikation enthält und die Kovariaten damit stark

voneinander abhängig sind, wurde in der multivariaten Analyse nur der UICC-Status

als Kovariate verwendet. Mit fortschreitendem UICC-Status steigt auch das RR.

Beim Stadium IVA ist das Sterberisiko um den Faktor 3 erhöht. Bei den Stadien IVB

und IVC ist das Sterberisiko dann bereits um den Faktor 5 erhöht.

52

RR

95,0%

Konfidenzintervall

für Exp(B)

Sig.

Kovariate Unterer Oberer

Altersklasse 16-39 1 Referenz

40-49 1,156 ,763 1,752 ,494 50-59 1,390 ,926 2,087 ,112 60-69 1,976 1,319 2,960 ,001 70-79 2,687 1,789 4,037 ,000 80+ 5,283 3,456 8,076 ,000

Geschlecht Männlich 1 Referenz

Weiblich ,720 ,638 ,819 ,000

Lokalisation Glottis 1 Referenz

Supraglottis 1,230 1,120 1,351 ,000 Subglottis 1,163 ,905 1,493 ,238

Mehrere Teilbereiche

überlappend 1,259 1,120 1,416 ,000

Nicht näher bezeichnet 1,195 1,061 1,346 ,003 UICC-Status I 1 Referenz

II 1,524 1,366 1,700 ,000

III 1,883 1,684 2,105 ,000

IVA 2,965 2,650 3,318 ,000

IVB+C 5,382 4,545 6,378 ,000

Grading G1 1 Referenz

G2 1,152 1,004 1,323 ,044 G3 1,310 1,127 1,523 ,000 G4 1,110 ,683 1,804 ,674 Operation

erhalten?

Ja 1 Referenz

Nein 1,741 1,581 1,917 ,000

Tabelle 15 Multivariate Regressionanalyse nach Cox

53

4 Diskussion Die vorliegende Arbeit basiert auf Daten des Robert Koch Institutes, die bei 14847

Patienten mit Larynxkarzinom während des Zeitraums von dem 01.01.1998 bis zum

31.12.2011 in Deutschland erhoben wurden. Das Robert Koch Institut hat diese

Daten von den verschiedenen Landeskrebsregistern gesammelt und stellt sie zur

weiteren Auswertung zur Verfügung.

Mit diesen epidemiologischen Daten, den Tumorparametern und den angebotenen

Therapieoptionen wurde der Verlauf der Entwicklung des Larynxkarzinoms in

Deutschland dargestellt. Durch eine Einbettung der Ergebnisse in nationale und

internationale Literatur wurden Unterschiede bzw. Übereinstimmungen

herausgearbeitet.

4.1 Stärken und Schwächen der vorliegenden Arbeit

Zunächst sollen Stärken und Schwächen der vorliegenden Arbeit besprochen

werden.

Negativ ist zu sehen, dass nur Daten von Landeskrebsregistern verwendet werden

konnten, welche seit 1998 eine Vollzähligkeit von >90% nachweisen. Diese

Anforderung ist zwar von 10 der 16 Landeskrebsregister zum Start des

Beobachtungszeitraumes erfüllt. Insgesamt konnten aber nur ca. 20.500.000 in

Deutschland lebende Personen erfasst werden. Grund hierfür ist, dass die

Landeskrebsregister der bevölkerungsreichen Bundesländer wie Bayern und

Baden-Württemberg eine zu geringe Vollzähligkeit besaßen, um in die Auswertung

aufgenommen zu werden. Selbst für 2011 liegt die geschätzte Vollzähligkeit für

Baden-Württemberg erst bei 70%.

Außerdem fehlen Daten zu klinischen Parametern wie dem Rauchverhalten und

genaue Details zu den angewandten Therapieoptionen. Diese Daten wurden bis

dato nicht durch die epidemiologischen Krebsregister erfasst. Mit der Einführung

klinischer Krebsregister, welche mit der Verabschiedung eines Gesetztes zur

Qualitätssicherung im Jahr 2013 in Kraft getreten sind, können diese klinischen

Parameter in Zukunft neben den epidemiologischen gesammelt und analysiert

werden.

Trotz fehlender Daten von sechs Landeskrebsregistern zeichnet sich die Arbeit mit

19789 registrierten Fällen jedoch durch eine große Fallzahl aus, wodurch ein

populationsbezogener Ansatz verfolgt werden kann. Es spricht somit für die Güte

der Ergebnisse, dass lediglich vollzählige Register für die Auswertung

herangezogen wurden, und die DCO Fälle keinen Einfluss auf die Auswertung

hatten.

54

4.2 Das mittlere Erkrankungsalter steigt

Zum Zeitpunkt der Diagnose des Larynxkarzinoms über den Beobachtungszeitraum

zwischen den Jahren 1998 bis 2011 lag das durchschnittliche Diagnosealter bei

63,08 Jahre. Das Alter der männlichen Patienten lag mit einem mittleren

Erkrankungsalter von 63,09 Jahren nur gering über dem der Frauen mit 62,98

Jahren. Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen hat das mittlere

Erkrankungsalter über die Jahre hinweg zugenommen. Im Jahr 2011 waren die

Patienten, bei denen ein Larynxkarzinom diagnostiziert wurde, ca. 2 Jahre älter als

jene Patienten, bei welchen die Diagnose im Jahr 1998 gestellt wurde. Grund für

diese Entwicklung ist mit großer Wahrscheinlichkeit der demographische Wandel

und die damit verbundene Umstrukturierung der Bevölkerung in Deutschland. Nach

Katalinic et al. (44) ist der demographische Wandel auf mehrere Faktoren

zurückzuführen. Der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung steht die

zurückgehende Geburtenrate als eigenständiger Faktor in Deutschland gegenüber.

