Neurotransmitter dan sirkuit pada skizofrenia

dopamin

Hipotesis terkemuka untuk skizofrenia didasarkan pada dopamin neurotransmitter. untuk memahami

peran potensial dopamin pada skizofrenia, pertama-tama penting untuk meninjau bagaimana dopamin adalah

disintesis, dimetabolisme, dan diatur; dan peran reseptor dopamin dan lokalisasi

jalur dopamin kunci dalam otak.

neuron dopaminergik

Neuron dopaminergik memanfaatkan neurotransmitter dopamin (DA), yang disintesis di

terminal saraf dopaminergik dari asam amino tirosin setelah diambil menjadi neuron dari

ruang ekstraselular dan aliran darah oleh pompa tirosin, atau transporter (Gambar 4-5). tirosin adalah

dikonversi menjadi DA pertama oleh tingkat-membatasi enzim tirosin hidroksilase (TOH) dan kemudian oleh

enzim DOPA dekarboksilase (DDC) (Gambar 4-5). DA kemudian diangkat ke vesikel sinaptik oleh

vesikular monoamina transporter (VMAT2) dan disimpan di sana sampai digunakan selama neurotransmisi

Gambar 4-5. Sintesis dopamin. Tyrosine (TYR), pendahulu untuk dopamin, yang terangkat ke

terminal dopamine saraf melalui transporter tirosin dan diubah menjadi DOPA oleh enzim tirosin

hidroksilase (TOH). DOPA kemudian diubah menjadi dopamin (DA) oleh DOPA enzim

dekarboksilase (DDC). Setelah sintesis, dopamin dikemas ke dalam vesikel sinaptik melalui vesikular yang

monoamine transporter (VMAT2) dan disimpan di sana sampai rilis ke sinaps selama

neurotransmisi.

The DA neuron memiliki transporter prasinaps (reuptake pompa) disebut DAT, yang unik untuk

DA dan yang berakhir aksi sinaptik DA oleh mengaduk keluar dari sinaps kembali ke

presinaptik terminal saraf; ada dapat kembali disimpan dalam vesikel sinaptik untuk digunakan kembali selanjutnya di

neurotransmisi lain (Gambar 4-6). DATs tidak hadir dalam kepadatan tinggi pada terminal akson dari

semua neuron DA. Misalnya, di korteks prefrontal, DATs relatif jarang dan DA adalah dilemahkan

dengan mekanisme yang lain. DA Kelebihan yang lolos penyimpanan dalam vesikel sinaptik dapat hancur dalam

neuron oleh enzim monoamine oxidase (MAO) A atau MAO-B, atau di luar neuron oleh

enzim catechol-O-metil-transferase (COMT) (Gambar 4-6). DA yang berdifusi jauh dari sinapsis

juga dapat diangkut oleh transporter norepinefrin (jaring) sebagai "false" substrat, dan tindakan DA

akan diakhiri dengan cara ini.

Gambar 4-6. Tindakan Dopamin ini diakhiri. Aksi dopamine dapat dihentikan melalui

beberapa mekanisme. Dopamin dapat diangkut keluar dari celah sinaptik dan kembali ke

neuron presinaptik melalui transporter dopamin (DAT), di mana ia dapat dikemas ulang untuk penggunaan masa depan.

Atau, dopamin dapat dipecah ekstrasel melalui enzim catechol-O-methyltransferase

(COMT). Enzim lain yang memecah dopamin adalah monoamine oxidase A (MAO-A)

dan monoamine oxidase B (MAO-B), yang hadir dalam mitokondria dalam presinaptik

neuron dan sel lain seperti glia.

Reseptor untuk dopamine juga mengatur dopaminergik neurotransmisi (Gambar 4-7). The DA

transporter DAT dan vesikular transporter VMAT2 adalah kedua jenis reseptor. Sebuah kebanyakan

reseptor dopamin tambahan ada, termasuk setidaknya lima subtipe farmakologi dan beberapa

isoform lebih molekul. Mungkin reseptor dopamin yang paling luas diteliti adalah

dopamin 2 (D2) reseptor, seperti yang dirangsang oleh agonis dopamin untuk pengobatan Parkinson

penyakit, dan diblokir oleh antipsikotik dopamin antagonis untuk pengobatan skizofrenia. sebagai

akan dibahas secara lebih rinci dalam Bab 5 tentang obat antipsikotik, dopamin 1, 2, 3, dan 4

reseptor semua diblokir oleh beberapa obat antipsikotik atipikal, tapi tidak jelas sejauh mana

dopamin 1, 3, atau 4 reseptor berkontribusi terhadap sifat klinis obat ini.

Gambar 4-7. Reseptor dopamin. Ditampilkan di sini adalah reseptor untuk dopamin yang mengatur nya

neurotransmisi. Dopamin transporter (DAT) ada presynaptically dan bertanggung jawab untuk

membersihkan kelebihan dopamin dari sinaps. The monoamine transporter vesikular (VMAT2) mengambil

dopamin menjadi vesikel sinaptik untuk neurotransmisi di masa depan. Ada juga presinaptik

dopamin D2 autoreceptor, yang mengatur pelepasan dopamin dari neuron presinaptik. dalam

Selain itu, ada beberapa reseptor pascasinaps. Ini termasuk D1, D2, D3, D4, dan D5 reseptor.

Fungsi reseptor D2 dipahami terbaik, karena ini adalah tempat pengikatan utama untuk

hampir semua agen antipsikotik serta untuk agonis dopamin digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson.

Dopamin 2 reseptor dapat presynaptic, di mana mereka berfungsi sebagai autoreseptor (Gambar 4-7).

Reseptor prasinaps D2 demikian bertindak sebagai "penjaga gerbang," baik memungkinkan pelepasan DA ketika mereka tidak

ditempati oleh DA (Gambar 4-8a) atau menghambat pelepasan DA ketika DA menumpuk di sinaps dan

menempati ini gatekeeping autoreseptor prasinaps (Gambar 4-8B). Reseptor tersebut terletak

baik pada akson terminal (Gambar 4-9) atau di ujung neuron di daerah somatodendritic

(Gambar 4-10). Dalam kedua kasus, hunian reseptor D2 ini memberikan masukan umpan balik negatif, atau

tindakan pengereman pada pelepasan dopamin dari neuron presinaptik.

Gambar 4-8. Dopamin presinaptik 2 (D2) autoreseptor. Presinaptik D2 autoreseptor adalah

"Gatekeeper" untuk dopamin. Artinya, pada saat reseptor gatekeeping tidak terikat oleh dopamin

(tidak ada dopamin di tangan gatekeeper), mereka membuka gerbang molekul, sehingga dopamin rilis (A).

Namun, ketika dopamin mengikat pada reseptor gatekeeping (sekarang gatekeeper memiliki dopamin di

tangannya), mereka menutup gerbang molekul dan mencegah dopamin dari yang dirilis (B).

Gambar 4-9. Presinaptik dopamin-2 autoreseptor. Presinaptik autoreseptor D2 dapat ditemukan

Gambar 4-9. Presinaptik dopamin-2 autoreseptor. Presinaptik autoreseptor D2 dapat ditemukan

pada terminal akson, seperti yang ditunjukkan di sini. Ketika dopamin menumpuk di sinaps (A), tersedia untuk

mengikat autoreceptor, yang kemudian menghambat dopamin rilis (B).

Gambar 4-10. Somatodendritic dopamin-2 autoreseptor. D2 autoreseptor juga dapat ditemukan di

daerah somatodendritic, seperti yang ditunjukkan di sini (A). Ketika dopamin berikatan dengan reseptor di sini, menutup off

aliran impuls saraf di neuron dopamin (lihat hilangnya petir di neuron di B), dan ini

berhenti pelepasan dopamin lebih lanjut.

Lima jalur dopamin di otak yang ditunjukkan pada Gambar 4-11. Mereka termasuk mesolimbic yang

jalur dopamin, dopamin jalur mesocortical, dopamin jalur nigrostriatal, yang

jalur dopamin tuberoinfundibular, dan jalur kelima yang innervates thalamus.

Gambar 4-11. Lima jalur dopamin di otak. The neuroanatomy dopamin neuron

jalur di otak dapat menjelaskan gejala skizofrenia serta efek terapi

dan efek samping dari obat antipsikotik. (a) Jalur dopamin nigrostriatal, yang proyek

dari substansia nigra pada ganglia basalis atau striatum, adalah bagian dari sistem saraf ekstrapiramidal

dan mengontrol fungsi motorik dan gerakan. (b) Proyek-proyek dopamin mesolimbic jalur dari

otak tengah daerah tegmental ventral ke nucleus accumbens, bagian dari sistem limbik otak

diduga terlibat dalam banyak perilaku seperti sensasi menyenangkan, euforia kuat

penyalahgunaan obat, serta delusi dan halusinasi psikosis. (c) Jalur yang terkait dengan

mesolimbic dopamin jalur adalah dopamin jalur mesocortical. Ini juga proyek dari

otak tengah daerah tegmental ventral tapi mengirim akson ke daerah korteks prefrontal, di mana mereka dapat

memiliki peran dalam mediasi gejala kognitif (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) dan afektif

gejala (prefrontal ventromedial korteks, vmPFC) skizofrenia. (d) dopamin keempat

jalur tujuan, dopamin jalur tuberoinfundibular, proyek dari hipotalamus ke

anterior kelenjar hipofisis dan kontrol sekresi prolaktin. (e) dopamin jalur kelima muncul

dari beberapa situs, termasuk abu-abu periaqueductal, mesencephalon ventral, inti hipotalamus,

dan lateral nukleus parabrachial, dan proyek-proyek ke talamus. Fungsinya saat ini tidak baik

dikenal.

Dopamin hipotesis skizofrenia: dopamin mesolimbic jalur dan positif

gejala skizofrenia

Proyek-proyek dopamin mesolimbic jalur dari badan sel dopaminergik di tegmental ventral

daerah dari batang otak ke terminal akson di salah satu daerah limbik otak, yaitu inti

accumben di striatum ventral (Gambar 4-11). Jalur ini diperkirakan memiliki peran penting dalam

beberapa perilaku emosional, termasuk gejala positif psikosis, seperti delusi dan

halusinasi (Gambar 4-12). Dopamin mesolimbic juga penting untuk motivasi,

kesenangan, dan hadiah.

Gambar 4-12. Mesolimbic jalur dopamin. Jalur dopamin mesolimbic, yang proyek

dari daerah tegmental ventral di batang otak ke nucleus accumbens di striatum ventral (A),

terlibat dalam regulasi perilaku emosional dan diyakini menjadi jalur utama

mengatur gejala positif psikosis. Secara khusus, hiperaktivitas jalur ini diyakini

account untuk delusi dan halusinasi (B).

Selama lebih dari 40 tahun, telah diamati bahwa penyakit atau obat-obatan yang meningkatkan dopamin akan

meningkatkan atau menghasilkan gejala psikotik positif, sedangkan obat yang menurunkan dopamin akan

mengurangi atau menghentikan gejala positif. Misalnya, obat perangsang seperti amfetamin dan kokain

melepaskan dopamin, dan jika diberikan berulang-ulang dapat menyebabkan psikosis paranoid hampir tidak bisa dibedakan

dari gejala positif skizofrenia. Obat perangsang dibahas secara rinci dalam selanjutnya

bab tentang pengobatan gangguan attention deficit hyperactivity, dan penyalahgunaan narkoba.

Semua obat antipsikotik yang dikenal mampu mengobati gejala psikotik positif blocker dari

dopamin reseptor D2. Obat antipsikotik dibahas dalam Bab 5 Pengamatan ini telah

dirumuskan menjadi teori psikosis kadang-kadang disebut sebagai "hipotesis dopamin dari

skizofrenia. "Mungkin sebutan modern yang lebih tepat adalah" mesolimbic dopamin hipotesis

gejala positif skizofrenia, "karena diyakini bahwa itu adalah hiperaktif khusus dalam hal ini

jalur tertentu dopamin yang menengahi gejala positif psikosis (Gambar 4-13).

Hiperaktivitas dopamin mesolimbic jalur hipotetis menyumbang positif psikotik

Gejala apakah gejala tersebut adalah bagian dari penyakit skizofrenia, atau obat-induced

psikosis, atau apakah mereka gejala psikotik positif menyertai mania, depresi, atau

demensia. Hiperaktif neuron dopamin mesolimbic juga mungkin memainkan peran dalam agresif dan

Gejala bermusuhan dalam skizofrenia dan penyakit terkait, terutama jika kontrol serotonergik dari

dopamin adalah menyimpang pada pasien yang kekurangan kontrol impuls. Meskipun tidak diketahui apa yang menyebabkan ini

mesolimbic dopamin hiperaktif, teori-teori saat sekarang menyatakan bahwa itu adalah konsekuensi hilir

disfungsi di korteks prefrontal dan aktivitas glutamat hippocampal, seperti yang akan dibahas di bawah ini.

Gambar 4-13. Hipotesis dopamin mesolimbic. Hiperaktif neuron dopamin di

mesolimbic dopamin jalur teoritis menengahi gejala positif psikosis seperti

delusi dan halusinasi. Jalur ini juga terlibat dalam kesenangan, penghargaan, dan memperkuat

perilaku, dan banyak penyalahgunaan obat berinteraksi di sini.

Jalur dopamin mesocortical dan gejala kognitif, negatif, dan afektif

Skizofrenia

Jalur lain juga timbul dari badan sel di daerah tegmental ventral, tapi memproyeksikan ke daerah-daerah

korteks prefrontal, yang dikenal sebagai dopamin jalur mesocortical (Angka 4-14 dan 4-15).

