Elton Ogoshi de Melo - Projeto Dirigido
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
Elton Ogoshi de Melo
APLICAÇÃO DA DIFRAÇÃO DE RAIOS X E DO MÉTODO DE RIETVELD NA
CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL E NA IDENTIFICAÇÃO DE POLIMORFISMO
NO MEBENDAZOL
Santo André
2012
Elton Ogoshi de Melo
APLICAÇÃO DA DIFRAÇÃO DE RAIOS X E DO MÉTODO DE RIETVELD NA
CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL E NA IDENTIFICAÇÃO DE POLIMORFISMO
NO MEBENDAZOL
Projeto de Pesquisa apresentado para a disciplina
de Projeto Dirigido da Universidade Federal do ABC
Orientador: Prof. Dr. Fabio Furlan Ferreira
Santo André
2012
Elton Ogoshi de Melo
APLICAÇÃO DA DIFRAÇÃO DE RAIOS X E DO MÉTODO DE RIETVELD NA
CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL E NA IDENTIFICAÇÃO DE POLIMORFISMO
NO MEBENDAZOL
Projeto de Pesquisa apresentado para a disciplina
de Projeto Dirigido da Universidade Federal do ABC
Orientador: Prof. Dr. Fabio Furlan Ferreira
Santo André
2012
RESUMO
Fármacos podem apresentar mais de uma estrutura cristalina em suas composições
(polimorfismo), podendo influenciar diretamente em suas propriedades físico-
químicas e, consequentemente, na ação e na eficácia desejada no nosso
organismo. Ainda que as composições químicas sejam as mesmas, as diferentes
conformações espaciais das moléculas do princípio ativo são determinantes nas
atividades biológicas do fármaco. O polimorfismo é resultante das condições de
síntese do fármaco, assim como a temperatura e o solvente utilizado nela. O
mebendazol é um fármaco que pode apresentar três diferentes fases cristalinas, as
formas A, B e C. Estas apresentam diferenças significativas de solubilidade in vivo,
sendo a forma C a mais solúvel e a mais recomendável para o uso oral. O
polimorfismo, em alguns casos, pode até levar a formulações de efeito tóxico. É
então de vital importância um estudo minucioso da estrutura das matérias-primas de
medicamentos em geral. Neste projeto foi utilizada a difração de raios X por
policristais para a caracterização estrutural, que, juntamente com o método de
Rietveld, permite a quantificação e o refinamento dos polimorfos na estrutura de
fármacos com bastante precisão e confiabilidade. Dentro desta metodologia, foram
analisadas amostras da forma A, da forma C e de uma amostra contendo a mistura
de 50% de cada fase, o que permitiu uma análise quantitativa do processo estudado.
Palavras-chave: Polimorfismo em fármacos, mebendazol, difração de raios X,
Método de Rietveld.
Sumário
1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 6
1.1 POLIMORFISMO ............................................................................................... 6
1.1.1 POLIMORFISMO EM FÁRMACOS ............................................................. 8
1.2 DIFRAÇÃO DE RAIOS X ................................................................................... 8
1.3 MÉTODO DE RIETVELD ................................................................................. 11
1.4 MEBENDAZOL ................................................................................................ 11
2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 13
3. METODOLOGIA .................................................................................................... 14
4. RESULTADOS ...................................................................................................... 15
5. CONCLUSÕES ..................................................................................................... 18
6. CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO ......................................................................... 18
7. ORÇAMENTO DA PESQUISA .............................................................................. 19
8. AGRADECIMENTOS ............................................................................................ 19
9. REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 19
6
1. INTRODUÇÃO
1.1 POLIMORFISMO
Polimorfismo (do grego, poli = muitos, morfo = forma) é a propriedade das
moléculas de uma substância de se arranjarem em mais de uma forma espacial no
seu estado sólido [1], diferenciando-se tridimensionalmente de forma para forma.
