Enalapril: Synthesis and properties

12
[] [] [] [ [ ] ] [] [] [] [] []

Transcript of Enalapril: Synthesis and properties

Page 1: Enalapril: Synthesis and properties

����� ����� ����� ����

��������� ���� ���� ���� ������ ������� ������ ������� �������������� ������ ���� ������ ����������� �� �� � � � ���� �� ���� ���� �������� � ������ !"# ��� � � � � ������ � � ������� �� ���� � ���� �������� � � ������� �����$������ ����# ��� �������� ���������� � � ��������� � ������ ���� ������ % � ���� ����� %%#���� ����� %% ��������� � � ������� � �������� ��&���� � � � ����� � ������ ��� �� &� � � �� � �� ������ ������ ��� ��# '� ���� ������ ��� �� � ������������� � ������ ��� ���� � � � ���� � � ����� � ���� � ����������# ��������# ��� ������� �� �� ��� �� � � ��������� ������ �� ������ ��� � ������������ ���� ������ %%# '���� ��� � ����� ��� �� &��� ����� �������� ����# '�� � �������� ���&��� ��� ������ � ������# (� � ��������� ��������� �� ���� ����� �� ���������� � �� ������� ��� ������� �� � � ��� � ������� ��� �') ����� � ��� � � ���� �������������� �$� � ����� ��# *���� ��� �� �������������� ���� � ����� ��� ������� �� ���� �� ���� ��� ������� ���� �+

• ��� �� ������� �� ���� ������� ��������������� �

• ���� �� ���� [,]#

��������� � � ����� ��� ���� ������ � �&��� ����������# - � � ������� �� � � ������������ �� ���� � �������� �� ������ ���������������� �������#���������� ������� ������������ �������� ������ � ���� ���� $����� � &�� ������ �� �� � � � � ���� ����� � ������������ ������ � � ���� � ��� � ������������� � � ������ ����� ���� �������� [!]#

����� ����� ����

��������� � �� �� �&�� ������ � ����� � ��� �������� ������� � ��������� � ����������� � ���������� ������� ���� ���� � � � �� , .��������.��� ���� �� ��������� ������ � ��# /� ��������� �� �� � ������� �� ����� ��������� � � ���� �� ����������� �� � � � ���� �� ���# ��������� ��������� �$����� � &�� ������ ���� ����� � ���� � ����������������� � ���� ') ���� � � � �� 0 !������,� �� �� �����,��� ����# '�������� ��������� �%�� �������� �������%%� � ����������� �%%%� ��������� �� ����� , [!]# * ������������������� �������� ������ � ����������� � ���� � ��������� ��� ���������� ������ �� �� ��# ��������� ������ � ����� � � ���� �(��!�������� ���� � �,+,��'��,�[1�[,��� ������� �����0�$ ��� �� ���]�.�������]�.��� ����� �# '�'�'���� �� ��# - ������� $ ����� �� ���)��1�/� ⋅ ��)�/� [0]#

%2 ������ ��������� ��� �� ����� ! [3]#����������� ��� ��� �������� ��������� ����� ����

����� ��� � � �� � ������� � ���� ��# ��������� ����� ��� � ��� ��� �������� ��������� ���� � ����� ���� �� �� !4 ��5�� � � �� � 6" ��5�� � ��� � �� �� � �� ���������� [!]#

��������� � ��� � ��� ����� ��������������� �� �� ��� ������� �+ ��� ������ ������� ������� ���� ��&��� $����� ���� &��� ������������������# 7��� ��������� �� �� ��� ����� � ����� ��� ����� �� �� ������ � ��� ����� ����������# '��� ��&�� ��� � �������# 8� � ��� � �������������� ���� ������+ ����� ��� �� ����� �� �� ���������� �� �� ���������� � ���� ��� ���� ��� � ������� ��� � �$���� [4]#

��������� ����� ���� � �������� ������ ,96:#� ��� [:]#

��������� ����� ����

'����� ���������� � ������ ��� � � ����� ��������� � � ������ ���������� ����� ��� �������# * ���������� �� ������ ��������� � ������ � � ������� �����

����� �����

����� � ��������

������� �� ��������

��������������������� �������� !����"�#�$� % ���"��&

�'������� ���(��� ���"��&)��*�� +,+, ����(

������� �

�� ��� ���������� �� ����� ����

�������� �� � �

���������� ��� �� � � ��� ����

��������� ��� � ���� ����� �������������������������������� ����� � ���������� ���� ���������� ������ ������� ��� ������ ���������� �� ��������� � �����!������� �� ����������� "���� #���� $ %����� & ��� � ��������� ������� ������ ����������' ����� ��������� ������� ���� � ���� ���� � �����������(���� �� ���������� � �� ����� ���������� ��� � ����� ������� ����������

������ ����� � ������ ����������������� ������� ���������� � �������� ���������� !� "" #$%#� &&&'% ������(�������������� )� �* +�,�� -�������� ����� '.� '%%!,�� -�����/��� 0�-��)�� &!� '%%!