Die Geburtenrate nahm von 2,54 im Jahr 1955 auf 1,45 im Jahr 1975 ab. (44, 45)

Die Zunahme des mittleren Erkrankungsalters findet sich auch in der internationalen

klinischen Literatur. Reizenstein et al. (46) untersuchten im Rahmen einer

retrospektiven Studie in Schweden 945 Fälle von Larynxkarzinomen zwischen den

Jahren 1978 und 2004. Auch hier ergab sich eine Zunahme des mittleren

Erkrankungsalters im Laufe des Beobachtungszeitraumes.

Es ist zu erwarten, dass sich das mittlere Erkrankungsalter des Larynxkarzinoms mit

dem demographischen Wandel in den kommenden Jahren kontinuierlich weiter in

höhere Lebensdekaden verschieben wird, mit deutlichem Einfluss auf die

Therapieoptionen des Larynxkarzinoms.

55

4.3 Männer erkranken nach wie vor häufiger Das Larynxkarzinom gehört weltweit zu den malignen Erkrankungen mit der größten

Geschlechterspezifizität. Das Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)

führt lediglich das Kaposi-Sarkom und das Lippenkarzinom mit einer höheren

Geschlechterspezifizität für die US Bevölkerung. (49)

Zwischen den Jahren 1998 und 2011 ist das Geschlechterverhältnis bezogen auf

die Neuerkrankungen von Larynxkarzinomen in Deutschland bei 9:1=♂:♀ konstant.

Die absoluten Fallzahlen unterliegen zwar über die Jahre Veränderungen, jedoch

mit gleichem Trend bei beiden Geschlechtern.

Ein wesentlicher Faktor für die Entstehung des Larynxkarzinoms ist das Rauchen.

Allerdings stellt sich die Frage, weshalb andere Karzinome, bei denen das Rauchen

ebenfalls als primärer Risikofaktor angesehen wird, eine geringere

Geschlechterspezifizität aufweisen. Zu nennen ist hier als Beispiel das

Bronchialkarzinom. Das Geschlechterverhältnis des Bronchialkarzinoms in

Deutschland liegt nach Angaben des RKI in etwa bei 2:1=♂:♀. (39) Möglicherweise

spielen bei der Entwicklung des Larynxkarzinoms noch andere Faktoren eine Rolle.

So könnte z.B. eine geschlechtergenetische Disposition diese erhöhte

Geschlechterspezifizität erklären.

4.4 Das glottische ist das häufigste Karzinom

Laut klinischer Literatur ist das glottische Larynxkarzinom sowohl bei den Männern

als auch bei den Frauen das am meisten vorkommende Larynxkarzinom. (3) Auch

in dieser Arbeit präsentiert sich das glottische Karzinom sowohl bei den Männern

als auch bei den Frauen als das häufigste. Allerdings besteht ein massiver

Geschlechterunterschied bezogen auf die drei Hauptentitäten glottisches, supra-

und subglottisches Karzinom und ihre Verhältnismäßigkeit. Bei den Männern ist das

glottische Karzinom mit 69% am häufigsten vertreten. Bei den Frauen macht der

Anteil glottischer Karzinome 51% aus. Dagegen machen supraglottische Karzinome

bei den Frauen einen Anteil von 46% aus, bei den Männern aber nur 28%. Frauen

erkranken also relativ gesehen häufiger an supraglottischen Karzinomen als

Männer. Der subglottische Anteil ist bei beiden Geschlechtern mit 3% gleich. Dieses

Verhältnis findet sich auch in den Ergebnissen der retrospektiven Untersuchung von

Brandstorp-Boesen et al. (47). Dabei werteten sie Informationen von 1616 Patienten

zwischen den Jahren 1983 und 2010 in Schweden aus. Bei den Frauen fanden sie

bei den supraglottischen Karzinomen ebenfalls einen Anteil von 46%, wogegen bei

den männlichen Patienten nur in 24% der Fälle supraglottische Karzinome

diagnostiziert wurden.

56

Eine wichtige Rolle für die Geschlechterdiskrepanz könnten HPV-Viren als

eigenständiger Risikofaktor für die Entstehung des Larynxkarzinoms spielen. Um

den Einfluss von HPV-Viren auf die Sublokalisationen des Larynxkarzinoms zu

untersuchen, bedarf es allerdings noch weiterer klinischer Studien.

Neben den 3 Hauptentitäten gibt es noch eine weitere, in der Literatur weniger

beachtete Entität. Es handelt sich dabei um Karzinome, welche zum

Diagnosezeitpunkt mehrere Teilbereiche des Larynx überschreiten und somit nicht

eindeutig zu den oben genannten Entitäten zugeordnet werden können. Bei ihnen

könnte man von großen Karzinomen sprechen. Sie machen bei den Männern einen

Anteil von 10% und bei den Frauen einen Anteil von 8% aus.

Nicht näher bezeichnete Karzinome haben bei den Männern einen Anteil von 18%

und bei den Frauen von 21%.

Nach Einbeziehung dieser beiden Entitäten ergeben sich für die glottischen und

supraglottischen Karzinome neue Verteilungen. Bei den Frauen sind es nun 36%

glottische und 33% supraglottische, bei den Männern 50% glottische und 21% bei

supraglottische Karzinome. Der Anteil der subglottischen Karzinome ist auch in

diesem Fall bei beiden Geschlechtern in etwa gleich bei 2%.

4.5 Glottische Karzinome werden zum Großteil im Frühstadium erkannt

Das TNM-System für die Beschreibung des Larynxkarzinoms findet sich in der

UICC Klassifikation wieder.