Essas formas possuem a mesma composição química, porém suas podem
estruturas cristalinas podem ser diferentes em muitos aspectos. Pode-se definir um
cristal como uma repetição periódica tridimensional dos átomos ou das moléculas de
um composto.
Existem padrões de conformação espacial de moléculas, denominados
sistemas cristalinos. Diz-se, então, que um composto é polimórfico quando este se
cristaliza em dois ou mais sistemas cristalinos. Em seu estado sólido, os átomos de
um determinado material podem se arranjar em sete diferentes sistemas cristalinos
fundamentais: cúbico, hexagonal, tetragonal, romboédrico, ortorrômbico,
monoclínico e triclínico. Estes diferem entre si pelas geometrias de suas respectivas
celas unitárias, que são entidades que se repetem de forma tridimensional ao longo
da extensão do cristal.
Os sistemas cristalinos são definidos pelos parâmetros de rede a, b e c
(comprimentos das arestas da célula unitária) e pelos ângulos α, β e γ (angulação
entre as arestas). A relação entre os sistemas cristalinos, os parâmetros de rede e a
geometria da cela unitária está apresentada na Tabela 1.
7
Tabela 1 - Relações entre os parâmetros da rede e figuras mostrando as geometrias das celas unitárias para os sete sistemas cristalinos.
Sistema Cristalino
Relações Axiais
Ângulos entre os eixos
Geometria da Cela Unitária
Cúbico a = b = c α = β = γ = 90⁰
Hexagonal a = b ≠ c α = β = 90⁰, γ = 120⁰
Tetragonal a = b ≠ c α = β = γ = 90⁰
Romboédrico a = b = c α = β = γ ≠ 90⁰
Ortorrômbico a ≠ b ≠ c α = β = γ = 90⁰
Monoclínico a ≠ b ≠ c α = γ = 90⁰≠ β
Triclínico a ≠ b ≠ c α ≠ β ≠ γ ≠ 90⁰
Os polimorfos podem ser classificados como monotrópicos ou
enantiotrópicos. No primeiro caso, a transição de uma estrutura cristalina em outra é
irreversível, ou seja, apenas um polimorfo é a forma estável. Consequentemente,
qualquer outro polimorfo que não seja o mais estável energeticamente, com o tempo
irá se transformar na sua forma de menor energia. No segundo caso, a substância
pode sofrer transição reversível de suas fases cristalinas, sob diferentes condições
8
de temperatura e pressão. Os casos mais comuns são de polimorfos monotrópicos
[2].
1.1.1 POLIMORFISMO EM FÁRMACOS
Pode-se definir fármaco como uma substância química que é o princípio ativo
de um medicamento [3]. Muitos compostos orgânicos, como os fármacos em geral,
apresentam polimorfismo de forma identificável.
A presença de diferentes fases cristalográficas em um fármaco está
diretamente relacionada com as técnicas de síntese e purificação deste, assim como
a temperatura e o solvente em que se encontra.
Polimorfos de uma mesma substância podem apresentar diferenças em suas
propriedades físico-químicos quanto compostos completamente diferentes
apresentam entre si [4]. Essas diferenças de propriedades acarretam,
consequentemente, em diferenças de efeito terapêutico e farmacológico, como a
biodisponibilidade.
Biodisponibilidade pode ser definida como o parâmetro relacionado à
velocidade e à extensão no qual o princípio ativo é absorvido no meio biológico. Se
um fármaco é administrado por via intravenosa, por exemplo, 100% do fármaco
alcançam a corrente sanguínea e assim, diz-se que a biodisponibilidade do fármaco
foi de 100%. Porém, se é administrado de outra forma, como via oral, não é
garantido que todo o princípio ativo chegue à corrente sanguínea. Denomina-se
fração biodisponível a parte desse fármaco que alcança a corrente sanguínea. A
biodisponibilidade é um fator que influencia diretamente na eficácia e efeito de um
medicamento.