Cabang-cabang jalur ini ke korteks prefrontal dorsolateral yang diduga mengatur kognisi

dan fungsi eksekutif (Gambar 4-14), sedangkan cabang jalur ini menjadi bagian ventromedial

dari korteks prefrontal yang diduga mengatur emosi dan mempengaruhi (Gambar 4-15). Peran yang tepat

dari jalur dopamin mesocortical dalam mediasi gejala skizofrenia masih soal

perdebatan, tetapi banyak peneliti percaya bahwa kognitif dan beberapa gejala negatif skizofrenia

mungkin karena defisit aktivitas dopamin dalam proyeksi mesocortical untuk dorsolateral prefrontal

korteks (Gambar 4-14), sedangkan gejala negatif afektif dan lainnya skizofrenia mungkin karena

defisit aktivitas dopamin dalam proyeksi mesocortical untuk ventromedial prefrontal cortex (Gambar

4-15).

Gambar 4-14. Jalur Mesocortical untuk dorsolateral prefrontal cortex. lain besar

dopaminergik jalur adalah jalur dopamin mesocortical, yang proyek dari ventral

daerah tegmental ke korteks prefrontal (A). Proyeksi khusus untuk prefrontal dorsolateral

korteks (DLPFC) diyakini terlibat dalam gejala negatif dan kognitif

skizofrenia. Dalam hal ini, ekspresi gejala ini diduga terkait dengan

hypoactivity dari jalur ini (B).

Gambar 4-15. Jalur Mesocortical untuk ventromedial prefrontal cortex. dopamin Mesocortical

proyeksi khusus untuk korteks prefrontal ventromedial (vmPFC) diyakini untuk menengahi

gejala negatif dan afektif yang terkait dengan skizofrenia (A). Gejala-gejala ini diyakini

timbul dari hypoactivity di jalur ini (B).

Keadaan defisit perilaku yang disarankan oleh gejala negatif tentu menyiratkan underactivity atau

kurangnya berfungsinya proyeksi dopamine mesocortical yang mungkin menjadi konsekuensi dari

kelainan perkembangan saraf di NMDA (N-methyl-D-aspartat) sistem glutamat, dijelaskan

pada bagian berikutnya. Apapun penyebabnya, akibat wajar dari DA hipotesis awal skizofrenia

sekarang menggabungkan teori untuk gejala kognitif, negatif, dan afektif, dan mungkin akan lebih

justru ditunjuk sebagai "hipotesis dopamin mesocortical kognitif, negatif, dan afektif

gejala skizofrenia, "karena diyakini bahwa itu adalah underactivity khusus di mesocortical

proyeksi ke korteks prefrontal yang memediasi gejala kognitif, negatif, dan afektif

skizofrenia (Gambar 4-16).

Gambar 4-16. Hipotesis dopamin Mesocortical negatif, kognitif, afektif dan gejala

skizofrenia. Hypoactivity neuron dopamin di jalur dopamin mesocortical

teoritis menengahi gejala kognitif, negatif, dan afektif skizofrenia.

Secara teoritis, meningkatkan dopamin di jalur dopamin mesocortical dapat meningkatkan

negatif, kognitif, dan afektif gejala skizofrenia. Namun, karena ada hipotetis

kelebihan dopamin di tempat lain di otak - dalam dopamin mesolimbic jalur - apapun

peningkatan lebih lanjut dari dopamin di jalur yang benar-benar akan memperburuk gejala positif. Dengan demikian, ini

keadaan untuk aktivitas dopamin di otak pasien dengan skizofrenia menimbulkan terapeutik yang

dilema: bagaimana Anda meningkatkan dopamin di jalur mesocortical sekaligus

penurunan aktivitas dopamin di jalur dopamin mesolimbic? Sejauh mana atipikal

antipsikotik telah memberikan solusi untuk dilema terapeutik ini akan dibahas dalam Bab 5.

Jalur dopamin mesolimbic, penghargaan dan gejala negatif

Ketika seorang pasien dengan skizofrenia kehilangan motivasi dan minat, dan memiliki anhedonia dan kurangnya

kesenangan, gejala tersebut juga dapat berimplikasi kekurangan dopamin pada jalur mesolimbic, tidak

hanya berfungsi kekurangan dopamine pada jalur mesocortical. Ide ini didukung

oleh pengamatan pasien yang diobat dengan antipsikotik, khususnya antipsikotik konvensional,

dapat menghasilkan memburuknya gejala negatif dan keadaan "neurolepsis" yang terlihat sangat

banyak seperti gejala negatif skizofrenia. Karena korteks prefrontal tidak memiliki kepadatan tinggi

reseptor D2 , ini berimplikasi mungkin berfungsi kekurangan dalam sistem dopamin mesolimbic

menyebabkan mekanisme reward memadai, dipamerkan sebagai perilaku seperti anhedonia dan

penyalahgunaan narkoba, seperti baik gejala negatif, ditunjukkan sebagai kurangnya interaksi sosial, dan

lain lain. motivasi dan minat. Mungkin kejadian yang jauh lebih tinggi dari penyalahgunaan zat pada

skizofrenia daripada pada orang dewasa yang sehat, terutama nikotin, tetapi juga dari stimulan dan zat

lain dari penyalahgunaan, bisa sebagian dijelaskan sebagai upaya untuk meningkatkan fungsi cacat

mesolimbic kesenangan dopaminergik pusat, mungkin pada biaya mengaktifkan gejala positif.

Nigrostriatum dopamin jalur Lain jalur dopamin kunci dalam otak adalah jalur dopamin nigrostriatal,

yang proyek dari badan sel dopaminergik di otak substansia nigra melalui akson mengakhiri di basal

ganglia atau striatum (Gambar 4-17). Dopamin jalur nigrostriatal adalah bagian dari ekstrapiramidal yang

sistem saraf, dan kontrol gerakan motorik. Kekurangan dopamin di jalur ini menyebabkan gangguan

gerakan termasuk penyakit Parkinson, ditandai dengan kekakuan, akinesia / bradikinesia (yaitu, kurang

gerak atau perlambatan gerakan), dan tremor. Defisiensi dopamin di basal ganglia juga dapat

menghasilkan akatisia (sejenis kegelisahan), dan dystonia (gerakan memutar terutama pada wajah dan

leher). Gangguan gerakan ini dapat direplikasi oleh obat yang menghalangi D2 reseptor di jalur ini, dan

ini akan dibahas secara singkat dalam Bab 5.

Gambar 4-17. Nigrostriatum jalur dopamin. Proyek-proyek dopamin jalur nigrostriatal dari

substantia nigra pada ganglia basalis atau striatum. Ini adalah bagian dari sistem saraf ekstrapiramidal

dan memainkan peran penting dalam mengatur gerakan. Ketika dopamin kekurangan, dapat menyebabkan parkinson

dengan tremor, kekakuan, dan akinesia / bradikinesia. Ketika DA adalah lebih, dapat menyebabkan hiperkinetik

gerakan-gerakan seperti tics dan diskinesia. Dalam skizofrenia tidak diobati, aktivasi jalur ini

diyakini "normal."

Hiperaktif dopamin di jalur nigrostriatal diduga mendasari berbagai hiperkinetik

Gangguan gerakan seperti chorea, diskinesia, dan tics. Blokade reseptor D2 kronis dalam hal ini

jalur dapat menyebabkan gangguan pergerakan hiperkinetik dikenal sebagai neuroleptik yang diinduksi dyskinesia

dyskinesia. Hal ini juga akan dibahas secara singkat dalam Bab 5. skizofrenia, nigrostriatal yang

jalur pada pasien yang tidak diobati dapat relatif baik (Gambar 4-17).

Tuberoinfundibular dopamin jalur Neuron dopamin yang diproyeksikan dari hipotalamus ke hipofisis

anterior adalah bagian dari tuberoinfundibular jalur dopamin (Gambar 4-18). Biasanya, neuron ini aktif

dan menghambat pelepasan prolaktin. Dalam keadaan postpartum, namun aktivitas neuron dopamin ini

adalah menurun. Kadar prolaktin sehingga dapat meningkat selama menyusui sehingga laktasi yang

akan terjadi. Jika fungsi neuron dopamin tuberoinfundibular terganggu oleh lesi atau obat-obatan, kadar

prolaktin juga dapat meningkat. Peningkatan kadar prolaktin berhubungan dengan galaktorea (sekresi

payudara),

amenorrhea (hilangnya ovulasi dan menstruasi), dan masalah mungkin lain seperti seksual

disfungsi. Masalah seperti itu dapat terjadi setelah perawatan dengan banyak obat antipsikotik yang menghalangi D2

reseptor, dan akan dibahas lebih lanjut dalam Bab 5 Dalam skizofrenia tidak diobati, fungsi

jalur tuberoinfundibular mungkin relatif baik (Gambar 4-18).

Gambar 4-18. Tuberoinfundibular jalur dopamin. Dopamin jalur tuberoinfundibular

dari hipotalamus ke hipofisis anterior mengatur sekresi prolaktin ke dalam sirkulasi.

Dopamin menghambat sekresi prolaktin. Dalam skizofrenia tidak diobati, aktivasi jalur ini

diyakini "normal."

Thalamic dopamin jalur

Baru-baru ini, jalur dopamin yang innervates thalamus pada primata telah dijelaskan. Hal ini muncul

dari beberapa situs, termasuk materi abu-abu periaqueductal, yang mesencephalon ventral, berbagai

inti hipotalamus, dan inti parabrachial lateralis (Gambar 4-11). Fungsinya masih dalam

investigasi, tetapi mungkin terlibat dalam mekanisme tidur dan gairah dengan gating informasi lewat

melalui thalamus ke korteks dan daerah otak lainnya. Tidak ada bukti pada saat ini untuk

fungsi abnormal ini jalur dopamin pada skizofrenia.

Glutamate

Dalam beberapa tahun terakhir, neurotransmitter glutamat telah mencapai peran teoritis utama dalam hipotesis tersebut

patofisiologi skizofrenia, serta sejumlah gangguan kejiwaan lainnya, termasuk

depresi. Hal ini juga sekarang menjadi target utama dari agen psychopharmacologic baru untuk perawatan masa depan

skizofrenia dan depresi. Untuk memahami teori tentang glutamat dalam skizofrenia dan

gangguan kejiwaan lainnya, bagaimana gangguan fungsi sistem glutamat dampak sistem dopamin

skizofrenia, dan bagaimana sistem glutamat mungkin menjadi target penting dari obat terapi baru

untuk skizofrenia, perlu untuk meninjau peraturan glutamat neurotransmisi. glutamat

adalah neurotransmitter rangsang utama dalam sistem saraf pusat dan kadang-kadang dianggap

"saklar master" dari otak, karena dapat merangsang dan mengaktifkan hampir semua neuron SSP. The

sintesis, metabolisme, regulasi reseptor, dan jalur utama glutamat karena itu penting untuk

berfungsi otak dan akan ditinjau di sini.

sintesis glutamat

Glutamat atau asam glutamat adalah neurotransmitter yang merupakan asam amino. Penggunaan utama adalah tidak

neurotransmitter, tetapi sebagai building block asam amino untuk biosintesis protein. Ketika digunakan sebagai

neurotransmitter, itu disintesis dari glutamin di glia, yang juga membantu dalam daur ulang dan

regenerasi lebih glutamat setelah rilis glutamat selama neurotransmisi. ketika

glutamat dilepaskan dari vesikel sinaptik disimpan dalam neuron glutamat, berinteraksi dengan

reseptor di sinaps dan kemudian diangkat ke glia tetangga dengan pompa reuptake dikenal sebagai

rangsang asam amino transporter (EAAT) (Gambar 4-19A). Glutamat neuron dan presinaptik

Situs postsynaptic glutamat neurotransmisi juga mungkin memiliki EAATs (tidak ditampilkan dalam gambar), namun

EAATs ini tidak muncul untuk memainkan sama pentingnya peran dalam glutamat daur ulang dan regenerasi sebagai

EAATs di glia (Gambar 4-19A).

A. Glutamat daur ulang dan regenerasi, bagian 1 Setelah pelepasan glutamat dari

neuron presinaptik (1), itu diambil ke dalam sel glial melalui EAAT, atau asam amino rangsang

transporter (2).

B. Glutamat daur ulang dan regenerasi, bagian 2 Setelah masuk sel glial, glutamat adalah

dikonversi menjadi glutamin oleh sintetase enzim glutamin (3).

C. Glutamat daur ulang dan regenerasi, bagian 3 Glutamin dilepaskan dari sel-sel glial oleh

spesifik netral asam amino transporter (glial SNAT) melalui proses transportasi terbalik (4), dan

kemudian diambil oleh SNATs pada neuron glutamat (5).

D. Glutamat daur ulang dan regenerasi, bagian 4. Glutamin diubah menjadi glutamat dalam

yang presinaptik neuron glutamat oleh glutaminase enzim (6) dan diangkat ke vesikel sinaptik oleh

glutamat transporter vesikular (vGluT), di mana ia disimpan untuk masa mendatang (7).

Gambar 4-19

Setelah reuptake ke glia, glutamat dikonversi menjadi glutamin dalam glia dengan sebuah enzim yang dikenal

sebagai glutamin sintetase (panah 3 pada Gambar 4-19B). Ada kemungkinan bahwa glutamat tidak hanya digunakan kembali,

melainkan diubah menjadi glutamin, untuk tetap di kolam renang untuk digunakan neurotransmitter, bukannya hilang

ke kolam renang untuk sintesis protein. Glutamin dilepaskan dari glia dengan transportasi terbalik dari mereka dengan

pompa atau transporter dikenal sebagai netral transporter asam amino tertentu, (SNAT, panah 4 pada Gambar

4-19C). Glutamin juga dapat diangkut dari glia oleh transporter kedua dikenal sebagai glial yang

alanine-serin sistein transporter atau ASC-T (tidak terlihat). Ketika SNATs glial dan ASC-Ts mengoperasikan

ke arah dalam, mereka mengangkut glutamin dan asam amino lainnya dalam glia. Di sini, mereka

dibalik sehingga glutamin yang dapat keluar dari glia dan hop naik ke neuron melalui berbagai jenis

neuronal SNAT, yang beroperasi dalam hati dengan cara reuptake (panah 5 pada Gambar 4-19C).