���

Page 2: Enalapril: Synthesis and properties

��� ��� ���� ���� ��� ���� ��������� ����� ������������ ���� ��� ���� � ���� ������ ��������� ���� ��� ������� ��� ����������� ��� �������� �����

��������� �������� ��� ����� ������������

����� �� ������ ��������� ���������� � ����������������� ��������� ������� �� �� ���� ���� ��������� �������� ������� � ���������!�� �������� ����� ["�#]��� � ����� ��� ������ $���� ������� ������� [%]� &�'����� �����$������ � ������ ������������ ���������������

(�������� ������ � ��)� ������ � �� ���� *�+$ $���'��$,$������������� � *�+$ $�������������$-$�������� �

����� ���� ���� � ��������� �������� *���� .+[./�..]�

0����� ���� ������ ������� ��������� 1$[ *.�+ $.$*�������������+$�$�����������]$-$������ 1$�����������'����� *1(�2$132+ ���� ���� 1$[*.�+$.$*��������'�����+$�$�����������]$-$������� � .�.$�����������������'����� [. $.�] ��� ��������[.4]� 5������� 1(�2$132 ��'��� ������ � -$�������� �� �� � ����� ��������� �

��������� �������

6 ������ � ���� -$������� ������ ��������� -$������� �� � �� �������� ���� ��� ���� ������� ��������

���� [.�� ."]� ������� ����� 1(�2$132 ��������� ��

����� �� ����� � ������� ���� � ������ ������ ���� � � �������� ���������� �� ����� �� � ������ ���� � ������ ������ ���� � � � ��������

����� �� �� ����� � ������������ �� �� ������ �� � ������

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

���

Page 3: Enalapril: Synthesis and properties

�� �� �� ���� �������� ������ � �� ������� ������� �� ��� [��] �� ��� [�����]�

� !"���#�����$���� %!&'( � ����� �� ��)������ ���*� *����� +��� ,� !"[ %�-( "�"%��������#�)��("�".��������]"/"����� ������� �����"�"���.��)$����� �� ��� ,� ��#,��� ������,���� ,���,��,���,� ��� ���*�,� �� /"�����"!"��������" "�����)��� ������ 0������� ����� �� ����1 ��,���� ����)

��� ������ .����,�� ������� ��������* !"[�"%-( "%��������#���("�".��������]"/"������ ���������*/"������� ���� �� ����� �� �� �� 2����� 3���4������ ,� ���� �� �� � [�2]�

����� ,� ������ ����� ������� � ��,�, ����$��)�� � ������� ���*�,� �� ��� %3("�"$�����"�".���#���)����� ��� 567 ������� � ��� �����,� ���������� �������* ,���,��,�� 3���4,� ������� �� /"���)

���� �� �� ��� � ������ ������ �� ��� ��������� �� ��� ��!�� ��� � ������!������� ���"����� ���#��� �� �$ #���� �� � ������ ������ ��� �#$� ��������� �� ��#� $� !�� ��� � � ������!������� $��"�����

���� �� �� ��� � ������ ������ ���� %&'(�%&)��#��� �� �$ #���� �� � ������ ������ *�� %&'(�%&)

���� +� �� ��� � ������ ������ ����,� ���������������� ��#�������#��� +� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � ����������������� $� �#�����

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

��8

Page 4: Enalapril: Synthesis and properties

��"/"������ ��#,� �� �������� ��, � ������ ������ ��� [��]�

9����� 5���*���� �� ��#� �������� ���������4,� /"������ �� !"[%3�-("�"%��������#���("�".�)�������] "/"�����" "���4���� !����� ������� ,����� 3" -"����� ��, �� ������� ������ ��),� �������� ������ ��, ����1 ��� ���� 3"�����[��]�

���� ���� [��] �� ����� ������ �������� ���)��� ����� �4����� ������ !"[ %�-( "�"%��������#���("�".��������]"/"������ ��, �� ���� ��#,� � ����"����"�".���#������ � ���"�"$�����"�".���#��������� ������ � �4����� ����� � �� ����4��� �����,� �������� �� ���� !����� �4����� �� ������ .��.������� /"������ % �"9�( � �4�������� �� ��� �����,�

�������� ��, �� ����,� � �#��� ������ �� ������ ����� � ����,� ��� �����,� %��� �(�

0������� ����� ,� ��#,�� ����4,� /"������ ��4�������� �� :9; %��2"����#4��� [�����] ����"8"��(�!� ��#��, ��������� �� ��� ����,� !"[%�-("�"%����)����#���("�".�������� ]"/"����� "�4�������� !��)���� ���� ����1 -�-�- 3�-�-"���� � ������ 8�<��%��� �����(� 0������� ����� �� � ���� ��#,� �����)�� ������� ������ %��� �([��]�

-����� ��������� ,� ������� ����4,� !"%�"-"��������#���"�".��������("/"������ � �$���������� ������.��.��� �������� #���������"�"�"� ����& �� ��� �����,� ��*�����,�� ������� ��, �� ����,�$�����*��.�� � �� ������ � ��� /"������ ������)�� ��,�� �������� %��� �([��]�

���� � �� ��� � ������ ������ ���� �������� �����#��� � �$ #���� �� � ������ ������ *�� ����-�� ���

���� .� �� ��� � ������������ ����,� /01 � %&'(�2����� ��������#��� .� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � /01 � � %&'(�2����� �-���

���� 3� �� ��� � ������� ����,� �����������#��� 3� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � ���������

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

��2

Page 5: Enalapril: Synthesis and properties

:�#,��,� ��������� �#�$���� ����4,� ! " [�%-("��������#���"�".��������] " /"������ �� ���.�� ��)������ ��, �� ��#,� ����4,� �"����.����� ����$������ �� ��� �����,� ��*�����,�� ���#�������������,�� ��, � �������� ���#������ *����� !��)��� ���#������� ������,�� ���,� ���*�,� �� /"����)�� �� ��� �� ��#,� -�-�-"�������� 3���4,� ��������� ������ ��#,� �� �������� ����� %��� 8([��]�

������ [��] ,� �������� ������ ������ �������)�� %��� 2( ��,� �#�$���� ����4,� /"������ �� α"$���)*�������� ; ���, ����� /"����� �� ����,� $����)���������� ���� �� �� ��#,� ��� ��,� �������)��* ��������� ; ���*� �����,� �������� ��� ���)

��� ���*�,� �� ��� %�".���"�"$���*��(#������� !������������ ������,�� �� ��� �����*��� $����� %����� ���#��1��� #���( �� # �� ������� ������� *����� 3�)��4,� �� ���,� ��� #��* ����4�� ������ �� ��)� �� ������� ����,� � �#��� $���$������ ����!����� ���������� �� ������,�,� ���� ��� �� .����4,�����, 3"����� ��� � .������ ������,� -"����� -"��)�� ���,� ���*�,� �� �������� ���������� �,� /"������� 3���4,� �� ���,� � �������� #����*���������� ��� ��� ,� �������� =�� �� $���*����)�� ����� #���� ������� *����� ���� ������#� ����)��� � �������� �>& ��� ����������� �� # �� ��#���������� !����� �������� � �4�������� ���*�,� �� ���)���� ������� �� ��� �� ��#,� �������� ������

���� 4� �� ��� � ������ ������ ����,� ����� �� ���*����#��� 4� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � ������ ���*��*�

���� 5� �� ��� � ������ ������ ��6��� ������#��� 5� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � ����� � �����

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

���

Page 6: Enalapril: Synthesis and properties

���� -���� 5����� [��] �� ������ %-�-("!"%�"��������#���("�".��������"/"����� � �$�������� ��)���$�������� ��������� ; ������� ���� ����� ����,� ����$���� �� /"������ ���� ���������)�,� ����4,� �� ������� ������ ��#,� �� �����)��� ����� %��� �(�

0������� ,� ��#,�� ����4,� �"%��������(���!"%/"������("/"�������� �� ��� �"���"�".���#�����)��� � :56� � �������� ����,�"$���� �����������.��.��,���� ��� [�8]�

3���4,� %�-("�"[!"�"��������#���"�"#�����]��������������� �� .��.�������$����� �����,� ! "[�"%-("��������#���"�".��������]"/"�����$����� ��,����4,� �� ������� /"������ ��,� ����� �������)���,� �������� � ������ �� ���� 3���4,� �� ����)��� ������ ��#,� �� �������� ����� [�2]�

��������� �������� ��� ����� ���� ����� ���������

-����� ���������� ������� �������� ������ ��)�� ��������� ���4,� �#�$���� ����4,� ��� �"����"�".���#�������� �� /"�����"/"������ [��"��] ��,�*�� #���� ����� [��]� ������� ,� �������� ����)�� ��,� ����,� ����4,� �"����"�".���#�������� ��/"������ [��]� 3����4,� �� ��� ������#� ������$�����4��$ ���������<

• ����,�4,���#��$���� [ ����������� ]�• ������� �� �>& ��� ����������� [�����������]�• ������� �� 3�"! ��� ����������� � ��������

���,�".������ [��]�

• �������#����� [��]�7�������� $���*������,� ��,� ���� -�-�-<3�-�-

��<�2 ����������� [��]� +������,� ����4��� ����������� ������ .���4��� ��������4,� ��#,��� �������� ����� %��� ��(�

3�������� ���4,� ��� �"����"�".���#���������� /"������ �� ����,�4,���#��$���� � �����)�� ��,� ������� �� ����������� ������%-�-�-<3�-�-( ��<��� ������� ��<��� !������ ,���,��,��� �����.��,� �� !"$��������4��� ������� :&&%!�!?"�4���$�������#���( %����� �2�( ����� �������,� �� /"������ �� ��� �����,� �������� %-(" %3(" � ������ ��<��� 3�����,��,� %-("��������� ����������� %����� ���( ���,�,� �� ����1�, ���*�* ��)��� �� ���� �� ���� ���� ����� �����������4,� %��)� ��( [��]�

@������,� ������ ����������������� ������������4,� � ����� ��������� �������� ,� �� ������� ��)����� ������ ���,�".������ ����� �� ��#��,���,������������ ������ ������ -�-�-<3�-�- �����)�������� ���� �� ,� �� �� ��<� ������� �� �8<�� 7��)�����4,� �� ������� ������ ��#,� �� ������������� %����� 2��( [��]�

9��4���4� ���� [�8] �� ����� ������ ��������� ��)��4,� /"�����"/"������� ��, �� ��#,� ����� !"���)#�����$����� �� ��� �"����"�".���#������ �� ����� ������� ������,� ������� � �������� 3�"! ������ ,� ����� -�-�-<3�-�- ������������� 28<��� 3���)4,� �� ������� ������ ��#,� �� �������� ���)�� %��� ��(�

���� 7� �� ��� � ������ ������ ����,� ��������� � � �� ��#�������#��� 7� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � ���#$����� � � � #�� $� �#�����

���� �8� /�!�9� 9� � �������� �����* �� ��� ���9����#��� �8� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � �����*� ��� ���

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

���

Page 7: Enalapril: Synthesis and properties

��������� �������� ��� ����� �������

; ���, *��� ������� �"#����������� ������ ���)*�,� �� /"�����"/"������ � �,�*�� #���� �����[�2"��]� 3���4,� �� �1� ����� �� #���� ����� /"������ [��]� !����� ������� �� �1� $���*������ ��)����� � �������� ����������� % � � �>& � 3�"!([�2"��� ��"��] ��� ��#� �������� ����� �� ����)��� ������ %��� ��(�

7��� �"#����������� ������ ���*�,� �� #��������� /"������ ������� ,���,��,� �� ����� $���*���)���,� % �>&( %����� ���( ������ !"$��������4�)�� :&& � +A6"�� �� ��� �����,� ��*�����,������� %����� 28�(� 0���� ���*�,� �� /"������ ������)�� ��,�� �������� ��, �� ����,� � �#��� �������������� [��]�

+��#� ������ ������ ��,� �� ������1� ���� ���� [��] � ��,�, �� /"������ ���4"#������%������(.��)

���� ��� �� ��� � ������ ������ �����* �� ��� ���9�� � ���6,� 9�� #����������� �������#��� ��� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � �����*� ��� ��� � � #$��-$ ����� �����

���� ��� �� ��� � ������ ������ �����* �� ��� ���9�� ���� %���!����� #�������#��� ��� �$ #���� �� � ������ ������ !$ #� �����*� ��� ��� *�� %���!�-$ � #$����

���� �+� �� ��� � ������ ������ �����9�� �������� � +�!� �������� � ������ ���#��� �+� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � #� ������ �����

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

���

Page 8: Enalapril: Synthesis and properties

.����� ���*�,� �� ��� �����"β"#������������� �� $���)*������� �� ��� �� ��#,� !"[%�-("�"%��������#���("�".��������]"/"������ 3���4,� !"[%�-("�"%��������#���("�".��������]"/"����� !"���#�����$)���� �� /"������ � ��*����� ���������� � ��������:9; ��#,� �� �������� ��, �� �� ������� ������������ � ����� %��� ��(�

��������� �������� ��� ����� �����������

-����� ���������� �,� �������� ������ ��,� �#�)$����,� ����4,� ��������4,�� ������,� �� ���� �� ����)�� ��������� ���� �� ���,� ���� ������� +��� ,������������,� ����,���� ��� �"$�����"�".���#�)������� �� ������� /"�����"/"������ �� ��#��,��������� � :56 .��.��,���� ��� ��#,�� -"�����)����� ��������� ��, ,� ������� � �#��� ������ [��]�

0������� ����� ,� ��#,�� ��������4,� #�����)��$�� �� �"������������ ������ $����� ��)���4,� ��������� A������ �����.��4,� ��������� ��#,� �� ��� �"����"�".���#������� ��, ����������,� �� /"�����"/"������ ������ ������� ��������,� ���������4.��� �� ����,�4,���#��$����� ������� �� 3�"! ��� ����������� [�8]�

7�������4,� ��� �"���"�".���#������� �� �)������ /"�����"/"������ ��#,� �� ������� � ��),�* �� �� �����,��,� ������ A /&"� ��#,� -"����[�2]�

0������� ,� ��#,�� � ��� �����,��� ������� � /"������� ����,�"4,���� �".������������� 0����.��4),� �������* �������� �� #����$������ � �������4,� ��#,���* ����� �� ������� � �$������������ $������ �������* �� ����� ��#,� #���� �����!"[ �"%��������#���("�".�������� ]"/"������� !,�*�)�� $���*������ ����4,� �� /"����� #������)��� � �������� !"�����.����� �"$�����#��)��������� �4���$�������#���� ��#,� �� #���� ��)��� ��, �� ������ � �������� ����� �#���� �� A�> �"& ������� ������ %��� ��( [��]�

��������� �������� ��� � � ����

���� ���� [��] �� �#,��� ������$�,��� ����)�� ��������� ��� ��,� ,� ��,��� ����� ���#��������,���� 3���4,� #�������������� �� �� �����,�β"����� � ������ �� 8� � �� ��� ,���� �����)������ ;����,��,� �4������� ������� *���� �����)���� ���*����,� �������* *������* ������,��������,� �".���"������"�"��� B�*��� ����4,��������* ,���,��,� $���*������,� ��#,� �� β"���)�� %��� ��( ��, �� ���,� ����� � ����� ���������%��� �8(�

!����� β"����� � ��� �� �� �����.��,� ���)��*��� ��������,� �� /"����� #���� ����� ��,�� �)����� � ������ �� �� �� !����� ������ �� ������ �!"���#��� ��$��� ��, �� $���*������,� ����4,�

���� � � �� ��� � ������ ������ ���� ������#��� � � �$ #���� �� � ������ ������ *�� #� ��� � ���� ���

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

���

Page 9: Enalapril: Synthesis and properties

�� ������� ������ ������ � �������� ������ �)��� � �������,� �� �����,� ,� 8� � %��� �8(�

���������� ����������

-��#����� ��������� �������� ������ ,� ������������� @����� ,� ��4�, ������$ ��������� ���� ���������� ����� � ������ �#��� ���� � ���������

;������� ,� �� ����4,���� �,��4,� ��������� ���)#� ����� �� ��������� �� ���&� � ���#��1���,� ��#)��,�� ��������� ��#,�� ������� ���#��� ,� �� ������ ��#��, ���������� C�� �� ��� ��#���� �� ��������������� ���������,� �� �� �� ��� ����,� �� ������)��� �� ���& ��� �� �� ������ �� ���*� [�]�

:�� *����� ���� ��*����4,� �������� ,��� $����)�� �������� ���� �� ��� �����,� �������� 4����4,���������� �� ������������� '����� �������4� ,� ��)�� ���#��� � ������ �#���� ��� �� ���� �� ������)��� ������ � #�,� ��#��� �#�,��� �������������,����� �� ������,� �������� ��*����4��$ ���)����� �� A /&"�� 6���4������ ��#���� �� ���#��������� �� �������� �� ����� ���������� ���1�����;����� �� ���� � ������� ������� �� ����������� ���& ��������, ���1���� 8��� ����� �� ��*����4,���� ��� ������ �������4� � ���� � ���4�� �� ���,� ������������ *���� ������� ��*����4,� [��]�

'����� ��#���� �������� ������ ����� �� �� �����4� �� ����� ��������,� ,� �������� �� ,� ����)

���� �.� �� ��� � ������ ������ �� �� ����9����#��� �.� �$ #���� �� � ������ ������ ��� � #� �� �� ���� �����

���� �3� /�!�9� 9� ��������#��� �3� �$ #���� �� �����

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

���

Page 10: Enalapril: Synthesis and properties

�� �������4� ���#��� �� �� ������,� �������� �����)������ ������������� 7�� ��������$ .���4�����$�������� ������ ,� ������ �������� ���� �� ����#�* �������� ������������� ������������ 7��� ,������ ������ �������4� ���4����� ��,� ��*����4),� ,� ���1��,�� ;����� ,� �� �������� �������� ����)��� ���� �� ����� �#���1� [��]�

+����� ,� ������� $�,��� ���#����� �������������� � �#��� ��#���� � �������� ������$ ���4����)��� 3������� ,� ��4�, ������$ ��������� ��� ��� ���������� ���*� ��������� ;������� ,� �� ,� ������ ��*��)��4,� �������� ������ � ����*� �A ���"���� ����������* ����� -� �������� ����� ,� ������� ����� ���)#����� ��� ,� � �#��� ��#���� �����#���� -����� ��*��)��4,� � ������� ����$ ���4������ ,� �����,�� ��,��*� � �������� #���$ �� �� ������ ���������� ���1����� :����������� ���������� �� ,���,�,� � �#������,�� �� ��� ,� ������������ *���� ������� ��)*����4,� � ����� � ���������� � #��� ������ %��)#��� �� ��� �2( [��]�

0������� ����� � �#��� ���$� ,� ���#��� � ���� ����4 �� ������, ��������� ���1����D ���& 8��

3B� - ���*� ������� � �#��� ��#����� �������� ����� ��)����,� �����#����� ��� �������� ������4,� �� ���4���)�� � ��� �������� ������ ��� �� �������+�#���� �� ���� ���4����� ������,� ���� ���#�)���� �� ��4�, ������� ���1���� �� ��$ �� #��� ��)�4������ +�#���� �� #��� ���4����� �,� �������#����� �� ��,���� �������� [��]�

@� ���� 9� -����� [��] �1� �� ����,��� �� ,� �����, ���1��, ����.�� ��*����4,� �������� ������������������� ����4,� ����* ����� :������������������� ,� *���� ������� ����4,� ������������� 4��)��4,�� �� ��,��4� ��� #������,�� ������ � ����������������� #���� ����4,� �� ��� 7 ��#,��� ������)������� ������� �����,� �� �� �� ���1���� ��� ��)4�,� �� �$���� ����4,� ��*����4,� ��������������� �� ��,��4� ,� ���,� ��������� �� ������)� � ��������� �������� �� � � 8��� � ��)������ ���1����� ������ �������� ������,� �������,���������������� ����4,�� -���,� ,� �������� �� ,��������4� %� ������ �#���( ���� ���#��� �� ��#��,����������

���� �4� /�!�9� 9� � ������ ������ �� ��������#��� �4� �$ #���� �� � ������ ������ ��� �����

������ �� ����� ��� ��������� ������� � ��������� ���������� ��� �������� ��� ���������� �������� [��]������ �� ��������� �� ��������� ������� ���� ����� ������� ����� ��������� ���������

������������� ��������

���

����������� ���

��������������� ����������

�������� ������ ������������� !!"� ��"� �"#

�������� ������ � ����������� ������������� !!"� ��"� �"#

�������� ������ � ���������$������ ������������� %�"� �&"� ��"�

�������� ������ � �������$ ����������'���� ������������� &�"! �"� �(")

�������� ������ *�*����� �*��" �+ ��"%�&����� #%"! $ �&"�

�������� ������ *�*����� �*��" �+ �"��&�����( &,"% ��"� $

�� ������ ��� ��������� ��������� � �������� ���� ��� �� � !�" #��!#$$ �%&&'"

���

Page 11: Enalapril: Synthesis and properties

���������

������� �� ������� ��� �������� ��� ����

��� ��� �� �������� ����� �� �� ����� �� �� ���

���� ��� �� � ������ ����� � ��� ��� ������

�� ����!� �������� !�"�� �� ���� ������� � ����

#����� ����������� $��� %��� & '���� [�(]� ������������� ��� ����!�) ���� ��� ���#���� �� � �

�� !����#���� ���� ������ ����!� ���������

*��� �� � ��+� ����!� ���� ���"� ������

����� ��!�� �) ������� ��� �� %)%)%,���-�����

��) ������� �� ���� �! ���� � .)%)%, ���������

-������� �����!����� �� ��������� ������� �

����� �������� /�� -������ �����!���� � �! �����

��� �������� ����� �� ��"+��� 0 1� ���� �� �

������� �� ������������ ����!� �� �� ��� �� � ��

.)%)%, �������� ���� � "�� ������ �������� *���

�� ���� ����!� ��� ����� ����"��) ��+�� �� !���

����� ���#����� ������ ���� ����� ���� ���� "����

� �� ���� � ����� $�# � �� ������������ ��������

����� ����!� ������� ������� ������� � ������

������� � ����� �� ������ �" �! � ���� �+����� ��

����� ������,-��� � ���� � �� � ��� %%%2.%% ���

������� 3423� ��� ������� ������� � ��� ����� ��

536�

*����) ���� ������ � �� � %7.8 ������� ���

��� �� ��� ��������������� ��� � -���� 1�9 :/��

��; 9.9� :����; ��� -���� ��������� �� ����

��� :1�9,������< 9.9�,���� 0;� = %. 8��������

������� �� ���� 7�.$�9/% >'.�?18� :��������

�������� ���,�������; ��� �@7�.$� :��������

�������� ���, �����< ��������� �� ����

���:� �������! ��;, ����� 01 0;� = ����� ��

������� ��#� ��+ ��� ��������������� ��� � � ����

�����) �� ����� ����� �!���� ��!��) ��� "�� ��

?������) ?������) 1�AA���

����� ��2 ���� �� !��������� $�������� !�

����� ���������� .������� %��� 0���-�� ������

�� �� -��������� ����+ � ���� !� � ����� � � :���

����� �3��;�

����������

[1] �� �()� *+���� �������������� ������������� �� ��������� �������� ������������� �������� �������� � !� ���"�"

[2] #$%& '�� �� �������� ())�� #����*�� &�*���+ � $����,-&+��� .,����*��� ��� �/0"

[3] 1����� &���� .,����*�2���� 1&. (�-3% �/� � 0� ����//0

[4] &� 4+���+� 3� ��������� 4+��+�������� 05 6())(7 "�!

[5] .�#� ����� ��8� 4��� '��� �� 6� (7 �05

[6] �� 4����� $� 4����� 9�������*��� '�� �,���2+� ����%�$� ������� &����� 9��� .,������2,��� � )� ��� ! (

[7] ��$� :���� $�:� &,��� &+�%� 9,��� �; 0!5!5�� 6())(7 6'���9����� �� �����*,�����+� �;7

[8] &�;� ����� ��#� <���� �-8� 8��� �; 055((5 6())�7 6=���>���,�7

[9] #�:� 9,���� <�;� ?+��� #��� =@2� ���� ����� ��� 6#7 6� /570��

[10] �� 8���� 9�������� �� A����� ���� =&"�/!/0 6� /57 6.,��>�,�2���� &�#�7

[11] <� 4��*�� ��������� =&"� ! ( 6� /!7 6%���,�2���� &�#�7

[12] �� 1���� �� ����,���� �� ����,���� :� :�������� :� %��1&5"�/0�5 6())�7 6������ 9��2�������7

[13] .������� 2������ <.0/5 5 6� /!7

[14] <� A����� ?�$� &*,���*,��� =&())0/)0 6� / 7 6.,����������7

[15] �� �������*� <� 9������ 1&"�" )/5 6� 07 6����7

[16] &� ����,�,�� �� ����� :� :�������� 1&0!�5(�" 6� /!76������ *,� 9,��� ����7

���� ��� ����� ��� ��������� ������� � ������� � ������ �������� ���� ��� ��������� �� ��������� ������� �� � ��� ��� ���� �����

'� ��<�3� � ���B =3#8#.?�8B 'A��<#3<= � &CA<&�C# $��� ���� "/ 6!>/7 �"">�55 6())07

���

Page 12: Enalapril: Synthesis and properties

[17] ��<� ����� ��8� 8�� 1&5"0�5�" 6())�7 6=������,� 1&#7

[18] &� &���� ������ #� .����� 9���� ?� �2��� ;A 5�� /06� 57

[19] �������� C������ =&"")"0/ 6� /!7 6&���7

[20] <� ��������� #� ������������ =&"0"�� 6� /57 61���*,7

[21] 9� .������ #�8� .������ %� .������ #� ������� A�����*8����� 0 6(�7 6())(7 0))"

[22] 3� .������ =� %���*�*�� 9� .������ 8� #�������=&(�"5)") 6())�7

[23] .��� ��2�� ���� 9,��� 1&0/0!�/0 6� / 7 6&����� .,��>��*���*�� 9��2�7

[24] &�;� :���� :�#� 9,���� :-8� 8�� 1&" !!�/) 6� 76=������,�7

[25] <� A����� 1&0/)/!0� 6� / 7 6���*�� 9,���*�� ����7

[26] #� .����� 9���� &� &���� ������ '=� !(�( ) 6� !76����7

[27] <� .��� .����*��� <��� C���� .����� =&"�!/� 6� /"7 6&�>*����� #���� 8�� 8�D��������7

[28] &�&� ;���� $�.� ���� 1&"/5 5!� 6� 7 6���� ��*,�� ?�>���*, ����7

[29] #�#� .��*,���� =� $����� =�;� �������� ��<� ;+������ ����;� '� ��D� =�?� .������� ��<� ������� <� ��� ������� 8�4�.�+��� '�8� A���+��� =�'� �,������ ;�<� 4�������� 3�&�8�,�� ?�'� $� ������ $� <�,�� ;�C� ?+��� <�;� ?��>,��*�� &�'� #���� #�8� ��+*�*�� %��� ?�D����� ?� $��>*,����� 9�&� &E���� =�$� 1��� '��� 4��� ��9� C����9�#� &����� 3���� 68�����7 ��� 6� /)7 (/)