Es zeigt sich, dass glottische Karzinome in mehr als 60% der Fälle im frühen UICC-

Stadium I diagnostiziert werden. In 80% der Fälle liegen zum Zeitpunkt der

Diagnose noch keinerlei Metastasen vor, der Tumor ist also auf das Organ

begrenzt. Supra- und Subglottische Karzinome werden dagegen eher in weiter

fortgeschrittenen UICC Stadien diagnostiziert. Nur 14-20% dieser Karzinome

werden in UICC-Stadium I diagnostiziert. Zum Zeitpunkt der Diagnose haben bereits

66-80% der Patienten fortgeschrittene Tumoren mit oder ohne Metastasen. Den

größten Anteil von Karzinomen im UICC-Stadium IVC, also Karzinome, bei welchen

bereits Fernmetastasen vorlagen, waren die großen Karzinome und diejenigen ohne

nähere Bezeichnung. Es zeigt sich, dass je größer die Tumoren zum

Diagnosezeitpunkt sind, umso häufiger auch bereits Metastasen vorliegen. Dies

bestätigen die Untersuchungen von Lindberg (48) aus dem Jahr 1972. Mit

zunehmender Tumormasse wird das Auftreten zervikaler Metastasen

wahrscheinlicher.

57

Grund sind hier die unterschiedlichen Symptome bzw. Symptomkomplexe.

Patienten mit glottischen Karzinomen verspüren oftmals andauernde Heiserkeit und

in fortgeschrittenen Stadien auch Atemnot.

Bedingt durch diese Symptome wird oftmals bei einem Arztbesuch der Tumor

diagnostiziert. (49, 50) Supraglottische und subglottische Karzinome machen sich

dagegen erst in weit fortgeschrittenen Stadien durch ein Engegefühl, Dyspnoe

und/oder einen Stridor symptomatisch bemerkbar. (51) Die unterschiedliche

Ausstattung der Etagen des Larynx bzgl. lymphatischer Drainage tragen auch zu

der beschriebenen Verteilung der UICC-Stadien bei. Im Gegensatz zu der supra-

bzw. subglottischen Etage ist die glottische Etage nur spärlich mit Lymphbahnen

durchzogen. Somit ist auch eine lymphatische Metastasierung weniger

wahrscheinlich. Zu dieser Erkenntnis kamen Werner et al. (52), nachdem sie mit

Hilfe von insgesamt 850 Proben des oberen Aerodigestivtraktes die

Lymphstrukturen unter anderem der Mundhöhle, des Pharynx und des Larynx

untersuchten.

Generell ist festzustellen, dass Metastasen eher selten vorkommen. Nur 25% der

Männer und 29% der Frauen haben zum Zeitpunkt der Diagnose mehrere kleine

oder wenige große Metastasen. Eine mögliche Erklärung könnte hierfür der hohe

Anteil glottischer Karzinome sein, welche in einem frühen UICC-Stadium erkannt

werden.

58

4.6 Mittel der Wahl für die Therapie in Deutschland ist die Operation

Larynxkarzinome in frühen Stadien (UICC I-II) können entweder operiert oder

bestrahlt werden. Es existiert keine klare Aussage, welche der beiden

Therapieoptionen besser geeignet ist. (53) Bei der Operation können sowohl die

totale Kehlkopfresektion, die offene Larynxteilresektion oder die transorale

Laserchirurgie angewandt werden. (54, 55) Bei weiter fortgeschrittenen Stadien

(UICC III-IV) bedarf es häufig radikaler Operationen. Alternativ sollte versucht

werden, einen organerhaltenden Ansatz mittels Induktionschemotherapie und

anschließender Radiotherapie zu verfolgen. (56)

Mittel der Wahl für die Therapie des Larynxkarzinoms in Deutschland ist die

Operation. Sie war über den gesamten Beobachtungszeitraum die am häufigsten

angewandte Therapieoption. Die Begründung dafür ist möglicherweise, dass

glottische Karzinome den größten Anteil aller diagnostizierten Larynxkarzinome in

Deutschland ausmachten. Da sie in über 80% in den frühen UICC-Stadien

diagnostiziert werden, ist, wie oben beschrieben, die Operation die am häufigsten

angewandte Therapieoption. Mit größer werdendem UICC-Stadium nimmt der Anteil

der Operationen ab. Ab dem UICC-Stadium III gewinnt die Chemotherapie in

Kombination mit Bestrahlung und Operation, möglicherweise im Rahmen einer

Induktionschemotherapie mit anschließender Radiotherapie und eventueller

Salvage-Operation, zunehmend an Einfluss. Auch die Kombination aus

Induktionschemotherapie mit anschließender Radiotherapie ohne Salvage-

Operation wird häufiger angewandt.

Durch die Einführung der Laserchirurgie in den 80er Jahren nahm der Einfluss der

Operation als Therapieoption weiter zu, speziell bei der Behandlung früher UICC-

Stadien. Maßgeblich beteiligt an der Einführung der Laserchirurgie in Deutschland

waren Frau Prof. Dr. med. Petra Ambrosch, Herr Prof. Dr. med. Wolfgang Steiner,

Herr Prof. Dr. med. Burkard Lippert, Prof. Dr. med. Heinrich Rudert und Prof. Dr.

Jochen A. Werner. (57, 58) Sie konnten zeigen, dass mit der transoralen

Laserchirurgie vergleichbare Ergebnisse wie bei der totalen Kehlkopfresektion

erzielt werden können. Dies war ein wichtiger Schritt hin zu organerhaltenden

Therapieprotokollen.