Sekali di dalam neuron, glutamin diubah kembali menjadi glutamat untuk digunakan sebagai neurotransmitter oleh

enzim dalam mitokondria disebut glutaminase (panah 6 pada Gambar 4-19D). Glutamat ini kemudian

diangkut ke vesikel sinaptik melalui transporter glutamat vesikular (vGluT, panah 7 pada Gambar 4-19D) di mana ia disimpan untuk rilis berikutnya selama neurotransmisi. Setelah dilepaskan,

tindakan glutamat ini dihentikan bukan oleh kerusakan enzimatik, seperti dalam sistem neurotransmitter lainnya, tetapi

oleh penghapusan oleh EAATs pada neuron atau glia, dan seluruh siklus dimulai lagi (Angka 4-19A

melalui D).

Sintesis glutamat cotransmitters glisin dan D-serin

Sistem Glutamat penasaran dalam bahwa salah satu reseptor kunci untuk glutamat membutuhkan cotransmitter sebuah

selain glutamat untuk berfungsi. Reseptor Itu adalah NMDA (N-methyl-D-aspartat)

reseptor, dijelaskan di bawah ini, dan cotransmitter adalah baik asam amino glisin (Gambar 4-20), atau

asam amino lain terkait erat dengan glisin, yang dikenal sebagai D-serin (Gambar 4-21).

Gambar 4-20. N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptor glisin cotransmitter diproduksi.

Tindakan glutamat ini pada reseptor NMDA tergantung sebagian pada kehadiran cotransmitter sebuah,

baik glisin atau D-serin. Glycine dapat diturunkan langsung dari asam amino diet dan diangkut

ke dalam sel glial baik oleh transporter glisin (GlyT1) atau netral transporter asam amino tertentu

(SNAT). Glycine juga dapat diproduksi baik dalam neuron glisin dan sel glial. neuron Glycine

memberikan hanya sejumlah kecil dari glisin pada sinapsis glutamat, karena sebagian besar glisin

dirilis oleh neuron glisin digunakan hanya pada sinapsis glisin dan kemudian dibawa kembali ke presinaptik

neuron glisin melalui glisin 2 transporter (GlyT2) sebelum banyak glisin dapat berdifusi ke glutamat

sinapsis. Glycine diproduksi oleh sel glial memainkan peran yang lebih besar di sinapsis glutamat. Glycine adalah

diproduksi dalam sel glial ketika asam amino L-serin diambil ke dalam sel glial melalui L-serin

transporter (L-SER-T), dan kemudian diubah menjadi glisin oleh hydroxymethyltransferase enzim serin

(SHMT). Glycine dari sel-sel glial dilepaskan ke sinaps glutamat melalui terbalik

transportasi oleh glisin 1 transporter (GlyT1). Glisin ekstraseluler kemudian diangkut kembali ke glial

sel melalui pompa reuptake, yaitu GlyT1.

Gambar 4-21. NMDA reseptor cotransmitter D-serin diproduksi. Glutamat membutuhkan

kehadiran baik glisin atau D-serin pada reseptor NMDA untuk mengerahkan beberapa efek di sana.

Dalam sel glial, yang racemase enzim serin mengkonversi L-serin ke D-serin, yang kemudian dilepaskan ke

sinaps glutamat melalui transportasi terbalik pada glial D-serin transporter (glial D-SER-T). LSerine ini

Kehadiran dalam sel glial adalah hasil baik dari transportasi yang ada melalui transporter L-serin (LSER-T)

atau konversi ke dalam L-serin dari glisin melalui hydroxymethyltransferase enzim serin

(SHMT). Setelah D-serin dilepaskan ke sinaps, diambil kembali ke dalam sel glial

oleh pompa reuptake disebut D-SER-T. Kelebihan D-serin dalam sel glial dapat dihancurkan oleh

enzim D-asam amino oksidase (DAO), yang mengubah D-serin ke hydroxypyruvate (OH-piruvat).

Glycine tidak diketahui disintesis oleh neuron glutamat, sehingga neuron glutamat harus mendapatkan

glisin yang mereka butuhkan untuk reseptor NMDA mereka baik dari neuron glisin atau dari glia (Gambar 4-20).

Neuron Glycine melepaskan glisin, tetapi mereka memberikan kontribusi hanya sejumlah kecil glisin untuk glutamat

sinapsis; glisin tidak dapat berdifusi sangat jauh dari neuron glisin tetangga karena glisin

mereka rilis diambil kembali ke neuron oleh jenis pompa glisin reuptake dikenal sebagai jenis

2 glisin transporter atau GlyT2 (Gambar 4-20).

Dengan demikian, tetangga glia diperkirakan menjadi sumber sebagian besar glisin yang tersedia untuk glutamat

sinapsis. Glycine sendiri dapat diangkat ke glia serta menjadi neuron glutamat dari sinapsis

oleh tipe 1 glisin transporter atau GlyT1 (Gambar 4-20). Glycine juga dapat diangkat ke glia oleh

glial SNAT (spesifik asam amino netral transporter). Glycine tidak diketahui disimpan dalam

vesikel sinaptik dari glia, tapi seperti yang kita akan belajar di bawah, pendamping neurotransmitter D-serin adalah

pikir mungkin untuk disimpan dalam beberapa jenis vesikel sinaptik dalam glia. Glycine dalam

sitoplasma glia adalah tetap entah bagaimana tersedia untuk rilis ke sinapsis, dan lolos dari

sel glial dengan mengendarai di luar mereka dan ke dalam sinaps glutamat pada GlyT1 transporter terbalik

(Gambar 4-20). Setelah di luar, glisin bisa segera kembali ke glia oleh sebuah GlyT1 dalam hati diarahkan,

yang berfungsi sebagai pompa reuptake dan mekanisme utama yang bertanggung jawab untuk mengakhiri aksi

glisin sinaptik (Gambar 4-20). GlyT1 transporter mungkin juga terletak di glutamat yang

neuron, tetapi setiap rilis atau penyimpanan dari neuron glutamat tidak baik ditandai (Gambar 4-20).

Kemudian, dalam Bab 5, kita akan membahas perawatan baru untuk skizofrenia yang meningkatkan tindakan glisin, dan

Tindakan demikian glutamat, pada reseptor NMDA. Perawatan seperti ini dalam pengujian klinis dan mencakup

penghambat kunci glisin transporter GlyT1, disebut selective reuptake inhibitor glisin atau SGRIs.

Glycine juga dapat disintesis dari asam amino L-serin, berasal dari ekstraseluler yang

ruang, aliran darah, dan diet, diangkut ke glialcells oleh transporter L-serin (L-SER-T), dan

dikonversi dari L-serin ke glisin oleh glial enzim serin hidroksimetil-transferase (SHMT)

(Gambar 4-20). Enzim ini bekerja di kedua arah, baik mengkonversi L-serin menjadi glisin, atau

glisin menjadi L-serin.

Bagaimana cotransmitter D-serin diproduksi? D-Serine tidak biasa dalam bahwa itu adalah asam D-amino,

sedangkan 20 asam amino esensial yang dikenal semua L-asam amino, termasuk D-serin ini gambar cermin

Asam amino L-serin. Kebetulan bahwa D-serin memiliki afinitas tinggi untuk situs glisin pada NMDA

reseptor, dan glia yang dilengkapi dengan enzim yang disebut D-serin racemase yang dapat mengkonversi

biasa L-serin ke asam amino neurotransmitting D-serin dan sebaliknya (Gambar 4-21). Dengan demikian,

D-serin dapat diturunkan baik dari glisin atau dari L-serin, yang keduanya dapat diangkut ke

glia oleh transporter mereka sendiri, dan kemudian glisin diubah menjadi L-serin oleh enzim SHMT, dan

akhirnya L-serin dikonversi menjadi D-serin oleh racemase enzim D-serin (Gambar 4-21)

D-serin sehingga dihasilkan dapat disimpan Dalam, beberapa JENIS vesikel di glia untuk Rilis berikutnya Mortality

terbalik glial D-serin transporter (D-SER-T) untuk tujuan neurotransmitting di sinapsis glutamat

mengandung reseptor NMDA. Tindakan D-Serine Suami regular tidak hanya diakhiri Diposkan oleh reuptake sinaptik SIL

Dalam, Hati bertindak glial D-SER-T, tetapi juga Diposkan oleh enzim, asam D-amino oksidase (DAO), Yang mengubah

D-serin Ke hydroxypyruvate regular tidak Aktif (Gambar 4-21). Di Bawah Suami, kitd Akan membahas bagaimana cara membuat otak

Aktivator DAO, dikenal regular tidak mengherankan sebagai D-amino acid oksidase Aktivator atau DAOA. Gen Yang

cara membuat DAOA mungkin salat Satu gen Pengatur Penting Yang berkontribusi terhadap ditempatkan dan genetik Bahasa Dari

skizofrenia, seperti Yang Akan dijelaskan di Bawah Suami di Bagian tidak Atas hipotesis perkembangan Saraf Bahasa Dari

skizofrenia.

reseptor glutamat

Ada beberapa JENIS reseptor glutamat (Gambar 4-22 Dan Tabel 4-7), termasuk Saraf Yang

Pompa prasinaps reuptake (EAAT atau Rangsang transporter asam amino) Dan transporter vesikular

untuk glutamat menjadi vesikel sinaptik (vGluT), keduanya merupakan JENIS reseptor. Sifat

berbagai transporter dibahas Dalam, Bab 2 Tampil juga Mortality neuron presinaptik Serta

neuron pascasinaps reseptor glutamat metabotropic (Gambar 4-22). glutamat metabotropic

reseptor adalah mereka reseptor glutamat Yang protein? Berlangganan Artikel Baru G. Sifat G-proteinlinked

reseptor juga dibahas Dalam, Bab 2.

Gambar 4-22. Reseptor glutamat. Ditampilkan di sini adalah reseptor untuk glutamat yang mengatur nya

neurotransmisi. Asam amino rangsang transporter (EAAT) ada presynaptically dan

bertanggung jawab untuk membersihkan kelebihan glutamat dari sinaps. Transporter vesikular untuk glutamat

(vGluT) mengangkut glutamat menjadi vesikel sinaptik, di mana ia disimpan sampai digunakan di masa depan

neurotransmisi. Reseptor glutamat metabotropic (terkait dengan protein G) dapat terjadi baik pra atau

postsynaptically. Tiga jenis reseptor glutamat postsynaptic terkait dengan ion saluran, dan

dikenal sebagai saluran ion ligand-gated: N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptor, α-amino-3-hidroksi-5--

asam metil-4-isoxazole-propionat (AMPA) reseptor, dan reseptor kainate, semua nama untuk

agonis yang mengikat mereka.

Tabel 4-7 reseptor glutamate

Setidaknya ada delapan subtipe reseptor glutamat metabotropic, disusun dalam tiga terpisah

kelompok (Tabel 4-7). Penelitian menunjukkan bahwa reseptor kelompok II dan kelompok III metabotropic dapat terjadi

presynaptically, di mana mereka berfungsi sebagai autoreseptor untuk memblokir pelepasan glutamat (Gambar 4-23). obat

yang merangsang ini autoreseptor presinaptik sebagai agonis mungkin karena itu mengurangi pelepasan glutamat dan

berpotensi berguna sebagai antikonvulsan dan stabilisator suasana hati, dan juga dapat melindungi terhadap glutamat

excitotoxicity, seperti yang akan dijelaskan di bawah ini. Reseptor Kelompok I metabotropic glutamate mungkin berlokasi

terutama postsynaptically, di mana mereka hipotetis berinteraksi dengan glutamat postsynaptic lainnya

reseptor untuk memfasilitasi dan memperkuat respon dimediasi oleh ligan-gated ion-channel reseptor untuk

glutamat selama rangsang glutamatergic neurotransmisi (Gambar 4-22).

Gambar 4-23. Autoreseptor glutamat metabotropic. Kelompok II dan III glutamat metabotropic

reseptor dapat eksis presynaptically sebagai autoreseptor untuk mengatur pelepasan glutamat. ketika

glutamat menumpuk di sinaps (A), itu tersedia untuk mengikat ke autoreceptor, yang kemudian menghambat

glutamat rilis (B).

NMDA (N-methyl-D-aspartat), AMPA (á-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazole-propionat

asam), dan kainate reseptor glutamat untuk, dinamai agonis yang mengikat secara selektif kepada mereka, yang

semua anggota ion-channel keluarga ligan-gated reseptor (Gambar 4-22 dan Tabel 4-7). Maskapai

saluran ligan-gated ion juga dikenal sebagai reseptor ionotropic dan reseptor ion-channel-linked.

Sifat saluran ligan-gated ion dibahas dalam Bab 3 Mereka cenderung postsynaptic

dan bekerja sama untuk memodulasi neurotransmisi rangsang postsynaptic dipicu oleh glutamat.