Grande parte dos fármacos é formada por polimorfos monotrópicos. Explica-
se assim o fato de vários medicamentos perderem a eficiência em longos períodos
de estocagem [5].
1.2 DIFRAÇÃO DE RAIOS X
O fenômeno da difração [1] é a combinação de dois outros fenômenos da
interação da radiação eletromagnética com a matéria, o espalhamento coerente e a
9
interferência construtiva. O primeiro trata-se de não haver mudança no comprimento
de onda e na amplitude da radiação incidente em relação à radiação espalhada,
após a interação com os elétrons dos átomos no sólido. A interferência construtiva
trata-se da intensificação (aumento da amplitude) de duas ou mais ondas
eletromagnéticas que saem em fase após o um evento de dispersão, no caso da
difração, o espalhamento coerente. A Figura 1 ilustra este fenômeno.
Figura 1 – Demonstração de como duas ondas (identificadas como 1 e 2) que possuem o mesmo comprimento de onda λ e que permanecem em fase após um evento de dispersão (ondas 1’ e 2’) interferem mutuamente de forma construtiva. As amplitudes das ondas dispersas se somam na onda resultante.
São possíveis ainda outras relações de fases entre ondas espalhadas que
não irão levar a essa interação mútua, levando a interações parciais ou até mesmo à
interferência destrutiva, onde as ondas se anulam.
Os raios X são usados na caracterização estrutural por estes possuírem
comprimentos de onda curtos (da ordem dos espaçamentos atômicos nos sólidos).
Quando estes incidem sobre um determinado material, os raios X difratados
produzem um padrão único, em relação ao ângulo de incidência, de acordo com a
estrutura cristalina daquele material. A condição para que haja a difração é dada
pela lei de Bragg:
nλ = 2dhklsenθ
10
onde n é a ordem da reflexão, que pode ser qualquer número inteiro, λ é o
comprimento de onda da radiação incidente, θ o ângulo de incidência entre o feixe
incidente e o plano paralelo à superfície e dhkl o espaçamento interplanar para
determinados planos com índices de Miller h, k e l.
Com a variação da estrutura cristalina do sólido, os espaçamentos
interplanares dhkl também irão variar. Assim, os ângulos onde ocorrem a difração são
específicos para cada sólido cristalino.
O difratômetro de raios X é o aparelho utilizado na determinação destes
ângulos e está ilustrado na Figura 2.
Figura 2 – Diagrama esquemático de um difratômetro de raios X.
No difratômetro, o detector é montado sobre uma plataforma móvel que
rotaciona em torno do eixo central, e sua posição angular 2θ é marcada em uma
escala graduada. A rotação da amostra de um ângulo θ é acompanhada pela
rotação 2θ do detector. Conforme θ é variado de forma constante, a intensidade do
feixe difratado em função do ângulo 2θ é registrada automaticamente, gerando um
difratograma de raios X. Neste difratograma haverá picos de intensidade nos
ângulos 2θ onde há a difração dos raios X. Esses picos são denominados picos de
Bragg.
A difração de raios X por policristais é uma poderosa e eficiente técnica
utilizada na caracterização estrutural de materiais diversos. Pode-se inferir isso pela
sua alta precisão nos resultados de estrutura cristalina, além de permitir a análise de
estruturas com polimorfismo [6].
11
1.3 MÉTODO DE RIETVELD
O método de Rietveld [7] é um método baseado em uma regressão pelo
método dos mínimos quadrados onde é ajustado o padrão de difração de maneira a
minimizar as diferenças entre o modelo estrutural calculado e o difratograma de
raios X da amostra analisada. Nesta técnica são refinados de forma simultânea os
parâmetros instrumentais, os estruturais e os relacionados com as características
físicas da amostra.
O método de Rietveld de refinamento de estruturas cristalinas tem se
mostrado como uma grande ferramenta na identificação e quantificação de fases
cristalinas em compostos orgânicos. A única limitação deste método é que este só
pode ser aplicado em casos onde os as estruturas cristalinas de todos os polimorfos
presentes são conhecidas.