Auch bei der Behandlung weiter fortgeschrittener Larynxkarzinome (UICC III-IV)

steht neben der Entfernung des Tumors der Organerhalt im Vordergrund. Bereits im

Jahr 1991 konnte die randomisierte Studie des "Department of Veterans Affairs

Laryngeal Cancer Study" (59) die Gleichwertigkeit der Induktionschemotherapie mit

anschließender Radiotherapie gegenüber der totalen Kehlkopfresektion bezogen

59

auf die 2-Jahres- Überlebenszeit zeigen. Auch Forastiere et al. (60) bestätigen

diese Ergebnisse. Sie konnten mit Hilfe gewonnener Erkenntnisse aus der

Radiation Therapy Oncology Group zeigen, dass bei einem Großteil der Patienten

mit fortgeschrittenem Larynxkarzinom (UICC III-IV) ein organerhaltender

Therapieansatz angestrebt werden kann. Im Rahmen einer prospektiven Multicenter Studie hat die Deutsche Larynx-

Organerhalt Studiengruppe (DeLOS) um Dietz et al. (61) die Wirksamkeit einer

Induktionschemotherapie mit anschließender Radiotherapie bei der Behandlung

weiter fortgeschrittener Larynxkarzinome zeigen können. Zwischen den Jahren

2002 und 2003 konnten 71 Patienten im Rahmen der Studie behandelt werden. Das

Studienprotokoll sah zunächst zwei Zyklen Induktionschemotherapie mit

anschließender Bestrahlung vor. Patienten, die nicht auf die Initialtherapie

ansprachen, erhielten eine Operation mit anschließender Bestrahlung. Der Einfluss

der DeLOS Studie in Deutschland scheint sich in der Entwicklung der

Therapieoptionen über die Jahre abzuzeichnen. Ab dem Jahr 2006 wurden

wahrscheinlich als Konsequenz aus der Studie weniger Larynxkarzinome operiert,

dafür gewannen Therapieoptionen in Kombination mit Chemotherapie an Einfluss.

Grundsätzlich sollte vor jeder Therapieoption die Fragen der Operabilität, der

späteren Funktionalität, des Organerhalts und die daraus resultierende

Lebensqualität überprüft und mit dem Patienten diskutiert werden. Um dem

Patienten die Entscheidung die Wahl der Therapie zu erleichtern, besteht die

Möglichkeit der Konsultierung eines Patientenbetreuers der Organisation des

Bundesverband der Kehlkopfoperierten e.V. und die damit verbundene Information

und Beratung durch andere Patienten mit ähnlicher Krankheitsgeschichte und deren

Erfahrung nach erfolgter Therapie zur Verfügung.

60

4.7 Stagnierende Entwicklung der Inzidenz und Mortalität

Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen bleibt in Deutschland sowohl bei den

Männern als auch bei den Frauen bis zum Jahr 2006 konstant. Die Männer mit

7.13/100.000 Neuerkrankungen und die Frauen 0,92/100.000 Neuerkrankungen. Im

Gegensatz zu den Frauen nimmt die Rate der Neuerkrankungen der Männer in den

Folgejahren kontinuierlich ab und erreicht im Jahr 2011 mit 5,47/100.000

Neuerkrankungen die niedrigste Rate während des gesamten

Beobachtungszeitraums. Bei Betrachtung der alterstandardisierten Inzidenz ist eine

Annäherung der beiden Geschlechter seit dem Jahr 2006 zu beobachten. Diese

Entwicklung zeigt sich auch in anderen Ländern, wie z.B. in den Niederlanden (62),

Großbritannien (63), Amerika (64) und den skandinavischen Ländern (Dänemark,

Färöer-Inseln, Finnland, Island, Norwegen, Schweden) (65).

Es stellt sich nun die Frage, welche Gründe für den Rückgang bei den Männern

verantwortlich sind. Wenn wir den Zusammenhang zwischen Rauchen und dem

Risiko der Entstehung eines Larynxkarzinoms betrachten, so zeigen die Ergebnisse

des IFT-Institutes einen Rückgang der 30-Tage Prävalenz des Rauchens sowohl für

die Männer als auch für die Frauen. Insgesamt wird heute also weit weniger

geraucht als noch vor 30 Jahren. Bei den Männern allerdings wird in allen befragten

Altersklassen weniger geraucht als früher. Bei den Frauen dagegen ist ein Anstieg

der Raucherinnen besonders in der Klasse der 40-59 Jährigen zu erkennen. Im

Hinblick darauf, dass die Patienten durchschnittlich 30 Jahre rauchen, bevor sich

ein Larynxkarzinom entwickelt, ist davon auszugehen, dass sich die Inzidenz der

Frauen in den kommenden Jahren vom Status der Stagnation in einen Anstieg

umwandeln könnte. (40)

Auch in anderen Ländern werden die Veränderungen der Inzidenz des

Larynxkarzinoms vornehmlich mit einer Veränderung des Rauchverhaltens der

Bevölkerung in Zusammenhang gebracht.

In England hat die Prävalenz des Rauchens der Männer seit den 1970er Jahren

massiv abgenommen. Als Folge davon nimmt die Inzidenz des Larynxkarzinoms der

Männer ab dem Jahr 2000 ebenfalls ab. Das Rauchverhalten der Frauen hat sich

seit den 1970er Jahren zwar in geringerem Maße verändert, so kam es im Jahr

2008 dazu, dass der Unterschied zwischen Männern und Frauen statistisch

gesehen nicht mehr relevant war. (66) Es ist davon auszugehen, dass der

Unterschied der Inzidenz des Larynxkarzinoms auch nicht mehr statistisch relevant

sein wird.

61

Auch in den Niederlanden ist ein Rückgang der Inzidenz bei den Männern zu

beobachten, wohingegen die Inzidenz bei den Frauen zwischen den Jahren 1989

und 2010 konstant geblieben ist. Der Anteil rauchender Männer in den Niederlanden

verringerte sich in den Jahren von 1960 mit 75% auf nur noch 42% Anfang der

1990er Jahre. Bei den Frauen war der Rückgang des rauchenden Anteils zwar

ebenfalls zu erkennen, allerdings in geringerem Ausmaß. In den 1960er Jahren

rauchten 37% der weiblichen Bevölkerung und in den 1990er Jahren noch 29%.