Secara khusus, AMPA dan kainate reseptor dapat memediasi cepat, neurotransmisi rangsang, memungkinkan

natrium untuk memasuki neuron untuk mendepolarisasi itu (Gambar 4-24). Reseptor NMDA dalam keadaan istirahat adalah

biasanya diblokir oleh magnesium, yang colokan saluran kalsium (Gambar 4-25). Reseptor NMDA yang

jenis yang menarik dari "kebetulan detektor" yang dapat membuka untuk membiarkan kalsium ke dalam neuron untuk memicu

tindakan postsynaptic dari glutamat neurotransmisi hanya ketika tiga hal terjadi pada saat yang sama:

glutamat menempati tempat ikatannya pada reseptor NMDA, glisin atau D-serin mengikat ke situs yang di Reseptor NMDA, dan depolarisasi terjadi, memungkinkan steker magnesium yang akan dihapus (Gambar 4- 25 dan 4-26). Beberapa dari banyak sinyal penting oleh reseptor NMDA yang diaktifkan bila

Saluran kalsium NMDA dibuka termasuk potensiasi jangka panjang dan plastisitas sinaptik, seperti akan

dijelaskan nanti dalam bab ini.

Gambar 4-24. Glutamate di AMPA dan reseptor kainate. Tidak seperti NMDA reseptor, AMPA dan reseptor kainate hanya membutuhkan glutamat untuk mengikat agar saluran untuk membuka. Hal ini menyebabkan cepat neurotransmisi rangsang dan membran depolarisasi. Berkelanjutan pengikatan agonis glutamat akan menyebabkan desensitisasi reseptor, menyebabkan saluran untuk menutup dan menjadi transiently

responsif terhadap agonis.

Gambar 4-25. Magnesium sebagai alosterik modulator negatif. Magnesium adalah alosterik negatif

modulator (NAM) di NMDA glutamat reseptor. Pembukaan NMDA glutamat reseptor membutuhkan

kehadiran kedua glutamat dan glisin, yang masing-masing mengikat ke situs yang berbeda pada reseptor.

Ketika magnesium juga terikat dan membran tidak depolarized, mencegah efek

glutamat dan glisin dan dengan demikian tidak memungkinkan saluran ion untuk membuka. Agar saluran untuk

terbuka, depolarisasi harus menghapus magnesium sedangkan kedua glutamat dan glisin terikat untuk mereka

situs di ion-channel kompleks ligan-gated.

Gambar 4-26. Sinyal propagasi melalui reseptor glutamat. (A) Di sebelah kiri adalah reseptor AMPA

dengan saluran natrium dalam keadaan istirahat, menyebabkan natrium minimal untuk masuk ke dalam sel dalam pertukaran untuk

kalium. Di sebelah kanan adalah reseptor NMDA dengan magnesium memblokir saluran kalsium dan

glisin terikat ke situsnya. (B) Ketika glutamat tiba, ia mengikat ke reseptor AMPA, menyebabkan

saluran sodium untuk membuka, sehingga meningkatkan aliran sodium ke dalam dendrit dan kalium dari

dendrit. Hal ini menyebabkan membran untuk mendepolarisasi dan memicu impuls saraf postsinaptik. (C)

Depolarisasi membran menghilangkan magnesium dari saluran kalsium. Ini, ditambah dengan

glutamat mengikat reseptor NMDA di hadapan glisin, menyebabkan reseptor NMDA ke

membuka dan memungkinkan masuknya kalsium. Kalsium masuknya melalui reseptor NMDA kontribusi untuk jangka panjang

potensiasi, sebuah fenomena yang mungkin terlibat dalam jangka panjang pembelajaran, synaptogenesis, dan lainnya

fungsi saraf.

Jalur glutamat kunci dalam otak

Glutamat adalah neurotransmitter rangsang di mana-mana yang tampaknya mampu membangkitkan gairah hampir semua neuron

di otak. Itulah sebabnya kadang-kadang disebut "switch master." Namun demikian, ada sekitar

setengah lusin jalur glutamatergic tertentu yang memiliki relevansi khusus untuk Psychopharmacology,

dan terutama untuk patofisiologi skizofrenia (Gambar 4-27). Mereka adalah:

(a) Cortico-batang otak

(b) Cortico-striatal

(c) hippocampal-striatal

(d) thalamo-kortikal

(e) Cortico-thalamic

(f) Cortico-kortikal (langsung)

(g) Cortico-kortikal (tidak langsung)

(A) jalur Cortico-batang otak glutamat. Sebuah glutamatergic menurun sangat penting proyek jalur dari neuron piramidal kortikal untuk brainstem pusat neurotransmitter, termasuk raphe untuk serotonin, daerah tegmental ventral (VTA) dan substantia nigra untuk dopamin, dan locus coeruleus untuk norepinefrin (jalur pada Gambar 4-27). ini jalur adalah cortico-batang otak glutamat jalur, dan itu adalah tombol pengatur pelepasan neurotransmitter. Persarafan langsung neuron monoamine di otak oleh neuron rangsang cortico-batang otak glutamat ini menstimulasi pelepasan neurotransmitter, sedangkan persarafan langsung neuron monoamin oleh para rangsang cortico-glutamat neuron melalui interneuron GABA di blok batang otak neurotransmitter rilis.

(B) Cortico-striatal jalur glutamat. Keluaran glutamatergic kedua turun dari kortikal neuron piramidal proyek ke kompleks striatal (jalur b pada Gambar 4-27). Jalur ini dikenal sebagai cortico-striatal glutamat jalur ketika proyek dengan punggung striatum, atau jalur cortico-accumbens glutamat ketika proyek ke tertentu daerah striatum ventral dikenal sebagai nucleus accumbens. Dalam kedua kasus, ini turun jalur glutamat berakhir pada neuron GABA ditakdirkan untuk stasiun relay di bagian lain dari kompleks striatal disebut globus pallidus.

(c) hippocampal-accumbens glutamat jalur. Lain proyek glutamat jalur kunci dari hippocampus ke nucleus accumbens dan dikenal sebagai hippocampalaccumbens glutamat jalur (c pada Gambar 4-27). Teori spesifik menghubungkan khusus ini jalur skizofrenia (lihat di bawah). Seperti cortico-striatal dan cortico-accumbens jalur glutamat (b pada Gambar 4-27), proyeksi glutamat hippocampus ke inti accumbens juga berakhir pada neuron GABA sana yang pada gilirannya proyek ke stasiun relay di globus pallidus.

(d) thalamo-kortikal jalur glutamat. Jalur ini (d dalam Gambar 4-27) membawa informasi dari thalamus kembali ke korteks, sering untuk memproses informasi sensorik.

(e) Cortico-thalamic glutamat jalur. Jalur glutamat kelima, yang dikenal sebagai corticothalamic glutamat jalur, proyek langsung kembali ke thalamus (jalur e pada Gambar 4- 27), di mana ia dapat mengarahkan cara di mana neuron bereaksi terhadap informasi sensorik.

(f) jalur glutamat cortico-kortikal Direct. Akhirnya, sebuah kompleks banyak cortico-kortikal jalur glutamat hadir dalam korteks (jalur f dan g pada Gambar 4-27). pada satu sisi, neuron piramidal dapat merangsang satu sama lain dalam korteks serebral melalui direct masukan sinaptik dari neurotransmitter glutamat sendiri (f pada Gambar 4-27)

Jalur glutamat cortico-kortikal langsung. Di sisi lain, satu neuron piramidal

dapat menghambat lain melalui masukan langsung, yaitu melalui interneuron yang melepaskan GABA (g di

Gambar 4-27).

Gambar 4-27. Jalur Glutamat di otak. Meskipun glutamat dapat memiliki tindakan di hampir

semua neuron di otak, ada jalur glutamat kunci sangat relevan dengan skizofrenia. (a)

Proyeksi cortico-batang otak glutamat adalah jalur turun yang proyek dari korteks

neuron piramidal di korteks prefrontal ke pusat-pusat batang otak neurotransmitter (raphe, lokus

coeruleus, daerah tegmental ventral, substantia nigra) dan mengatur pelepasan neurotransmitter. (b)

Lain turun proyek jalur glutamatergic dari korteks prefrontal untuk striatum

(cortico-striatal glutamate jalur) dan nucleus accumbens (cortico-accumbens glutamat

jalur), dan merupakan "cortico-striatal" bagian dari loop cortico-striato thalamic. (c) Ada

juga proyeksi glutamatergic dari hippocampus ventral ke nucleus accumbens. (d)

Jalur glutamat thalamo-kortikal adalah jalur yang naik dari thalamus dan innervate

neuron piramidal di korteks. (e) jalur glutamat Cortico-thalamic turun dari

korteks prefrontal ke talamus. (f) neuron piramidal intracortical dapat berkomunikasi langsung dengan

satu sama lain melalui neurotransmitter glutamat; jalur ini dikenal sebagai cortico-kortikal

jalur glutamatergic. (g) intracortical neuron piramidal juga dapat berkomunikasi melalui GABAergic

interneuron.

The NMDA hipofungsi hipotesis skizofrenia: ketamin dan phencyclidine

Hipotesis saat ini utama untuk penyebab skizofrenia mengusulkan bahwa kegiatan glutamat di NMDA

reseptor ini hypofunctional karena kelainan pada pembentukan glutamatergic NMDA sinapsis

selama perkembangan saraf. Ini disebut "NMDA hipofungsi reseptor hipotesis

skizofrenia "muncul di bagian dari pengamatan bahwa ketika reseptor NMDA dibuat hypofunctional

dengan cara NMDA antagonis reseptor PCP (phencyclidine) atau ketamin (Gambar 4-28), ini

menghasilkan kondisi psikotik pada manusia yang normal sangat mirip dengan gejala skizofrenia.

Secara hipotesis, kelainan genetik juga membuat reseptor NMDA dan sinapsis mereka hypofunctional

untuk menyebabkan skizofrenia itu sendiri. Amphetamine, yang melepaskan dopamin, juga menghasilkan

Kondisi psikotik dari delusi dan halusinasi pada manusia yang normal mirip dengan positif

gejala skizofrenia. Apa yang begitu menarik tentang NMDA reseptor hipofungsi hipotesis

skizofrenia adalah bahwa tidak seperti amfetamin, yang mengaktifkan hanya positif gejala, PCP dan

ketamin juga meniru gejala kognitif, negatif, dan afektif skizofrenia seperti sosial

penarikan dan disfungsi eksekutif. Aspek lain yang menarik dari hipofungsi NMDA

hipotesis adalah bahwa hal itu juga dapat menjelaskan hipotesis dopamin skizofrenia, yaitu, sebagai

konsekuensi hilir hypofunctioning NMDA reseptor.

Gambar 4-28. Situs aksi PCP dan ketamin. The ketamin anestesi mengikat terbuka

channel konformasi dari N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptor. Secara khusus, ia mengikat ke situs

dalam saluran kalsium dari reseptor ini, yang sering disebut situs PCP karena juga

mana phencyclidine (PCP) mengikat. Blokade reseptor NMDA dapat mencegah tindakan rangsang

glutamat.

The NMDA hipofungsi hipotesis skizofrenia: sinapsis NMDA rusak pada GABA

interneuron di korteks prefrontal

Meskipun reseptor NMDA dan sinapsis di mana-mana di seluruh otak, dan PCP atau ketamin

memblokir semua dari mereka, teori terkemuka saat skizofrenia menunjukkan bahwa skizofrenia dapat disebabkan

oleh kelainan perkembangan saraf dalam pembentukan sinapsis glutamat pada situs tertentu:

yaitu, pada interneuron GABA tertentu dalam korteks serebral (lihat g pada Gambar 4-27, dan juga kotak 1 di

baik Gambar 4-29A dan Gambar 4-29B). Sesuatu tampaknya salah dengan pemrograman genetik

mereka interneuron GABA tertentu yang dapat diidentifikasi dalam korteks prefrontal sebagai mengandung

kalsium mengikat protein yang disebut parvalbumin (Gambar 4-29B). Bandara parvalbumin mengandung GABA

interneuron tampaknya mitra postsynaptic rusak masukan glutamat masuk dari piramida

neuron di korteks prefrontal, dan membentuk reseptor NMDA cacat yang mengandung koneksi sinaptik

dengan neuron piramidal masuk (Gambar 4-29B, kotak 1; bandingkan Gambar 4-29A, kotak 1). Dengan demikian, mereka

memiliki hypofunctioning reseptor NMDA pada dendrit mereka, sinapsis rusak antara glutamat yang

akson saraf dan GABA interneuronal dendrit, dan informasi glutamatergic sehingga rusak

datang ke GABA interneuron (Gambar 4-29B, kotak 1). Ini disebut "dysconnectivity" mungkin

genetik diprogram dari berbagai gen yang rusak bahwa semua berkumpul di pembentukan ini

khususnya sinapsis NMDA.

A. Hipotesis situs disfungsi glutamat dalam skizofrenia, bagian 1 Tampil di sini adalah menutup

up neuron piramidal kortikal berkomunikasi melalui GABAergic interneuron. (1) Glutamat adalah

dilepaskan dari piramida neuron intracortical dan mengikat ke reseptor NMDA pada GABAergic sebuah

interneuron. (2) GABA kemudian dilepaskan dari interneuron dan terikat pada reseptor GABA dari α2 yang

subtipe yang terletak di akson dari neuron lain glutamat piramida. (3) ini menghambat

neuron piramidal, sehingga mengurangi pelepasan glutamat hilir.