1.4 MEBENDAZOL
O mebendazol (IUPAC (5-benzoil-1H-benzimidazol-2-il)carbamato de metila)
é um fármaco antiparasitário, classificado no grupo dos anti-helmínticos e usado no
tratamento contra nematódeos e cestoideos gastrointestinais [8]. No Brasil,
medicamentos com esse princípio ativo podem ser encontrados no comércio na
forma de comprimidos de diversas marcas, como por exemplo, o Pantelmin®
(laboratório Janssen-Cilag) e o Licor de Cacau® (laboratório DM Indfarma). A Figura
3 ilustra a estrutura química da molécula de mebendazol.
Figura 3 - (a) Molécula de mebendazol e (b) fórmula estrutural plana C16H13N3O3.
12
Esse antiparasitário apresenta a propriedade de se cristalizar em três
diferentes estruturas cristalinas: a forma A, a forma B e a forma C. Ou seja, o
mebendazol apresenta polimorfismo.
Neste projeto, foram usadas as formas A e C, cujos parâmetros de rede estão
na Tabela 2 [9-10].
Tabela 2 – Polimorfos A e C do mebendazol e seus parâmetros de rede.
Polimorfo a (Å) b (Å) c (Å) α (°) β (°) γ (°)
A 5,532(3) 11,322(2) 12,567(3) 66,60(1) 82,89(2) 78,35(3)
C 5,220(1) 7,978(2) 18,314(5) 81,79(1) 81,79(3) 70,68(2)
Como a ≠ b ≠ c e α ≠ β ≠ γ ≠ 90⁰ nos dois casos, tanto o polimorfo A quanto o
C são triclínicos. Ambas as formas se cristalizaram em um grupo espacial P
Na Figura 4 é feita uma comparação entre as moléculas de mebendazol nas
formas A e C, onde podem ser observadas diferenças de conformação e de ligações
de hidrogênio intermoleculares.
Figura 4 – Comparação estrutural entre as moléculas de mebendazol na forma C (parte superior) e a forma A (parte inferior). Em ciano claro estão representadas as ligações de hidrogênio, além de algumas ligações adicionais na forma A.
Suas três formas polimórficas apresentam diferentes solubilidades e
atividades biológicas. Em termos de solubilidade in vivo temos que: forma B > forma
A
Ligações de H adicionais
C
13
C > forma A. A solubilidade é uma propriedade termodinâmica que é afetada
diretamente pelo arranjo atômico das moléculas de um determinado composto, e
que influencia na biodisponibilidade do fármaco.
O polimorfo C é o mais recomendável devido a sua maior solubilidade e
biodisponibilidade [11]. Estudos indicam que não há efeito anti-helmíntico quando há
mais de 30% da forma A no fármaco [12]. Além disso, sabe-se que a forma B
apresenta uma maior toxidade no meio biológico por este apresentar uma maior
solubilidade em meio ácido [8].
Sabendo-se que os polimorfos A, B e C do mebendazol apresentam
diferentes propriedades físico-químicas e diferentes efeitos terapêuticos, a
identificação e a quantificação desses polimorfos são de grande importância para
que se possa inferir sobre a eficácia terapêutica anti-helmíntica de determinada
amostra deste fármaco.
Frente à necessidade da análise estrutural de forma quantitativa do
mebendazol, a difração de raios X pelo método do pó é um excelente método para a
caracterização estrutural e na identificação de polimorfismo. Aliada ao método de
Rietveld, é possível ainda a quantificação de seus polimorfos. Utilizando-se desses
dois métodos, é possível assim uma análise estrutural e quantitativa segura de
qualquer amostra de mebendazol.
2. OBJETIVOS
Os objetivos deste projeto são:
i. Analisar, identificar e quantificar a presença de polimorfismo cristalino
no fármaco anti-helmíntico mebendazol através da difração de raios X
pelo método do pó aliada ao refinamento de Rietveld;
ii. Testar e analisar a metodologia básica para a quantificação de
polimorfos cristalinos em fármacos sólidos.