(67)

Generell zeigt sich, wie sehr die Inzidenz des Larynxkarzinoms von der Entwicklung

der Rauchgewohnheiten abhängig ist. In einer Untersuchung im Jahre 2012

dominierten die Ost-Europäischen Länder die Inzidenzquoten für das

Larynxkarzinom sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen. Ungarn als

Beispiel ist das mit der höchsten Raucherquote, als Konsequenz findet sich dort die

höchste europäische Inzidenz für das Larynxkarzinom. Es ist mit 16,6/100.000 bei

den Männern und mit 1,9/100.000 Neuerkrankungen im Jahr bei den Frauen zu

finden. (68) Ungarn liegt damit genauso wie weitere Ost-Europäische Länder weit

über dem europäischen Durchschnitt von 8,3/100.000 bei den Männern und

0,8/100.000 bei den Frauen. (69)

Innerhalb Deutschlands existieren regionale Unterschiede bezüglich der

altersstandardisierten Erkrankungsraten. Bei den Männern weist das Bundesland

Bremen über den Zeitraum von 1998 bis 2011 durchschnittlich mit 8,5/100.000

Neuerkrankungen im Jahr die höchste Erkrankungsrate auf, wogegen der

bundesdeutsche Durchschnitt der männlichen Bevölkerung bei 6,5/100.000

Neuerkrankungen pro Jahr liegt. Das höchste Erkrankungsrisiko bei den Frauen ist

mit 1,4/100.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Hamburg zu finden. Damit ist die

Neuerkrankungsrate in etwa doppelt so hoch wie im bundesdeutschen Durchschnitt

der Frauen. Völzke et al. (70) konnten anhand von Daten des Mikrozensus aus dem

Jahr 1999 zeigen, dass in Metropolregionen wie Hamburg häufiger und mehr

geraucht wurde als in ländlicheren Regionen.

Die Entwicklung der Mortalität in Deutschland entspricht in etwa der Entwicklung der

Inzidenz und ist wohl ebenfalls auf die veränderte Prävalenz der Hauptrisikofaktoren

in Deutschland zurückzuführen.

62

4.8 Mehrere Faktoren haben Einfluss auf das Überleben der Patienten

Mit Hilfe von Kaplan-Meier und multivariater Regressionsanalyse nach Cox wurden

unabhängige Faktoren bestimmt, welche mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert

sind. Als unabhängige Risikofaktoren präsentieren sich das Alter zum

Diagnosezeitpunkt, das Geschlecht der Patienten, die Sublokalisation des

Primärtumors, das UICC-Stadium und die Therapieoption, d.h. ob eine Operation

stattgefunden hat oder nicht.

Das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose des Larynxkarzinoms erwies sich als

unabhängiger Faktor für ein erhöhtes Sterberisiko im Beobachtungszeitraum. Die

Altersklasse der 60-69 Jährigen hat ein RR von 1,9 gegenüber den Patienten,

welche die Diagnose zwischen dem 16.-39. Lebensjahr erhalten hatten. Über 80

Jährige haben ein RR von 5,2. Mit zunehmendem Alter, nehmen allerdings auch die

Begleiterkrankungen zu. Diese Patienten stellen sich in einem schlechteren

Allgemeinzustand vor, was im Endeffekt mit einer geringeren

Überlebenswahrscheinlichkeit nach Diagnosestellung verbunden ist. (46, 71)

Das Geschlecht hat ebenfalls Einfluss auf das Sterberisiko der Patienten des

untersuchten Kollektives. Frauen hatten im Beobachtungszeitraum ein geringeres

Risiko an einem Larynxkarzinom zu versterben als Männer. Der Überlebensvorteil

der Frauen ist besonders in der Altersgruppe der <65 Jährigen auffällig. Das RR der

Frauen beträgt in der multivariaten Analyse 0,7. In den weiteren Altersklassen

besteht kein signifikanter Unterschied bzgl. des Sterberisikos der Geschlechter.

Mögliche Gründe für den Überlebensvorteil der weiblichen Bevölkerung können

sowohl die allgemein günstigere Lebenserwartung der Frauen sein als auch die

höhere Anfälligkeit der männlichen Bevölkerung gegenüber kardiovaskulären

Erkrankungen. (72) Dieser Überlebensvorteil scheint in der Altersgruppen der >65

Jährigen nicht mehr relevant zu sein.

Im Vergleich zu glottischen Karzinomen als Referenz sind die weiteren untersuchten

Sublokalisation mit einem höheren Sterberisiko verbunden. Der Grund für die

bessere Prognose glottischer Karzinome ist mit großer Wahrscheinlichkeit die

günstigere Stadienverteilung zum Diagnosezeitpunkt. Über 50% der Karzinome

werden im lokal begrenzten UICC-Stadium I diagnostiziert, welches in den drei

untersuchten Diagnoseklassen mit der besten 5-JÜR verbunden ist.

63

Glottische Tumoren machen sich bereits in frühen Stadien durch eine

Stimmveränderung bzw. durch das Auftreten andauernder Heiserkeit bemerkbar. Im

Gegensatz dazu sind die Symptome der weiteren Lokalisationen im Vergleich viel

diskreter, was dazu führt, dass diese Karzinome erst in weiter fortgeschrittenen

Stadien diagnostiziert werden.

Die dargestellten Ergebnisse verdeutlichen, dass die 5-JÜR der Tumorpatienten

maßgeblich vom diagnostiziertem UICC-Stadium abhängig ist. Um nicht glottische

Larynxkarzinome frühzeitig erkennen zu können, kann ein Screening der Patienten

mit entsprechendem Risikoprofil ratsam sein.