B. Hipotesis situs disfungsi glutamat dalam skizofrenia, bagian 2 Tampil di sini adalah close-up

neuron piramidal kortikal berkomunikasi SIL GABAergic interneuron di hadapan reseptor NMDA hypofunctional. (1) Glutamat dilepaskan bahasa Dari neuron piramidal intracortical. Namun, reseptor

NMDA Yang mengikat adalah hypofunctional, mencegah glutamat Bahasa Dari mengerahkan Efek Penuh SIL reseptor NMDA. (2) Hal inisial untuk mencegah GABA Rilis bahasa Dari interneuron tersebut; Artikel Baru demikian, Stimulasi reseptor GABA a2 Mortality akson bahasa Dari neuron glutamat LAIN regular tidak terjadi. (3) Bila GABA regular tidak mengikat reseptor GABA a2 Mortality akson, Yang neuron piramidal regular tidak Lagi terhambat. Sebaliknya, adalah ITU disinhibited Dan terlalu Aktif, melepaskan glutamat berlebihan Hilir. gambar 4-29

Parvalbumin mengandung interneuron GABA di korteks prefrontal pasien skizofrenia Artikel Baru memiliki masalah berbaring sebagai konsekuensi bahasa Dari dysconnectivity Suami, KARENA mereka juga memiliki defisit Dalam, enzim Yang cara membuat neurotransmitter GABA mereka Sendiri (yaitu, penurunan aktivitas GAD67 (dekarboksilase asam glutamat)), menyebabkan peningkatan kompensasi Dalam, jumlah postsynaptic bahasa Dari A2 subunit mengandung reseptor GABA di akson postsynaptic segmen Less piramidal neuron mereka menginervasi (Gambar 4-29B, kotak Negara 2; bandingkan Gambar 4-29A, kotak Negara 2).

Apa konsekuensi Bahasa Dari dysconnectivity hipotetis glutamat Artikel Baru inisial tertentu GABA interneuron? Ketika parvalbumin mengandung GABA interneuron Gagal berfungsi Artikel Baru BAIK, mereka regular tidak memadai menghambat neuron glutamatergic piramidal kunci Dalam, korteks prefrontal, menyebabkan neuron glutamat menjadi hiperaktif (Gambar 4-29B kotak Negara 3; bandingkan Gambar 4-29A kotak Negara 3). Suami hipotetis mengganggu fungsi neuron Hilir, terutama neuron dopamin (Angka 4-30B, 4-31B, Dan 4-32B, dijelaskan di Bawah). Jadi, Satu sinaps Sakit di Sirkuit Saraf dapat mempengaruhi seluruh Rangkaian, Dari GABA interneuron Dan neuron glutamat innervates ITU, untuk neuron dopamin Hilir Dan seterusnya. Menghubungkan NMDA hipofungsi hipotesis skizofrenia Artikel Baru hipotesis dopamin Bahasa Dari skizofrenia: gejala positif Satu set Kompleks Interaksi memungkinkan glutamat untuk menentukan pelepasan dopamin. Memucat relevan Artikel Baru skizofrenia adalah jalur glutamat Yang mengatur dopamin mesolimbic Dan mesocortical jalur Yang Mortality ditunjukkan Gambar 4-11 Wire color Kawat warna 4-16. Jalur glutamat cortico-batang otak mengatur Output glutamat Bahasa Dari korteks Ke PUSAT batang neurotransmitter otak Yang dikenal sebagai ventral daerah adalah tegmental (VTA) BAIK untuk proyeksi dopamin mesolimbic (jalur Mortality Gambar 4-27 Dan di Gambar 4-30A) Dan untuk proyeksi dopamine mesocortical (jalur Mortality Gambar 4-27 Dan di Gambar 4-32A). Nuvifone, kitd Akan membahas peraturan glutamat neuron dopamin mesolimbic (Gambar 4-30). Suami Tampak bahwa neuron glutamat cortico-batang otak Yang menginervasi hanya neuron dopamin memproyeksikan Bahasa Dari VTA Ke nucleus accumbens - yaitu, dopamin mesolimbic jalur - langsung menginervasi neuron dopamin tertentu (Gambar 4-30A), Dan Artikel Baru demikian merangsang mereka. nama dan Kembali dapat

membayangkan apa yang akan terjadi jika ini neuron glutamat hulu terlalu aktif (Angka 4-29B dan 4-30B): mereka akan menyebabkan hiperaktivitas neuron dopamin mesolimbic hilir (Gambar 4- 30B). Ini

adalah persis apa yang diduga terjadi pada skizofrenia. dopamin hiperaktif ini hilir neuron dopamin mesolimbic berhubungan dengan positif gejala skizofrenia tetapi sebenarnya disebabkan oleh hipotetis dysconnectivity di hulu neuron glutamat, yaitu, cacat dan hypofunctional perkembangan saraf glutamat persarafandari parvalbumin mengandung interneuron GABA di NMDA sinapsis reseptor yang mengandung (Gambar 4- 29B dan 4-30B).

Gambar 4-30. Hipofungsi NMDA reseptor dan gejala positif skizofrenia, bagian 1.

(A) kortikal proyeksi batang otak glutamat berkomunikasi dengan dopamin mesolimbic jalur di wilayah tegmental ventral (VTA) untuk mengatur pelepasan dopamin di nucleus accumbens.

(B) Jika reseptor NMDA pada interneuron GABA korteks adalah hypoactive, maka batang otak kortikal jalur ke VTA akan terlalu aktif, menyebabkan pelepasan berlebihan glutamat dalam VTA. ini akan menyebabkan stimulasi berlebihan dari dopamin mesolimbic jalur dan dopamin sehingga berlebihan rilis di nucleus accumbens. Ini adalah dasar biologis teoritis untuk mesolimbic yang dopamin hiperaktif dianggap berhubungan dengan gejala positif psikosis.

Hal ini juga mungkin bahwa dysconnectivity neuron glutamat hulu di hippocampus kontribusi untuk hilir dopamin mesolimbic hiperaktif melalui rangkaian empat neuron (Gambar 4- 31A). Sirkuit yang terdiri dari (1) parvalbumincontaining hipokampus dysconnected dan rusak GABA interneuron, akan (2) glutamat neuron hippocampus memproyeksikan ke nucleus accumbens; maka neuron yang memproyeksikan dua neuron GABA berduri secara berurutan, (3) yang pertama GABA berduri neuron pergi dari nucleus accumbens ke Globus pallidus, dan akhirnya (4) kedua GABA berduri neuron pergi dari globus pallidus ke VTA (Gambar 4-31A). Kehilangan glutamat yang memadai fungsi pada parvalbumin mengandung interneuron GABA di hipokampus dapat menyebabkan hiperaktif

Output glutamat dari neuron glutamat yang memproyeksikan oleh sirkuit ini untuk dopamin mesolimbic

neuron di VTA, dengan hiperaktivitas dopamin konsekuensial dan gejala positif

skizofrenia (Gambar 4-31B). Merangsang dua neuron GABA di urutan memiliki efek bersih dari

disinhibition (penghambatan penghambatan) di VTA, hasil yang sama seperti stimulasi langsung (yang

diilustrasikan untuk korteks prefrontal pada Gambar 4-30A). Intinya adalah bahwa berlebihan hulu

glutamat keluaran baik dari korteks prefrontal atau hippocampus dapat menyebabkan hilir

dopamin hiperaktif dan gejala positif skizofrenia.

Gambar 4-31. Hipofungsi NMDA reseptor dan gejala positif skizofrenia, bagian 2.

Reseptor NMDA Hypofunctional di sinapsis glutamatergic dalam hippocampus ventral juga dapat berkontribusi mesolimbic dopamin hiperaktif. (A) Glutamat dirilis pada hippocampus ventral berikatan dengan reseptor NMDA pada interneuron GABAergic, merangsang pelepasan GABA. The GABA mengikat pada reseptor pada piramida glutamat neuron yang proyek ke nucleus accumbens; ini menghambat pelepasan glutamat sana. Tidak adanya relatif glutamat di nucleus accumbens memungkinkan untuk aktivasi normal neuron GABAergic memproyeksikan ke globus pallidus, yang pada gilirannya memungkinkan untuk aktivasi normal neuron GABAergic memproyeksikan ke daerah tegmental ventral (VTA). Hal ini menyebabkan aktivasi normal dopamin mesolimbic jalur dari VTA ke inti accumbens. (B) Jika reseptor NMDA pada ventral interneuron GABA hippocampal adalah hypoactive, maka jalur glutamatergic ke nucleus accumbens akan terlalu aktif, yang mengarah ke berlebihanpelepasan glutamat di nucleus accumbens. Hal ini akan menyebabkan stimulasi berlebihan GABAergic neuron memproyeksikan ke globus pallidus, yang pada gilirannya akan menghambat pelepasan GABA dari globus yang pallidus ke VTA. Hal ini akan menyebabkan rasa malu dari dopamin mesolimbic jalur dan dengan demikian pelepasan dopamin yang berlebihan dalam nucleus accumbens.

Menghubungkan NMDA hipofungsi hipotesis skizofrenia dengan hipotesis dopamin dari skizofrenia: gejala negatif Selanjutnya, kita akan membahas peraturan glutamat neuron dopamin mesocortical (Gambar 4-32). Ini tampak bahwa neuron cortico-batang otak glutamat yang berbeda mengatur neuron dopamin yang unik di yang VTA yang memproyeksikan hanya ke korteks prefrontal - jalur dopamin mesocortical (Gambar 4- 32A) - daripada mengatur neuron dopamin di VTA bahwa proyek untuk nucleus accumbens sebagai mesolimbic jalur dopamin (Gambar 4-30A). Populasi demikian, berbeda dari neuron glutamat mengatur populasi yang berbeda dari neuron dopamin. Neuron glutamat cortico-batang otak ditakdirkan untuk mengatur neuron dopamin mesocortical di VTA tidak langsung menginervasi mereka (Gambar 4-32A) seperti halnya neuron glutamat cortico-batang otak ditakdirkan untuk mengatur neuron dopamin mesolimbic di yang VTA (Gambar 4-30A). Sebaliknya, neuron glutamat mengatur neuron dopamin mesocortical lakukan sehingga dengan tidak langsung innervating sebuah interneuron GABA penghambatan itu sendiri innervates mesocortical yang neuron dopamin (Gambar 4-32A). Dengan demikian, aktivasi neuron ini glutamat tertentu mengarah pertama yang aktivasi interneuron GABA, yang kemudian menghambat neuron dopamin mesocortical (Gambar 4-32A). Anda bisa membayangkan apa yang akan terjadi jika ini neuron glutamat terlalu aktif (Gambar 4-29B dan 4

32B): hypoactivity neuron dopamin mesocortical (Gambar 4-31B). Ini adalah persis apa yang hipotesis yang akan terjadi pada skizofrenia. Dopamin hypoactivity ini mesocortical neuron dopamin dikaitkan dengan gejala negatif dan kognitif skizofrenia. sekarang hipotetis disebabkan oleh dysconnectivity hulu sama glutamat dengan interneuron GABA yang menyebabkan hiperaktivitas neuron dopamin mesolimbic, yaitu, perkembangan saraf yang kelainan pada glutamat persarafan dari parvalbumin mengandung interneuron GABA di NMDA mereka sinapsis (Angka 4-29B dan 4-30B). Hanya dalam kasus ini, itu mempengaruhi populasi yang berbeda neuron glutamat di korteks prefrontal dan dengan konsekuensi hilir yang berbeda: yaitu, produksi gejala negatif dan kognitif skizofrenia daripada gejala positif.

Gambar 4-32. Hipofungsi reseptor NMDA dan gejala negatif skizofrenia. (A)

kortikal proyeksi batang otak glutamat berkomunikasi dengan jalur dopamin mesocortical di

daerah tegmental ventral (VTA) melalui interneuron piramida, sehingga mengatur pelepasan dopamin di

korteks prefrontal. (B) Jika reseptor NMDA pada interneuron GABA korteks adalah hypoactive, maka

kortikal otak jalur ke VTA akan terlalu aktif, menyebabkan pelepasan berlebihan

glutamat dalam VTA. Hal ini akan menyebabkan stimulasi berlebihan dari neuron batang otak piramidal,

yang pada gilirannya menyebabkan penghambatan neuron dopamin mesocortical. Hal ini akan mengurangi pelepasan dopamin di

korteks prefrontal dan merupakan dasar biologis teoritis untuk gejala negatif psikosis.

Populasi yang berbeda dari proyeksi glutamat cortico-batang otak sehingga mengatur pelepasan

dopamin dari kedua mesocortical dan proyeksi dopamin mesolimbic, meskipun tampaknya

bahwa peraturan ini adalah kebalikan untuk neuron glutamat yang mengatur dopamin mesolimbic

jalur dibandingkan dengan neuron glutamat yang mengatur dopamin jalur mesocortical

(bandingkan Angka 4-30A dan 4-32A), semua karena ada atau tidak adanya interneuron GABA di

yang VTA.

Neurodevelopment dan genetika skizofrenia

Apa yang menyebabkan skizofrenia? Nature (yaitu, genetika) atau memelihara (yaitu, lingkungan atau epigenetik)?

Jawaban yang modern tampaknya: keduanya. Teori modern skizofrenia tidak lagi mengusulkan bahwa

gen tunggal menyebabkan skizofrenia (murni alam) (Gambar 4-33) ada lebih dari seorang ibu yang buruk dapat menyebabkan

skizofrenia (nurture murni). Sebaliknya, tampaknya lebih mungkin bahwa skizofrenia adalah "konspirasi" antara

banyak gen dan banyak tekanan lingkungan menyebabkan perkembangan abnormal dari koneksi otak

sepanjang hidup. Bahkan, tidak hanya ada tidak ada gen tunggal untuk skizofrenia (atau jurusan lainnya

gangguan kejiwaan) (Gambar 4-33), tidak ada gen tunggal untuk setiap gejala kejiwaan tertentu,

perilaku, kepribadian, atau temperamen (Gambar 4-34). Gen tidak kode untuk penyakit mental atau

untuk gejala kejiwaan. Sebaliknya, gen kode untuk protein (Gambar 4-35). Saat ini, penyakit mental

pikir untuk dihubungkan sebagian seseorang mewarisi portofolio seluruh banyak gen yang membawa risiko

penyakit mental, terutama dalam kombinasi, dan mengatur panggung untuk penyakit mental, tetapi tidak menyebabkan

penyakit mental per se (Gambar 4-36). Dalam skizofrenia, beberapa gen risiko masing-masing kode hipotetis untuk

kelainan molekul halus (Gambar 4-35), salah satu dari yang sendiri mungkin secara klinis diam sampai

stres dari lingkungan menempatkan beban pada gen yang rusak, dan juga menyebabkan bahkan gen yang normal

untuk diungkapkan ketika mereka harus dibungkam, atau dibungkam ketika mereka harus diungkapkan (Gambar 4-

36), sebuah proses yang disebut epigenetik (dibahas secara singkat dalam Bab 1: Gambar 1-30).