14
3. METODOLOGIA
Foi analisado um grupo constituído por três amostras: A1, A2 e A3. Na
amostra A1 havia a forma A do mebendazol, na amostra A2 a forma C e na amostra
A3 uma mistura com aproximadamente 50% em massa de cada polimorfo.
No preparo da amostra A3, utilizou-se de uma balança analítica para se
quantificar com precisão as massas dos polimorfos que seriam misturados. Foram
adicionados 0,15994(1) g do polimorfo A e 0,15959(1) g do C, o que resultou em
uma porcentagem de peso de 50,05%p e 49,95%p, respectivamente. Na Tabela 3
estão indicadas as frações em massa de cada polimorfo.
Tabela 3 – Amostras e suas porcentagens de peso (%p) em relação aos polimorfos A e C.
Amostras Polimorfo A Polimorfo C
A1 100 %p 0 %p
A2 100 %p 0 %p
A3 50,05 %p 49,95 %p
A caracterização estrutural das amostras foi realizada pelo método de
Rietveld, a partir de dados de difração de raios X por policristais. Para a aplicação do
refinamento estrutural e da análise quantitativa de fases, foi usado o programa
Topas Academic v.4.1 [13].
As medidas das amostras de mebendazol foram realizadas em um
difratômetro de raios X por policristais D8-Focus, da Bruker, localizado na Central
Experimental Multiusuário da UFABC (CEM-UFABC), utilizando radiação CuKα
(λ=1.5418Å), tensão de 40 kV e corrente de 40 mA, fenda de divergência de 0,2 mm,
fendas Soller (primária e secundária) de 2,5º, fenda de antiespalhamento de 3,0 mm
e um detector linear sensível à posição (LynxEye®). As amostras de mebendazol
foram medidas em geometria de Bragg-Brentano e acondicionadas em porta-
amostras planos. O perfil de difração de cada amostra foi adquirido na faixa angular
de 3 a 35 (2θ), com passo de aproximadamente 0,01 e 1 segundo de aquisição
por ponto.
15
4. RESULTADOS
Com a análise da amostra A1, mostrada na Figura 5a, onde, segundo
informações do fornecedor, deveria haver apenas o polimorfo A do mebendazol,
constatou-se que também existia uma pequena fração em massa (~2%) do polimorfo
C. Tal constatação pode ser vista na Figura 5b, onde foi feita uma ampliação na
região de 3º a 11º (2θ) para mostrar que se a estrutura cristalina da forma C do
mebendazol não é levada em consideração, o pico de Bragg localizado na região de
~5º (2θ) não é ajustado.
Figura 5 – (a) Refinamento de Rietveld final da amostra identificada como A1, mostrando os resultados da análise quantitativa dos polimorfos A e C do mebendazol; (b) ampliação na região de 3º a 11º (2θ) indicando que o pico de Bragg na região de 5º (2θ) não é ajustado quando se leva em consideração somente a estrutura cristalina do polimorfo A do mebendazol.
2Theta (°)3530252015105
Inte
nsid
ad
e (
co
nta
ge
ns)
35,000
30,000
25,000
20,000
15,000
10,000
5,000
0
-5,000
Meb_A 98.07 %
Meb_C 1.93 %
2Theta (°)11109876543
Inte
nsid
ad
e (
co
nta
ge
ns)
5,000
4,000
3,000
2,000
1,000
0
-1,000
-2,000
-3,000
Meb_A 100.00 %
16
O mesmo aconteceu com a amostra A2; o lote medido, referente à forma C
somente, de acordo com o fornecedor, apresentou uma pequena quantidade (5%)
da forma A, conforme pode ser visto na Figura 6a. Tal evidência pode ser
constatada na Figura 6b, onde foi feita uma ampliação na região de 3º a 11º (2θ)
para mostrar que se a estrutura cristalina da forma A do mebendazol não é levada
em consideração, o pico de Bragg localizado na região de ~7,6º (2θ) não é ajustado.