Der Einfluss der Therapieoption auf die Prognose des Larynxkarzinoms ist

schwierig zu bewerten, da sie nicht frei von vorgefasster Meinung ist. In der

multivariaten Regressionsanalyse nach Cox präsentiert sich die Therapieoption

„Operation“ als die beste. Allerdings konnte gezeigt werden, dass vornehmlich

Karzinome in frühen Stadien operiert wurden, welche per se mit einer günstigeren

Prognose verbunden sind.

64

5 Zusammenfassung Das Larynxkarzinom ist mit einem Anteil von 25-30% aller Karzinome des Kopf-

Hals- Bereiches das häufigste des Aerodigestivtraktes. Im Gegensatz zu einer

steigenden Inzidenz bei Frauen, scheint sie bei Männern in den letzten Jahren zu

stagnieren. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte ein größer werdender Anteil

rauchender Frauen sein. Neben dem Rauchen ist der langjährige und intensive

Konsum von Alkohol der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines

Larynxkarzinoms.

In der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung des Larynxkarzinoms im

Beobachtungszeitraum von 1998 bis 2011 dargestellt. Präsentiert werden die Daten

aller in diesem Zeitraum vollständigen Landeskrebsregister, welche durch das

Robert Koch Institut für die weitere Auswertung zur Verfügung gestellt wurden. Die

Untersuchung umfasst die epidemiologischen Kennzahlen wie Inzidenz,

Überlebenswahrscheinlichkeit, Alter, Lokalisation, UICC-Stadium und

Therapieoption.

Das mittlere Erkrankungsalter hat, entsprechend dem demographischen Wandel,

über den Beobachtungszeitraum kontinuierlich zugenommen. Zu Beginn des

Beobachtungszeitraumes waren die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose im Mittel

62 Jahre alt. Im Jahr 2011 lag das mittlere Erkrankungsalter sowohl bei den

Männern als auch bei den Frauen um das 65. Lebensjahr.

Männer erkranken häufiger am Larynxkarzinom als Frauen. Die relative

Geschlechterverteilung liegt bei 9:1=♂:♀. Wie in der klinischen Literatur

beschrieben, tritt das glottische Karzinom sowohl bei den Männern als auch bei den

Frauen am häufigsten auf. Im Gegensatz zu den anderen Sublokalisationen besitzt

das glottische Karzinom eine günstige UICC-Stadienverteilung, was auf die bereits

frühzeitig einsetzende Symptomatik zurückzuführen ist. Die möglichen

Therapieoptionen sind vielfältig und werden in Deutschland stadiengerecht

angeboten, wobei der Großteil der in Deutschland diagnostizierten Karzinome

mittels Operation behandelt wird. Mit der Einführung der transoralen Laserchirurgie

im Jahr 1998 hat die Zahl der jährlich durchgeführten Operationen weiter

zugenommen. Ab dem Jahr 2005 gewannen Therapieoptionen in Kombination mit

Chemotherapie zunehmend an Einfluss, was möglicherweise auf die Arbeit um die

DeLOS, sowie der amerikanischen Kollegen um Forastiere et al. und die daraus

resultierenden Therapieempfehlungen zurückzuführen ist.

Die Entwicklung der Inzidenz und der Mortalität für das Larynxkarzinom in

Deutschland spiegelt in etwa die Entwicklung des Rauchverhaltens der deutschen

Bevölkerung wider. Bei den Männern ist ab dem Jahr 2006 ein Rückgang der

65

Inzidenz zu erkennen. Die Inzidenz der Frauen bleibt für den Beobachtungszeitraum

dagegen konstant. Auch in anderen Ländern zeichnet sich diese Entwicklung ab.

Auch dort kann der Bezug zur Veränderung der Rauchgewohnheiten hergestellt

werden.

Neben der Entwicklung der Inzidenz des Larynxkarzinoms in Deutschland ist es von

Interesse, Faktoren bestimmen zu können, welche einen Einfluss auf die

Überlebensrate bereits erkrankter Patienten haben. Mit Hilfe einer multivariaten

Regressionsanalyse nach Cox konnten das Alter zum Diagnosezeitpunkt, das

Geschlecht (insbesondere das männliche), die Sublokalisation des Tumors, der

T-Status und die Frage, ob die Therapie eine Operation beinhaltet hat oder nicht,

als unabhängige Risikofaktoren ausgemacht werden.

Um den positiven Trend der Inzidenzentwicklung der männlichen Bevölkerung

beizubehalten und den der Frauen vom Status der Stagnation zu einem Rückgang

zu bewegen, ist es unabdingbar, der Verbreitung des Rauchens in Deutschland

weiterhin Einhalt zu gebieten. Die ausgemachten Risikofaktoren könnten dazu

dienen Patientengruppen auszumachen, welche sich in regelmäßigen

Kontrolluntersuchungen dem HNO-Arzt vorstellen sollten, um somit die

Überlebensrate der Tumorpatienten steigern zu können. Um den Einfluss der

Risikofaktoren weiter stratifizieren zu können, bedarf es klinischer Krebsregister,

welche das individuelle Risikoprofil jedes Tumorpatienten aufzeigen.