Gambar 4-33. Teori klasik penyakit warisan. Menurut teori klasik mewarisi

penyakit, gen yang abnormal tunggal dapat menyebabkan penyakit mental. Artinya, gen yang tidak normal akan menghasilkan

produk gen abnormal, yang, pada gilirannya, akan menyebabkan kerusakan saraf yang secara langsung menyebabkan

penyakit mental. Namun, tidak ada gen tersebut telah diidentifikasi, dan tidak ada lagi harapan apapun yang

Penemuan tersebut mungkin dibuat. Hal ini ditunjukkan dengan warna merah cross-out tanda atas teori ini.

Gambar 4-34. Model endophenotype gejala. Teori lain, endophenotype gejala

Model, berpendapat bahwa, daripada gen yang menyebabkan penyakit mental, gen bukan menyebabkan gejala individu,

perilaku, kepribadian, atau temperamen. Dengan demikian, pengkodean gen abnormal untuk gejala,

perilaku, atau sifat akan menyebabkan kerusakan saraf yang mengarah ke gejala yang, perilaku, atau sifat.

Namun, tidak ada gen untuk kepribadian atau perilaku telah diidentifikasi, dan tidak ada lagi

harapan bahwa penemuan tersebut mungkin dibuat - seperti yang ditunjukkan oleh merah cross-out tanda lebih dari ini

teori.

Gambar 4-35. Kelainan molekul halus. Gen tidak langsung mengkodekan penyakit mental,

perilaku, atau kepribadian. Sebaliknya, mereka mengkodekan protein. Dalam beberapa kasus, gen dapat menghasilkan

protein yang diubah secara genetik kode untuk kelainan molekul halus, yang pada gilirannya dapat dihubungkan

untuk pengembangan gejala kejiwaan. Dengan demikian, gen mungkin kode untuk kelainan pada

proses perkembangan saraf atau dalam sintesis atau aktivitas enzim, transporter, reseptor,

komponen transduksi sinyal, sinaptik plastisitas mesin, dan komponen saraf lainnya.

Setiap kelainan molekul halus dapat menyampaikan risiko untuk pengembangan penyakit mental, bukan

langsung menyebabkan penyakit mental.

Gambar 4-36. Model Stres-diatesis skizofrenia. Skizofrenia dapat terjadi sebagai akibat dari baik genetik (nature) dan epigenetik (nurture) faktor. Artinya, seorang individu dengan risiko genetik beberapafaktor, dikombinasikan dengan beberapa stres menyebabkan perubahan epigenetik, mungkin tidak memiliki cadangan yang cukup mekanisme untuk mengkompensasi pengolahan informasi yang tidak efisien

dalam genetik "bias" sirkuit. Rangkaian dapat berhasil dikompensasi oleh overactivation, atau mungkin rusak dan tidak mengaktifkan sama sekali. Dalam kedua kasus, endophenotype biologis yang tidak normal akan terkait dengan fenotipe perilaku normal, dan dengan demikian dengan gejala kejiwaan seperti halusinasi, delusi, dan gangguan pikiran. Aktivasi sirkuit abnormal seperti akan berpotensi terdeteksidengan pemindaian otak fungsional, dan gejala kejiwaan akan dinyatakan pada wawancara klinis. Dengan demikian, penyakit mental disebabkan tidak hanya untuk gen yang abnormal dalam DNA mereka dan dalam fungsi dari protein yang mereka kode, tetapi juga untuk gen normal yang membuat protein fungsi normal tetapi diaktifkan atau dibungkam pada saat yang salah dengan lingkungan (nature dan nurture, Gambar 4-36). dalam kasus skizofrenia, masalah tampaknya menjadi "dysconnectivity" neuron, khususnya di hippocampus dan prefrontal cortex, dan terutama pada sinapsis glutamat dengan reseptor NMDA yang menjadi hypofunctional. Stres, pengalaman traumatis, belajar, pengalaman sensorik, tidur kekurangan, racun, dan obat-obatan merupakan contoh betapa normalnya gen, seperti yang mengatur pembentukan dan penghapusan sinapsis, yang dihidupkan dan dimatikan oleh lingkungan (Gambar 4-36). Cannabis digunakan adalah stressor lingkungan terutama berbahaya untuk mereka yang rentan terhadap skizofrenia. ini adalah semua contoh gagasan "pengalaman-tergantung" perkembangan koneksi sinaptik, sesuatu yang hipotetis abnormal dalam skizofrenia, baik dari pengalaman bahwa pasien mungkin dan dari gen yang menanggapi pengalaman-pengalaman ini. Dengan demikian, dalam skizofrenia individu tidak hanya hipotetis mewarisi banyak gen yang abnormal, yang mungkin saling bertemu pada pembentukan NMDA reseptor yang mengandung sinapsis glutamat, tetapi secara teoritis juga memiliki pengalaman penting dari lingkungan stres yang menyebabkan ekspresi abnormal atau pembungkaman abnormal normal gen, hanya dalam urutan yang diperlukan untuk menyebabkan penyakit ini (Gambar 4-36).Bukti terbaik bahwa lingkungan terlibat dalam skizofrenia adalah bahwa hanya setengah dari yang identik kembar pasien dengan skizofrenia juga memiliki skizofrenia. Memiliki gen yang identik dengan demikian tidak cukup untuk menyebabkan skizofrenia, tapi mungkin Epigenetika juga dalam bermain sehingga kembar yang terkena tidak hanya mengungkapkan beberapa gen abnormal yang kembar tidak terpengaruh mungkin tidak mengungkapkan, tetapi juga mengungkapkan beberapa gen yang normal pada waktu yang salah dan membungkam gen normal lainnya pada waktu yang salah, dan bersama-sama faktor-faktor ini menyebabkan skizofrenia pada salah satu kembar tetapi tidak yang lain. Bukti terbaik untuk peran gen dysconnectivity pada skizofrenia adalah konvergensi bukti yang melibatkan beberapa gen yang mengatur tidak hanya konektivitas neuronal pada umumnya, tetapi pembentukan sinaps glutamat dan penghapusan khususnya (Tabel 4-8). Ini termasuk dysbindin, neuregulin, ErbB4, dan DISC1, antara lain (Gambar 4-36 dan 4-37). Dysbindin, juga dikenal sebagai dystrobrevin protein 1 mengikat, terlibat dalam pembentukan struktur sinaptik dan regulasiaktivitas transporter vesikular untuk glutamat, vGluT. Neuregulin terlibat dalam neuronal migrasi, asal-usul sel glial, dan mielinisasi berikutnya neuron oleh glia. neuregulin juga mengaktifkan sistem sinyal ErbB4 yang co-lokal dengan reseptor NMDA. ErbB4 ini reseptor juga berinteraksi dengan kepadatan postsynaptic sinapsis glutamat, dan mungkin terlibat dalam

menengahi neuroplastisitas dipicu oleh reseptor NMDA. Kedua dysbindin dan dampak neuregulin

pembentukan dan fungsi kepadatan postsynaptic, satu set protein yang berinteraksi dengan

membran postsynaptic untuk menyediakan unsur-unsur peraturan struktural dan fungsional untuk

neurotransmisi dan reseptor NMDA. DISC1 (terganggu dalam skizofrenia 1) aptly bernama untuk

gen terganggu terkait dengan skizofrenia yang membuat protein yang terlibat dalam neurogenesis, neuronal

migrasi, dan organisasi dendritik, dan juga mempengaruhi transportasi vesikel sinaptik ke

terminal glutamat saraf presinaptik dan mengatur cAMP signaling, yang akan mempengaruhi

fungsi glutamat neurotransmisi dimediasi oleh reseptor glutamat metabotropic.

Gambar 4-37. Ikhtisar perkembangan saraf. Proses perkembangan otak yang ditampilkan di sini.

Setelah pembuahan, sel-sel induk berdiferensiasi menjadi neuron dewasa. Mereka yang dipilih bermigrasi dan

kemudian berdiferensiasi menjadi berbagai jenis neuron, setelah synaptogenesis terjadi. Sebagian besar

neurogenesis, pilihan neuronal, dan migrasi neuronal terjadi sebelum kelahiran, meskipun neuron baru

dapat terbentuk di beberapa daerah otak bahkan pada orang dewasa. Setelah lahir, diferensiasi dan mielinisasi neuron sebagai

serta synaptogenesis berlanjut sepanjang seumur hidup. Restrukturisasi Otak juga terjadi sepanjang hidup,

tetapi yang paling aktif selama masa kanak-kanak dan remaja dalam proses yang dikenal sebagai penghapusan kompetitif.

Gen kunci yang terlibat dalam proses perkembangan saraf termasuk DISC1 (terganggu dalam skizofrenia

1), ErbB4, neuregulin (NRG), dysbindin, regulator protein G sinyal 4 (RGS4), asam D-amino

oksidase aktivator (DAOA), dan gen untuk AMPA.

Tabel 4-8 gen Kerentanan untuk skizofrenia

gen untuk

Dysbindin (dystrobrevin mengikat protein 1 atau DTNBP1)

Neuregulin (NRG1)

DISC1 (terganggu dalam skizofrenia 1)

DAOA (D-asam amino oksidase aktivator; G72 / G30)

DAAO (asam amino oksidase D-)

RGS4 (regulator protein G sinyal 4)

COMT (catechol-O-metil-transferase)

CHRNA7 (α7-nicotinic reseptor kolinergik)

GAD1 (asam glutamat dekarboksilase 1)

GRM3 (mGluR3)

PPP3CC

PRODH2

AKT1

ErbB4

FEZ1

Mencolok

MRDS1 (OFCC1)

BDNF (faktor neurotropik yang diturunkan dari otak)

Nur77

MAO-A (monoamine oxidase A)

Spinophylin

Calcyon

tyrosine hydroxylase

Reseptor dopamin D2 (D2R)

Reseptor dopamin D3 (D3R)

Dysbindin, DISC1, dan neuregulin semua mempengaruhi pembentukan sinaps normal. Mereka semua mempengaruhi NMDA

Nomor reseptor dengan mengubah perdagangan reseptor NMDA pada membran postsynaptic, NMDA

tethering reseptor dalam membran itu, dan endositosis reseptor NMDA yang siklus reseptor dari

membran postsynaptic untuk menghapusnya. Dengan demikian, mudah untuk melihat bagaimana beberapa genetik atau epigenetik

kelainan dalam ekspresi gen tertentu dapat menyebabkan dysconnectivity glutamat

neuron pada skizofrenia (Angka 4-37 dan 4-38).

Gambar 4-38. Beberapa gen kerentanan berkumpul di NMDA sinapsis skizofrenia. Ada konvergensi kuat gen kerentanan untuk skizofrenia pada konektivitas, synaptogenesis, dan neurotransmisi pada sinapsis glutamat, dan secara khusus pada reseptor NMDA. Gen kerentanan yang ditampilkan di sini termasuk

yang mempengaruhi berbagai neurotransmitter yang terlibat dalam modulasi reseptor NMDA, yaitu glutamat, asam ã-aminobutyric (GABA), asetilkolin (Ach), dopamin (DA), dan serotonin (5HT). Artinya, kelainan pada gen untuk berbagai neurotransmiter yang mengatur reseptor NMDA bisa memiliki tindakan hilir tambahan pada glutamat berfungsi di Reseptor NMDA. Dengan demikian, gen yang mengatur ini neurotransmitter lainnya juga dapat merupakan gen kerentanan untuk skizofrenia. Idenya adalah bahwa setiap gen kerentanan ini bisa bersekongkol untuk menyebabkan hipofungsi reseptor NMDA, yang akan menyebabkan jangka panjang yang abnormal potensiasi (LTP), plastisitas sinaptik abnormal dan konektivitas, tidak memadai kekuatan sinaptik, dan / atau disregulasi asam (AMPA) reseptor-5 4 hidroksi-metil-isoxazole-propionat á-amino-3. Setiap kombinasi dari faktor risiko genetik yang cukup stres yang cukup atau risiko lingkungan akan mengakibatkan kerentanan untuk skizofrenia menjadi bermanifestasi sebagai penyakit skizofrenia dengan adanya gejala sindrom penuh.

Gen risiko lain melibatkan protein khusus yang secara langsung mengatur sinapsis glutamat dan, jika abnormal menyatakan, bisa menambah penderitaan dari NMDA glutamat terputus dan disfungsional sinaps (Gambar 4-38). Misalnya, gen untuk DAOA (D-amino acid oksidase aktivator) Kode untuk protein yang mengaktifkan enzim DAO (asam amino oksidase D-). DAO menurunkan co-transmitter D-serin yang bertindak di sinapsis glutamat dan pada reseptor NMDA. DAOA mengaktifkan enzim DAO ini, jadi kelainan pada gen untuk DAOA diperkirakan akan mengubah metabolisme D-serin. dalam hal ini gilirannya akan mengubah glutamat neurotransmisi pada reseptor NMDA. skizofrenia lain gen kerentanan aktif langsung di sinapsis glutamat adalah RSG4 (pengatur sinyal G-protein), dan produk gen ini juga berdampak reseptor glutamat metabotropic sinyal melalui G-proteincoupled sistem transduksi sinyal.