Figura 6 - Refinamento de Rietveld final da amostra identificada como A2, mostrando os resultados da análise quantitativa dos polimorfos C e A do mebendazol; (b) ampliação na região de 3º a 11º (2θ) indicando que o pico de Bragg na região de 7,6º (2θ) não é ajustado quando se leva em consideração somente a estrutura cristalina do polimorfo A do mebendazol.
2Theta (°)3530252015105
Inte
nsid
ad
e (
co
nta
ge
ns)
45,000
40,000
35,000
30,000
25,000
20,000
15,000
10,000
5,000
0
-5,000
Meb_A 5.10 %
Meb_C 94.90 %
2Theta (°)11109876543
Inte
nsid
ad
e (
co
nta
ge
ns)
24,000
22,000
20,000
18,000
16,000
14,000
12,000
10,000
8,000
6,000
4,000
2,000
0
-2,000
-4,000
-6,000
Meb_C 100.00 %
17
Na análise da amostra A3, na qual havia aproximadamente 50% em massa
de cada forma polimórfica, obteve-se um resultado com grande aproximação em
relação às porcentagens de cada polimorfo usado na preparação da amostra. Na
Figura 7 está apresentado o refinamento de Rietveld da amostra identificada como
A3, onde foi feita a mistura de ~50% em massa das amostras A1 e A2. Como pode
ser observado, a análise quantitativa realizada com o método de Rietveld forneceu
uma fração em massa de ~49,7% para a forma A e de ~50,3% para a forma C. Tais
resultados representam um desvio menor que 0,7% em comparação com o que foi
efetivamente medido em balança analítica. Embora muito pequenas, tais diferenças
podem ser explicadas por efeitos de orientação preferencial dos cristalitos devido ao
método de preparação das amostras em porta-amostras planos, além do fato de que
as matérias-primas iniciais já continham frações polimórficas das outras formas. Se
as mesmas tivessem sido acondicionadas em capilares de vidro ou até mesmo entre
películas delgadas de acetato, este efeito seria bastante minimizado. Vale ressaltar
que os programas de Rietveld oferecem a possibilidade de correção matemática de
efeitos de orientação preferencial.
Figura 7 – Refinamento de Rietveld da amostra identificada como A3, contendo frações em massa de ~50% dos polimorfos A e C do mebendazol. A análise quantitativa realizada indica uma ótima relação entre as frações de massa medidas e o resultado obtido com o refinamento.
2Theta (°)3028262422201816141210864
Inte
nsid
ad
e (
co
nta
ge
ns)
18,000
16,000
14,000
12,000
10,000
8,000
6,000
4,000
2,000
0
-2,000
Meb_A 49.65 %
Meb_C 50.35 %
18
5. CONCLUSÕES
Analisando-se os resultados e comparando-os com as porcentagens de peso
da amostragem, pode-se concluir que o que foi obtido correspondeu de forma
satisfatória e com grande aproximação ao esperado em relação à metodologia
empregada.
Deste modo, pôde-se concluir que o uso da difração de raios X aliado ao
método de refinamento de Rietveld é capaz de fornecer de forma inequívoca a
identificação e quantificação das formas A e C em uma amostra de mebendazol,
sendo de grande valia e excelência no caso de amostras de outros fármacos cujas
estruturas cristalinas de seus polimorfos sejam conhecidas.
6. CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO
O cronograma de execução do projeto teve como base um período de
aproximadamente dois meses. A duração de todas as fases da pesquisa
experimental esta representados na Tabela 4.
Tabela 4 – Cronograma de execução do Projeto Dirigido.