66

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74

7 Anhang Alter

Anhang 1 Entwicklung der Altersklassen der Männer

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

40-49 50-59 60-69 70-79 80+

75

Anhang 2 Entwicklung der Altersklassen der Frauen

0

10

20

30

40

50

60

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

40-49 50-59 60-69 70-79 80+

76

Männer

Frauen

Mittelwert Median Modalwert Mittelwert Median Modalwert 1998 62,06 62 62 62,01 62 62

1999 61,74 62 62 62,4 64 58

2000 61,61 62 60 63,53 61 56

2001 62,57 63 61 62,7 61 57

2002 62,56 63 62 59,51 58,5 58

2003 62,55 63 62 63,79 64 59

2004 62,5 63 64 63,89 63 58

2005 63,78 64 65 62 63 50

2006 62,92 64 66 63,8 64 64

2007 63,54 65 66 61,89 61 66

2008 64,21 65 66 63,73 64 53

2009 64,47 65 68 63,93 63 57

2010 64,2 64 69 62,63 61 58

2011 64,28 64 64 64,88 66 68 Anhang 3 Entwicklung des mittleren Erkrankungsalters der Männer und Frauen Geschlechterverteilung

Anhang 4 Entwicklung der absoluten Geschlechterverteilung

0

200

400

600

800

1000

1200

19981999200020012002200320042005200620072008200920102011

Männer

Frauen

77

UICC-Stadien

Diagnosejahr

UICC-Stadium

I

%

II

%

III

%

IVA+B

%

IVC

1998 58% 26% 9% 5% 1% 1999 65% 19% 12% 3% 1% 2000 63% 23% 9% 3% 1% 2001 65% 19% 14% 2% 0% 2002 63% 22% 8% 5% 1% 2003 61% 21% 11% 6% 1% 2004 59% 19% 14% 6% 2% 2005 59% 20% 11% 9% 1% 2006 65% 17% 10% 6% 1% 2007 57% 20% 11% 11% 1% 2008 66% 17% 9% 6% 1% 2009 63% 15% 10% 11% 2% 2010 57% 18% 14% 10% 2% 2011 53% 17% 15% 12% 2%

Gesamt 61% 19% 11% 7% 1% Anhang 5 Entwicklung der UICC-Stadien glottischer Karzinome der Männer

Diagnosejahr

UICC-Stadium

I

%

II

%

III

%

IVA+B

%

IVC

1998 17% 16% 34% 31% 3% 1999 14% 17% 27% 34% 8% 2000 14% 15% 29% 36% 6% 2001 15% 18% 36% 29% 3% 2002 10% 20% 27% 37% 6% 2003 7% 24% 28% 36% 5% 2004 16% 16% 27% 36% 5% 2005 14% 21% 21% 38% 6% 2006 12% 15% 24% 47% 3% 2007 18% 14% 20% 41% 6% 2008 14% 19% 21% 39% 6% 2009 13% 15% 23% 45% 4% 2010 13% 12% 20% 48% 7% 2011 13% 12% 20% 48% 7%

Gesamt 14% 16% 25% 40% 5% Anhang 6 Entwicklung der UICC-Stadien supraglottischer Karzinome der Männer

78

Diagnosejahr

UICC-Stadium

I

%

II

%

III

%

IVA+B

%

IVC

1998 25% 0% 38% 38% 0% 1999 18% 9% 45% 27% 0% 2000 22% 33% 33% 0% 11% 2001 25% 25% 25% 25% 0% 2002 0% 0% 100% 0% 0% 2003 18% 36% 9% 27% 9% 2004 10% 30% 30% 30% 0% 2005 13% 38% 50% 0% 0% 2006 11% 33% 11% 44% 0% 2007 0% 25% 13% 63% 0% 2008 7% 0% 36% 36% 21% 2009 0% 15% 31% 54% 0% 2010 14% 14% 21% 50% 0% 2011 0% 9% 45% 45% 0%

Gesamt 11% 19% 32% 35% 4% Anhang 7 Entwicklung der UICC-Stadien subglottischer Karzinome der Männer

Diagnosejahr

UICC-Stadium

I

%

II

%

III

%

IVA+B

%

IVC

1998 70% 10% 5% 5% 10% 1999 75% 19% 6% 0% 0% 2000 59% 22% 15% 4% 0% 2001 75% 13% 6% 6% 0% 2002 53% 35% 0% 6% 6% 2003 67% 15% 7% 7% 4% 2004 76% 14% 0% 10% 0% 2005 52% 19% 14% 14% 0% 2006 65% 12% 8% 15% 0% 2007 68% 16% 5% 11% 0% 2008 57% 14% 14% 5% 10% 2009 48% 22% 15% 11% 4% 2010 58% 16% 16% 8% 3% 2011 59% 23% 5% 14% 0%

Gesamt 63% 17% 9% 9% 2% Anhang 8 Entwicklung der UICC-Stadien glottischer Karzinome der Frauen

79

Diagnosejahr

UICC-Stadium

I

%

II

%

III

%

IVA+B

%

IVC

1998 0% 14% 24% 52% 10% 1999 26% 16% 32% 26% 0% 2000 12% 29% 12% 47% 0% 2001 22% 17% 22% 30% 9% 2002 31% 13% 44% 13% 0% 2003 12% 29% 18% 41% 0% 2004 26% 5% 32% 32% 5% 2005 7% 26% 30% 33% 4% 2006 31% 9% 31% 22% 6% 2007 4% 18% 43% 32% 4% 2008 13% 13% 15% 51% 8% 2009 20% 16% 24% 24% 16% 2010 27% 8% 15% 50% 0% 2011 30% 17% 13% 26% 13%

Gesamt 18% 16% 25% 35% 6% Anhang 9 Entwicklung der UICC-Stadien supraglottischer Karzinome der Frauen

Diagnosejahr

UICC-Stadium

I

%

II

%

III

%

IVA+B

%

IVC

1998 25% 0% 38% 38% 0% 1999 0% 0% 100% 0% 0% 2000 0% 0% 100% 0% 0% 2001 0% 0% 0% 100% 0% 2002 100% 0% 0% 0% 0% 2003 0% 0% 100% 0% 0% 2004 0% 0% 0% 0% 0% 2005 0% 0% 100% 0% 0% 2006 0% 0% 0% 0% 0% 2007 0% 0% 0% 100% 0% 2008 0% 0% 0% 100% 0% 2009 33% 0% 33% 0% 33% 2010 50% 0% 0% 50% 0% 2011 0% 0% 0% 100% 0%

Gesamt 20% 0% 32% 44% 4% Anhang 10 Entwicklung der UICC-Stadien subglottischer Karzinome der Frauen