Biasanya, ketika sinapsis glutamat aktif, reseptor NMDA mereka memicu listrik fenomena yang dikenal sebagai potensiasi jangka panjang (LTP). Dengan bantuan dari dysbindin, DISC1, dan neuregulin, LTP menyebabkan perubahan struktural dan fungsional dari sinaps yang membuat neurotransmisi lebih efisien, kadang-kadang disebut "penguatan" sinapsis (Gambar 4-39). Ini termasuk peningkatan jumlah reseptor AMPA. Reseptor AMPA penting untuk mediasi rangsang neurotransmisi dan depolarisasi pada sinapsis glutamat. Dengan demikian, reseptor AMPA lebih dapat berarti "Diperkuat" sinaps. Koneksi sinaptik yang sering digunakan mengembangkan berulang LTP dan pengaruh neuroplastic kuat konsekuensial, sehingga memperkuat mereka sesuai dengan pepatah lama "Saraf yang api bersama-sama kawat bersama-sama." Namun, jika ada sesuatu yang salah dengan gen yang mengatur penguatan sinaptik, adalah mungkin bahwa hal ini menyebabkan penggunaan kurang efektif sinapsis ini, membuat NMDA reseptor hypoactive, menyebabkan LTP efektif dan reseptor AMPA lebih sedikit perdagangan ke neuron pascasinaps (Gambar 4-39). Sinaps tersebut akan menjadi "lemah," secara teoritis menyebabkan pengolahan informasi yang tidak efisien dalam rangkaian dan gejala mungkin juga menyebabkan skizofrenia. Penguatan atau melemahnya sinaps glutamat adalah contoh dari "kegiatan-dependent" atau "usedependent" atau "pengalaman-tergantung" regulasi reseptor NMDA dan fungsionalitas pada glutamate

sinapsis. Hal ini tidak hanya terjadi ketika sinapsis ini bentuk pertama, tapi berlanjut sepanjang hidup sebagai semacam sebuah

remodeling berlangsung dalam menanggapi apa pengalaman individu memiliki, dan dengan demikian berapa banyak yang

sinaps digunakan atau diabaikan. Kelainan pada dinamika melanjutkan pada reseptor NMDA dan

sinapsis glutamat dapat menjelaskan mengapa jalannya skizofrenia adalah progresif dan berubah seiring

waktu untuk sebagian besar pasien, yaitu, dari periode asimtomatik, untuk prodrome, untuk istirahat pertama

psikosis dengan respon pengobatan yang kuat, untuk beberapa episode psikotik dengan penurunan

respon pengobatan, untuk keadaan gejala negatif dan kognitif meresap tanpa pemulihan.

Gambar 4-39. Hipotesis perkembangan saraf skizofrenia. Dysbindin, DISC1 (terganggu dalam

skizofrenia 1), dan neuregulin semua terlibat dalam "penguatan" sinapsis glutamat. Di bawah

keadaan normal, N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptor di sinapsis glutamat aktif memicu

potensiasi jangka panjang (LTP), yang menyebabkan perubahan struktural dan fungsional dari sinaps untuk membuat

lebih efisien, atau "diperkuat." Secara khusus, proses ini menyebabkan peningkatan jumlah α-

Asam amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazole-propionat (AMPA) reseptor, yang penting untuk mediasi neurotransmisi glutamatergic. Penguatan sinaptik normal berarti bahwa sinapsis akan bertahan selama penghapusan kompetitif. Jika gen yang mengatur penguatan glutamat sinapsis normal, maka hal ini dapat menyebabkan hypofunctioning reseptor NMDA, dengan resultan yang penurunan LTP dan reseptor AMPA lebih sedikit. Penguatan sinaptik abnormal dan dysconnectivity akan menyebabkan sinapsis lemah yang tidak akan bertahan eliminasi kompetitif. ini akan secara teoritis menyebabkan peningkatan risiko skizofrenia, dan ini sinapsis normalbisa menengahi gejala skizofrenia.

Aspek penting lain dari kekuatan sinaptik adalah bahwa hal itu mungkin menentukan apakah sinaps yang diberikan dihilangkan atau dipertahankan. Secara khusus, "kuat" sinapsis dengan efisien NMDA neurotransmisi dan banyak reseptor AMPA bertahan sedangkan "lemah" sinapsis dengan beberapa reseptor AMPA mungkin target untuk eliminasi (Gambar 4-39). Ini biasanya membentuk sirkuit otak sehingga paling sinapsis kritis tidak hanya memperkuat tetapi juga bertahan proses seleksi yang sedang berlangsung, menjaga yang paling efisien dan paling sering digunakan sinapsis, sementara menghilangkan efisien dan jarang digunakan

sinapsis. Namun, jika sinapsis kritis tidak cukup diperkuat dalam skizofrenia, itu bisa menyebabkan penghapusan salah mereka, menyebabkan dysconnectivity yang mengganggu arus informasi dari sirkuit sekarang kehilangan koneksi sinaptik mana komunikasi harus efisien (Gambar 4- 39). Penghapusan Kompetitif "lemah" tapi kritis sinapsis selama masa remaja bahkan bisa menjelaskan mengapa skizofrenia memiliki onset saat ini. Biasanya, hampir setengah dari sinapsis otak dieliminasi pada masa remaja (Gambar 4-40). Pada usia dewasa, Anda mungkin kehilangan (dan mengganti tempat lain) sekitar 7% dari sinapsis di korteks Anda setiap minggu! Jika kelainan pada gen untuk dysbindin, neuregulin, dan / atau DISC1 menyebabkan kurangnya sinapsis kritis diperkuat, rute sinapsis kritis mungkin keliru dihilangkan selama masa remaja dengan konsekuensi bencana, yaitu timbulnya gejala skizofrenia. Juga, mungkin bahwa dysconnectivity sinapsis glutamat normal ada sejak lahir tertutup oleh kehadiran banyak koneksi lemah tambahan sebelum

remaja, bertindak dengan antusiasme untuk mengimbangi konektivitas glutamat yang rusak, dan dengan itu

kompensasi dihancurkan oleh penghapusan kompetitif normal sinapsis di masa remaja,

skizofrenia muncul.

Gambar 4-40. Pembentukan sinaps oleh usia. Sinapsis terbentuk pada tingkat marah antara kelahiran dan

usia 6 eliminasi kompetitif dan restrukturisasi sinapsis puncak selama pubertas dan

remaja, meninggalkan sekitar setengah sampai dua pertiga dari sinapsis hadir dalam masa kanak-kanak untuk bertahan hidup dalam

dewasa.

Neuroimaging sirkuit skizofrenia

Pencitraan sirkuit otak pada pasien dengan skizofrenia dengan pencitraan resonansi magnetik fungsional

(fMRI) mengungkapkan pengolahan informasi yang abnormal di daerah otak yang terkait dengan kognisi dan emosi.

Teknik penelitian psikiatri modern dapat menempatkan sebuah "beban" pada sirkuit otak, dan dengan demikian melakukan tipe dari kejiwaan "stress test" sementara memvisualisasikan aktivitas sirkuit otak. fMRI scanner otak dapat paling mudah mendeteksi aktivitas neuron dekat permukaan otak, yang sebagian besar piramida neuron di korteks, meskipun daerah abu-abu-materi yang lebih dalam beberapa seperti striatum dan amigdala dapat juga akan dicitrakan. Aktivitas neuron sehingga divisualisasikan dalam korteks adalah leg pertama berbagai otak sirkuit, terutama neuron glutamat, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4-27, bertindak dalam loop umpan balik dari korteks ke kompleks striatal, dengan informasi yang disampaikan ke talamus melalui neuron GABA, kemudian kembali ke korteks lagi melalui neuron glutamat lain seperti kortikosteroid-striato-thalamo kortikal atau

Umpan CSTC loops. Sirkuit otak seperti ini informasi-pengolahan "mesin" yang diaktifkan

oleh berbagai tugas atau beban ditempatkan pada mereka, dan melihat mereka menyala mungkin benar-benar menonton

otak "berpikir."

Fungsi dalam otak topografi, yang berarti proses sirkuit otak berbagai jenis yang berbeda dari

informasi. Sebagai contoh, prefrontal dorsolateral korteks (DLPFC) dianggap paling dekat

terkait dengan fungsi kognitif seperti pemecahan masalah, sedangkan korteks prefrontal ventromedial

(VmPFC) - bersama dengan amigdala - diduga terkait erat dengan fungsi emosional,

seperti suasana hati. Neuron di berbagai daerah otak "tegas" dengan "beban" informasi-pengolahan

harfiah menyala area otak tertentu yang dapat divisualisasikan dengan teknik neuroimaging saat ini.

Dengan demikian, melakukan perhitungan dapat menyala DLPFC dan melihat wajah sedih dapat mengaktifkan vmPFC dan

amigdala.

Studi pada pasien dengan skizofrenia menunjukkan bahwa mereka tidak dapat secara memadai merekrut hippocampus

selama daya ingat, meskipun output dari hippocampus tampaknya tinggi di tempat pertama.

Selain itu, pasien dengan skizofrenia tampaknya tidak dapat tepat mengaktifkan DLPFC selama

tugas memori kerja (bandingkan Angka 4-41A dan 4-41B), dengan rekrutmen menurun berkorelasi

dengan memburuknya gejala kognitif (Gambar 4-41C). Sebenarnya, hasilnya agak tidak konsisten

di studi, dan tampak bahwa disfungsi kortikal atau hippocampal prefrontal dalam skizofrenia adalah

mungkin lebih rumit dari sekedar "up" (hiperaktivasi) atau "down" (hypoactivation), tetapi mungkin

lebih baik ditandai sebagai "tidak selaras." Menurut konsep ini, terlalu banyak atau terlalu sedikit

aktivasi aktivitas neuronal di korteks prefrontal adalah suboptimal dan berpotensi dapat

gejala, seperti senar gitar adalah tidak selaras apakah memiliki terlalu banyak atau terlalu sedikit ketegangan di atasnya.

Gambar 4-41. uji n-kembali skizofrenia. (A) studi neuroimaging fungsional telah menyarankan

bahwa pengolahan informasi pada skizofrenia tidak normal di daerah otak tertentu. informasi

pengolahan selama tugas kognitif telah dievaluasi menggunakan uji n-kembali. Dalam varian 0-belakang

tes, peserta melihat nomor di layar dan kemudian menunjukkan apa jumlah itu. Dalam 1-back tes, peserta diperlihatkan stimulus tapi tidak merespon; setelah melihat stimulus kedua, peserta kemudian

mendorong tombol yang sesuai dengan stimulus pertama. N dapat nomor apapun, dengan angka yang lebih tinggi terkait dengan kesulitan yang lebih besar. Pertunjukan hasil tes n-kembali aktivasi korteks prefrontal dorsolateral (DLPFC). Tingkat aktivasi menunjukkan seberapa efisien pengolahan informasi di DLPFC, dengan kedua overactivation dan hypoactivation terkait dengan pengolahan informasi yang tidak efisien. (B) Pasien dengan skizofrenia pameran informasi yang tidak efisien pengolahan selama tantangan kognitif seperti tes n-kembali. Untuk melakukan mendekati normal, ini individu harus merekrut sumber daya lebih besar neuronal, awalnya mengakibatkan hiperaktivasi dari dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC). Di bawah meningkat kognitif beban, namun, skizofrenia pasien tidak tepat terlibat dan mempertahankan DLPFC, dengan hypoactivation dihasilkan. (C) tingkat aktivitas DLPFC, yang diukur dengan neuroimaging fungsional, berkorelasi dengan jumlah gejala kognitif bahwa pameran pasien. H ow dapat sirkuit skizofrenia menjadi keduanya hiperaktif dan hypoactive? pasien dengan skizofrenia tampaknya memanfaatkan sumber daya yang lebih besar prefrontal saat melakukan tugas tugas kognitif dan belum mencapai akurasi yang lebih rendah karena mereka memiliki gangguan kognitif meskipun upaya terbaik mereka. untuk melakukan mendekati normal, pasien dengan skizofrenia terlibat DLPFC, tetapi melakukannya tidak efisien, merekrut lebih besar sumber saraf dan hyperactivating DLPFC. Ketika berkinerja buruk, pasien skizofrenia melakukan tidak tepat terlibat dan mempertahankan DLPFC, dan dengan demikian menunjukkan hypoactivation. Dengan demikian, DLPFC sirkuit pada pasien skizofrenia dapat berupa kurang aktif dan hypofrontal atau terlalu aktif dan tidak efisien.