[30] =�#� $����� #�#� .��*,���� =�;� �������� ��<� ;+������1&0�!0/( 6� /�7 6���*� F 9�7

[31] =�#� $����� #�#� .��*,���� =�;� �������� ��<� ;+������1&00!(�/) 6� /07 6���*� F 9�7

[32] ��#� $ ���� .�<� ?������ �����,������ 8���� �� 6� 7/��

[33] ��<� ;+������ =�;� �������� ��<� ������� 3�&� 8�,�� $� <�>,�� <�.� &2������� ��$� #����� #�#� .��*,��� <� A���9,���� �� 6�"7 6� /07 (/�5

[34] <� 9�����+�� �� 8��� =&"0(/ ! 6� /"7 6=2� 8��� ����1���� &�#�7

[35] $� ;��*��*,�E��� 4� &���*��E��� �� ;�*,��� �� '���E�>���� .��5( 0 6� 07

[36] <� ��������� #� �����-����� =&"00!/� 6� /57 '=�"0(!�"6� /!7 6<� 1���*,F9��� &�#�7

[37] ��<� ���*���*�� ?�%� &,���� <�;� ��*,��� ;�=� &,�����-<��� <� �������� C�<� 4������ <� A��� 9,���� �� 607 6� //7/�5

[38] ;�<� 4�������� 1&000()�) 6� /07 6���*�7

[39] <��� 9������ 4�� =� ��������� %�D�� =&"�(��) 6� /"76���� &�#�7

[40] �� ����� �� #���� �� ����� &� �������� :� A��� :�A��E�� &� �������� <.)5��50 " 6� 07 6�+�E� $�������+� ��7

[41] =&())!5! 6� / 7 6<�1���*,7

[42] =� ��������� %�D�� =&"�(��) 6� /57 6���� &�#�7

[43] #�4� 9������� =&"� �0� 6� /576%������� &�#�7

[44] =� ��������� %�D�� =&"00") 6� /57 6���� &�#�7

[45] 3� .������ =� %���*�*�� 9� .������ 8� #�������=&(�"5)�! 6())�7

[46] ?� %���� #�D��� <�#� A���� $��������� =&"�/� (6� /07 6%����� ������������� &�#�7

[47] �� G��� #� �,���� 4� 9,��� 8� G� :�+�� 4���+� � 6�76� /57 H 9#�)"B�!�)(5

[48] =� 4���+� .� .����������� =&"0/ ! 6� /57 6?�*���� &�#�7

[49] &�$� ���� 1&05"(55/ 6� /!7 6��������7

[50] 9� .������ �� 4��D��� �� A���D���� 4��� &*����� <��� �����>��� #?��CA9 6"7 6())(7 /

[51] 9� .������� �� =�*������ �� ��� 9� ������ 9� 9,����� �� &2����>��� '�� '��� ���� .,����� �� 657 6� 7 /)!

[52] ���� #�-A����� ���� #D����,� #�#� ���E��� #���:� <�D���<� .,���� ������� #����� �� 6())�7 / �

[53] �� &������ <� .,���� ������� #����� �� 6())�7 �!"

�������

�������� ����� ��� ������

������������� ������

�� �� !�"���# !����� $��%�&�'�# ��(�)�� ��$��&�'����*�+��$, �� ��+-����., ��) !�$�����.,# /��.��)����0����0 1����# 2� �+

��������� 3�� ���.����, �,�$-���4�) (, !��+% -��� ��) ��-0� ��) �� �� ��5.��$����� +��&��$��. ��4,0� ��-�(�$��6 �-��# ��������� �� ���) �� $-� $���$0��$�� 0��) $� ��&��� -,���$������6 ��������� �� +-�0�+���, � �787[�7[87��$5-�9,+��(��,��7�7�-��,�����,�]7�7����,�]7�7������ ��) ��$-��.- $-� ����$�,�$-���� 3�� ��(���-�) �� 8:;<# �$ +�� (� �($����) ����. )�������$ �,�$-�$�+��$-3�,�6 �-�� ����� )��+��(�� $-� �,�$-���� �� 3��� �� $-� ������$��� ��)�$�(���$, �� ���������6

=�, 3��)�� ��������� • ���������0����$� • �����$�)� • ������$��� • ,�$-���� • $�(���$, •=�"���� ����� ��������� • ���������0����$ • �����$�) • &�"�$&� • ��5$�4� • $�(�����$ •

'� ��<�3� � ���B =3#8#.?�8B 'A��<#3<= � &CA<&�C# $��� ���� "/ 6!>/7 �"">�55 6())07

���