80

C320 männlich N Gültig 4011 Fehlend 2592 weiblich N Gültig 1779 Fehlend 933 C321 männlich N Gültig 134 Fehlend 110 weiblich N Gültig 788 Fehlend 509 C322 männlich N Gültig 936 Fehlend 1404 weiblich N Gültig 326 Fehlend 275 C328 männlich N Gültig 332 Fehlend 210 weiblich N Gültig 18 Fehlend 13 C329 männlich N Gültig 67 Fehlend 59 weiblich N Gültig 120 Fehlend 232 Larynx männlich N Gültig 7648 Fehlend 5548 Larynx weiblich N Gültig 863 Fehlend 789 Anhang 11 Übersicht der Fallzahlen nach Lokalisation

81

Therapie

Anhang 12 Relative Verteilung der Therapieoptionen nach T-Stadium

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

T1 T2 T3 T4

keineTherapie NurOperation

NurBestrahlung OperationundBestrahlung

BestrahlungundChemotherapie Operation,BestrahlungundChemotherapie

82

Überleben

Anhang 13 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse 65-85 nach Geschlecht

Anhang 14 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse >85 nach Geschlecht

83

Anhang 15 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse <65 nach Sublokalisation

Anhang 16 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse 65-85 nach Sublokalisation

84

Anhang 17 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse >85 nach Sublokalisation

Anhang 18 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse <65 nach UICC-Stadium

85

Anhang 19 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse 65-85 nach UICC-Stadium

Anhang 20 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse >85 nach UICC-Stadium

86

RR

95,0%

Konfidenzintervall

für Exp(B)

Sig.

Kovariate Unterer Oberer

Altersklasse 16-39 1

40-49 1,438 1,098 1,884 ,008

50-59 1,591 1,222 2,071 ,001

60-69 2,050 1,577 2,665 ,000

70-79 2,604 2,000 3,391 ,000

80+ 3,997 3,042 5,252 ,000

Geschlecht Männlich 1 Referenz

Weiblich ,883 ,821 ,951 ,001

Lokalisation Glottis 1 Referenz

Supraglottis 1,818 1,716 1,927 ,000

Subglottis 1,795 1,531 2,105 ,000

Mehrere Teilbereiche

überlappend 2,137 1,984 2,301 ,000

Nicht näher Bezeichnet 2,171 2,047 2,302 ,000

T-Status T1 1 Referenz

T2 1,661 1,548 1,783 ,000

T3 2,330 2,172 2,499 ,000

T4 3,137 2,926 3,364 ,000

N-Status N- 1

N+ 2,306 2,185 2,432 ,000

M-Status M- 1 Referenz

M+ 3,700 3,303 4,145 ,000

UICC-Status I 1 Referenz

II 1,545 1,406 1,698 ,000

III 2,047 1,872 2,239 ,000

IVA 3,002 2,753 3,274 ,000

IVB 6,058 4,959 7,400 ,000

IVC 6,994 6,163 7,936 ,000

Grading G1 1 Referenz

G2 1,527 1,385 1,685 ,000

87

G3 2,169 1,955 2,406 ,000

G4 1,791 1,309 2,449 ,000

Operation

erhalten?

Ja 1 Referenz

Nein 2,277 2,137 2,425 ,000

Bestrahlung

erhalten?

Ja 1 Referenz

Nein ,629 ,596 ,663 ,000

Chemothera

pie erhalten?

Ja 1 Referenz

Nein ,671 ,626 ,719 ,000

Therapieopti

onen

keine Therapie 1 Referenz

Nur Operation ,364 ,329 ,402 ,000

Nur Bestrahlung 1,093 ,961 1,243 ,178

Nur Chemotherapie 1,344 ,868 2,081 ,186

Operation und

Bestrahlung ,572 ,514 ,636 ,000

Operation und

Chemotherapie ,653 ,478 ,893 ,008

Bestrahlung und

Chemotherapie ,860 ,737 1,004 ,056

Operation, Bestrahlung

und Chemotherapie ,661 ,586 ,745 ,000

Anhang 21 Ergebnisse der univariaten Regressionsanalyse nach Cox

88

Danksagung Meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. med. J. E. Meyer, ehemaliger leitender

Oberarzt der HNO-Klinik Lübeck und Chefarzt der Klinik für HNO-Heilkunde,

Kopf-, Halschirurgie und plastische Operationen der

Asklepios Klinik St. Georg Hamburg, danke ich für die Überlassung des

Themas der Dissertation, seine Unterstützung und die hilfreiche Betreuung

während der gesamten Arbeit

Mein Dank gilt auch Frau Prof. Dr. Wollenberg, für die Möglichkeit meine

Dissertation an Ihrer Klinik durchführen zu können.

Außerdem möchte ich mich bei meiner Schwester, meinem Bruder und

meiner Freundin für die immerwährende Unterstützung bedanken.

Schließlich gebührt besonderer Dank meinen Eltern, die zu jeder Zeit an

mich geglaubt haben und die mich in dieser spannenden Phase meines

Studiums mit unendlicher Geduld und mit liebevoller Fürsorge auf dem

richtigen Weg gehalten haben.

89

Lebenslauf

Persönliche Daten Name: Maximilian Peller

Geburtsdatum: 21.03.1988

Studium Regierung von Oberbayern Approbation 09/2014

Asklepios Medical School Abschluss 08/2014 (dr. med.) Hamburg, Deutschland mit der Note 4,23 von 5 09/2010-08/2014

Semmelweiss Universität Physikum 2010

Budapest, Ungarn 09/2008-09/2010

Beruf Seit 05/2015 Assistenzarzt der Radiologie in der Asklepios Klinik Altona

Endfassung Larynxkarzinom im Wandel der Zeit; Stand · Tabelle 15 Multivariate Regressionanalyse...

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