Sangat menarik untuk dicatat bahwa saudara tidak terpengaruh dari pasien dengan skizofrenia mungkin memiliki sangat pengolahan informasi yang tidak efisien sama di DLPFC bahwa pasien skizofrenia memiliki. meskipun saudara tidak terpengaruh pasien skizofrenia mungkin memiliki beberapa tingkat kerusakan kognitif ringan, mereka tidak berbagi sindrom penuh skizofrenia; Namun, neuroimaging mengungkapkan bahwa mereka mungkin berbagi fungsi DLPFC tidak efisien sama ketika melakukan tugas-tugas kognitif yang mencirikan saudara mereka dengan skizofrenia. Para saudara kandung terpengaruh dari pasien skizofrenia sehingga dapat berbagi beberapa gen kerentanan untuk skizofrenia dengan saudara yang terkena mereka, tetapi tidak cukup ini gen berisiko mengalami sindrom penuh skizofrenia itu sendiri. Neuroimaging fungsional juga memiliki potensi unmasking pengolahan informasi yang tidak efisien pada pasien presymptomatic klinis diam ditakdirkan untuk maju ke sindrom skizofrenia penuh, tetapi banyak penelitian lebih lanjut diperlukan untuk melihat apakah ini akan menjadi berguna secara klinis. Skizofrenia juga lama dikenal sebagai memiliki gangguan dalam kemampuan untuk mengidentifikasi dan akurat menginterpretasikan emosi dari sumber yang jelas, termasuk ekspresi wajah. Hal ini mungkin karena pengolahan informasi yang tidak efisien dalam vmPFC dan amigdala dan dapat diukur dengan pencitraan respon amigdala masukan emosional, terutama dari ekspresi wajah. Amigdala adalah biasanya diaktifkan dengan melihat menakutkan, mengancam wajah, atau dengan menilai seberapa bahagia atau sedih wajah mungkin dan ketika mencoba untuk mencocokkan emosi untuk wajah (Gambar 4-42). Sedangkan kontrol yang sehat dapat mengaktifkan amigdala dalam menanggapi menakutkan atau takut atau emosional wajah (Gambar 4-42A),

pasien dengan skizofrenia tidak mungkin (Gambar 4-42B). Hal ini mungkin merupakan distorsi realitas juga

sebagai gangguan dalam mengenali emosi negatif dan decoding emosi negatif skizofrenia.

Kegagalan untuk me-mount respon emosional "normal" ke wajah menakutkan juga dapat merupakan ketidakmampuan untuk

menafsirkan isyarat-isyarat sosial dan menyebabkan distorsi dalam penilaian dan penalaran dalam skizofrenia. Dengan demikian, ini

gejala negatif dan afektif dari skizofrenia mungkin karena sebagian kurangnya pengolahan emosional

dalam keadaan saat ini harus terjadi.

Gambar 4-42. Rangsangan takut dan skizofrenia. (A) Biasanya, paparan stimulus emosional,

seperti wajah menakutkan, menyebabkan hiperaktivasi di amigdala. (B) Pasien dengan skizofrenia sering

memiliki gangguan dalam kemampuan untuk mengidentifikasi dan menafsirkan rangsangan emosional. mendasari

penjelasan neurobiologis untuk ini mungkin tidak efisien dalam pengolahan informasi ventral

sistem. Dalam contoh ini, amigdala tidak tepat terlibat dalam paparan emosional

stimulus.

Di sisi lain, wajah netral atau stimulus netral dapat menimbulkan aktivasi kecil amigdala

pada orang yang sehat (Gambar 4-43A), namun an-reaksi lebih pada pasien dengan skizofrenia (Gambar 4-

43B), yang mungkin keliru menilai orang negatif atau menyimpulkan bahwa salah lain memegang kuat

tayangan yang tidak menguntungkan dari mereka atau bahkan mungkin mengancam mereka. Mengaktifkan pengolahan emosional

amigdala ketika patut dapat menyertai gejala paranoia, dan menyebabkan gangguan

fungsi antarpribadi termasuk masalah dalam komunikasi sosial. Dengan demikian, pasien dengan

skizofrenia mungkin menunjukkan defisit dalam mengenali emosi yang dapat dimanifestasikan baik sebagai positif

atau gejala negatif gangguan ini. Endophenotype biologis yang mendasari amigdala

aktivasi (atau kurangnya aktivasi) dapat dinilai dengan neuroimaging apakah pasien

mengalami gejala ini atau tidak. Melihat efisiensi pengolahan informasi emosional

dapat membantu dokter mengidentifikasi dan memahami gejala emosional yang sulit untuk pasien dengan

skizofrenia untuk mengekspresikan.

Gambar 4-43. Stimuli netral dan skizofrenia. (A) Biasanya, paparan stimulus netral,

seperti wajah netral, menyebabkan aktivasi kecil amigdala. (B) Skizofrenia pasien mungkin

keliru menilai orang lain sebagai ancaman, dengan terkait hiperaktivasi pantas dari

amigdala.

Pencitraan genetika dan epistasis

Tidak hanya dapat dampak penyakit mental seperti skizofrenia akan dicitrakan hari ini, jadi bisa dampak

gen tertentu. Artinya, gen tunggal dapat mengubah efisiensi pengolahan informasi dalam diri setiap orang,

dan dengan demikian dapat memberkati risiko penyakit mental, tetapi tidak menyebabkan penyakit mental sendiri, seperti

dibahas di atas (Gambar 4-36). Dengan demikian, individu dengan gen untuk catechol-O-metil-transferase

(COMT) yang memiliki aktivitas enzim yang lebih tinggi (disebut Val, untuk valin asam amino tersubstitusi pada kritis

Situs Web) memiliki kadar dopamin yang lebih rendah di DLPFC, dan pengolahan informasi sehingga kurang efisien di sana

dibandingkan dengan individu dengan gen untuk COMT dengan aktivitas enzim yang lebih rendah dan lebih tinggi dopamine

tingkat (disebut Met) (Gambar 4-44). Perbedaan dalam neuron "upaya" biasanya tidak jelas sebagai

kesulitan kognitif pada populasi normal, tetapi dapat menjadi salah satu faktor risiko untuk

skizofrenia (Tabel 4-8 dan Gambar 4-38).

Gambar 4-44. Gen Risiko dan efisiensi pengolahan informasi pada skizofrenia. beberapa

gen telah diidentifikasi yang dapat memberi risiko pengolahan informasi yang tidak efisien dalam skizofrenia.

Gen-gen tunggal dengan risiko terbesar mungkin catechol-O-metil-transferase Val alel (COMTVal)

dan metilen tetrahidrofolat reduktase T alel (MTHFR-T). Risiko mungkin akan lebih besar untuk

individu dengan beberapa gen risiko, dan khususnya untuk pasien dengan kedua alel COMT-Val dan

gen risiko lain. Mungkin risiko terbesar telah terlihat bagi individu yang membawa neuregulin 1

(NRG1), ErbB4, dan AKT gen risiko.

Tidak memiliki T dengan Val

Efek dari dua atau lebih gen risiko bekerja sama untuk meningkatkan risiko skizofrenia sekarang dapat

ditunjukkan dengan neuroimaging yang menunjukkan bagaimana tertentu gen berisiko "bersekongkol" untuk mengurangi efisiensi pengolahan informasi di DLPFC selama beban kognitif pada skizofrenia (Gambar 4-44). Artinya, Val varian COMT dengan sendirinya mungkin atau mungkin tidak konsisten

mengubah aktivitas DLPFC selama tes memori kerja dalam skizofrenia dibandingkan dengan orang dengan Met varian COMT, tetapi ketika dikombinasikan dengan varian genetik lain enzim lain yang secara independen mengurangi ketersediaan dopamin di prefrontal cortex, ada peningkatan yang lebih kuat di DLPFC aktivitas selama beban memori kerja (Gambar 4-44). Varian Itu adalah bentuk T enzim MTHFR (methylene tetrahydrofolate reductase), terlibat dalam pembentukan dopamin dan di mengatur aktivitas COMT pada tingkat ekspresi gen. Ada dapat dikurangi efisiensi pengolahan informasi selama beban memori kerja dengan bentuk T dari MTHFR saja, tetapi dikombinasikan dengan bentuk Val dari COMT, perubahan dalam pengolahan informasi yang lebih kuat, sehingga menunjukkan interaksi epistatik dari MTHFR-T dengan COMT-Val (Gambar 4-44). Jadi, Anda mungkin ingin memiliki teh dengan Valerie, tetapi Anda tidak selalu ingin memiliki T dengan Val, atau kognitif Anda kesulitan dapat epistatically memburuk jika Anda memiliki skizofrenia. Hati-hati memiliki sup alfabet Anda Contoh lain dari epistasis adalah bagaimana efisiensi pengolahan informasi di DLPFC semakin memburuk jika Anda menggabungkan dua atau tiga dari beberapa gen risiko skizofrenia yang memiliki mengerikan-terdengar nama dari berbagai huruf abjad: NRG1 (neuregulin), ErbB4, dan AKT. Kami sudah disebutkan di atas NRG1 yang terlibat dalam migrasi neuronal dan pembentukan sinaps, dan dapat berdampak pembentukan dan fungsi kepadatan postsynaptic, satu set protein yang berinteraksi dengan membran postsynaptic untuk menyediakan unsur-unsur peraturan struktural dan fungsional untuk neurotransmisi dan reseptor NMDA. NRG1 juga mempengaruhi jumlah reseptor NMDA dengan mengubah Perdagangan reseptor NMDA pada membran postsinaptik, tethering reseptor NMDA dalam yang membran, dan endositosis reseptor NMDA yang siklus reseptor dari membran postsynaptic untuk menghapusnya. NRG1 langsung berinteraksi dengan ErbB4, dan mengaktifkan sistem sinyal ErbB4 yang co-lokal dengan reseptor NMDA dan berinteraksi dengan kepadatan postsynaptic sinapsis glutamat dan terlibat dalam menengahi neuroplastisitas dipicu oleh reseptor NMDA. Dengan demikian, mudah untuk melihat bagaimana kelainan genetik pada protein NRG1 mudah bisa berinteraksi dengan cara yang tidak diinginkan dengan kelainan genetik dalam ErbB4 reseptor, menyebabkan masalah dengan pengolahan informasi dan meningkatkan risiko skizofrenia. Bahkan, ketika pasien dengan skizofrenia memiliki gen risiko baik untuk NRG1 dan untuk ErbB4, tetapi tidak ketika mereka baru saja salah satu dari mereka, pengolahan informasi mereka dalam DLPFC tidak normal (Gambar 4-44). Bagaimana AKT? AKT adalah enzim kinase, bagian dari kaskade transduksi sinyal intraseluler dibahas dalam Bab 1 (Gambar 1-9, 1-16, 1-18, 1-28). Kinase tertentu ini secara khusus berinteraksi dengan β-Arrestin 2 dan GSK-3 selama transduksi sinyal dan telah terbukti untuk mengatur sel saraf ukuran dan kelangsungan hidup sel, dan meningkatkan plastisitas sinaptik. Gangguan fungsi AKT dapat menyebabkan overactivation dari GSK-3 dan kurangnya internalisasi reseptor dopamin D2, memberikan kontribusi untuk dopamin hiperaktif dan risiko skizofrenia. Dengan sendirinya atau dalam kombinasi dengan gen risiko baik untuk NRG1 atau ErbB4, gen risiko AKT tidak muncul kompromi efisiensi pengolahan informasi di DLPFC pasien dengan skizofrenia (Gambar 4-44). Namun, ketika dikombinasikan dengan kedua gen risiko NRG1 dan ErbB4, gen risiko AKT selanjutnya akan meningkatkan

memiliki kedua gen risiko NRG1 ditambah ErbB4, contoh lebih lanjut dari epistasis, tapi di sini antara tiga gen risiko (Gambar 4-44). Dengan demikian, jelas bahwa gen risiko yang lebih, semakin banyak bias terhadap sirkuit kerusakan pada skizofrenia, dan semakin besar kemungkinan penyakit itu akan terwujud, seperti yang ditunjukkan dalam interaksi hipotetis Gambar 4-36 dan 4-38.

ringkasan

Bab ini telah memberikan gambaran klinis psikosis, dengan penekanan khusus pada psikotik penyakit skizofrenia. Kami telah menjelaskan hipotesis dopamin skizofrenia, dan terkait NMDA reseptor hipofungsi hipotesis skizofrenia, yang merupakan hipotesis utama untuk menjelaskan mekanisme untuk gejala skizofrenia. Jalur dopamin utama dan jalur glutamat utama di otak semuanya telah dijelaskan. Overactivity dari mesolimbic yangsistem dopamin dapat memediasi gejala positif psikosis dan mungkin terkait dengan hypofunctioning NMDA reseptor glutamat di parvalbumin mengandung interneuron GABA di korteks prefrontal dan hipokampus. Underactivity sistem dopamin mesocortical dapat memediasi gejala negatif, kognitif, dan afektif dari skizofrenia dan juga dapat dikaitkan dengan hypofunctioning NMDA reseptor pada interneuron GABA yang berbeda. Sintesis, metabolisme, reuptake, dan reseptor untuk kedua dopamin dan glutamat dijelaskan dalam bab ini. Dopamin D2 reseptor adalah target dari semua obat antipsikotik yang dikenal. NMDA reseptor glutamat membutuhkan interaksi tidak hanya dengan neurotransmitter glutamat, tetapi juga dengan cotransmitters glisin atau D-serin. Dysconnectivity sinapsis-reseptor NMDA mengandung disebabkan oleh pengaruh / epigenetik genetik dan lingkungan adalah hipotesis utama untuk penyebab skizofrenia, termasuk glutamat hiperaktif hulu dan hipofungsi reseptor NMDA, seperti serta peningkatan hilir dopamin mesolimbic tetapi penurunan dopamin mesocortical. Sebuah seluruh host gen kerentanan yang mengatur neuron konektivitas dan sinaps pembentukan juga meningkatkan risiko untuk skizofrenia dan bertemu pada glutamat NMDA-reseptor yang mengandung sinaps sebagai cacat biologis pusat hipotetis skizofrenia. Sirkuit saraf rusak dapat akan dicitrakan pada pasien skizofrenia, termasuk di korteks prefrontal dorsolateral yang terkait dengan gejala kognitif, dan orang-orang di amigdala yang terkait dengan gejala emosional disregulasi. Efek dari gen berisiko pada fungsi efisien dari sirkuit otak juga dapat dicitrakan, termasuk interaksi epistatik dari dua atau lebih gen risiko.