19
7. ORÇAMENTO DA PESQUISA
A universidade dispõe de dois difratômetros de raios X na Central
Experimental Multiusuário, além de um outro, localizado no Laboratório de
Cristalografia e Caracterização Estrutural de Materiais (LCCEM), sob coordenação
do Prof. Dr. Fabio Furlan Ferreira. O software de refinamento de Rietveld Topas
Academic v.4.1 foi adquirido com recursos de projeto de pesquisa Jovens
Pesquisadores em Centro Emergentes da FAPESP (proc. no. 2008/10537-3), sob
coordenação do Prof. Ferreira, permitindo a análise das amostras sem custo algum.
As amostras foram oferecidas pelo Prof. Dr. Fabio Furlan Ferreira, orientador do
projeto, dispensando-se assim a compra destas.
O projeto teve custo zero para o aluno.
8. AGRADECIMENTOS
Gostaríamos de agradecer o apoio financeiro da FAPESP (proc. no.
2008/10537-3), do CNPq (proc. no. 309811/2009-0 e 477296/2011-4) e da CEM-
UFABC pela utilização do equipamento de raios X D8-Focus, da Bruker.
9. REFERÊNCIAS
[1] CALLISTER, W. D. Jr. Ciência e Engenharia de Materiais: uma introdução. 7.
ed. Rio de Janeiro: Ed. LTC, 2008.
[2] BERNSTEIN, Joel. Polymophism in Molecular Crystals. 1. ed. USA: Oxford
University Press, 2002.
[3] ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Resolução RDC n°233 de 17
de agosto de 2005. Disponível em < http://e-legis.anvisa.gov.br/>. Acesso em
01/04/2012.
20
[4] Aboul-Enein HY, Bunaciu AA, Fleschin S. Analysis of mebendazole
polymorphs by Fourier transform IR spectrometry using chemometric
methods. Biopolymers (Biospectroscopy) 2002;67:56-60.
[5] BRITTAIN, H.G. Structural Aspects of Polymorphism. In: Polymorphism in
Pharmaceutical Solids. New York. Marcel Dekker, Inc.1999.
[6] DINNEBIER, Robert E. ; BILLINGE, Simon J. L. Powder Diffraction: Theory and
Pratice. Royal Society of Chemistry, 2008.
[7] RIETVELD, H. M., (a) Line Profiles of Neutron Powder-Diffraction Peaks for
Structure refinement, Acta Crystallogr. 22 (1967) 151-152; (b) A Profile
Refinement Method for Nuclear and Magnetic Structures, J. Appl. Crystallogr. 2
(1969) 65-7]
[8] Costa J, Fresno M, Guzma´n L, Igual A, Oliva J, Vidal P, Pe´rez A, Pujol M. 1991.
Polymorphic forms of mebendazole: Analytical aspects and toxicity. Cir Farm
49:415–424.
[9] Ferreira FF, Gutierrez Antonio S, Rosa PCP, Paiva-Santos CO. 2009. Crystal
Structure Determination of Mebendazole Form A Using High-Resolution
Synchrotron X-Ray Powder Diffraction Data. Wiley InterScience.
[10] Martins FT, Neves PP, Ellena J, Camı´ GE, Brusau EV, Narda GE. 2009.
Intermolecular contacts influencing the conformational and geometric features
of the pharmaceutically preferred mebendazole polymorph C. J Pharm Sci
98:2336–2344.
[11] Swanepoel E, Liebenberg W, Devarakonda B, Villiers MM. Developing a
discriminating dissolution test for three mebendazole polymorphos based on
solubility differences. Pharmazie 2003a;58:117-21.
[12] DE VILLIERS, M. M.; TERBLANCHE, R. J.; LIEBENBERG, W.; SWANEPOEL,
E.; DEKKER, T. G.; SONG, M. Variable-temperature X-ray powder diffraction
21
analysis of the crystal transformation of the pharmaceutically preferred
polymorph C of mebendazole. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,
v. 38, n. 3, p. 435-441, 2005.
[13] COELHO, A. A., Topas Academic v.4.1, Coelho Software: Brisbane, Australia,
2007.