El factor inmunológico en la diabetes mellitus...Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med...
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El factor inmunológicoen la diabetes mellitusEl factor inmunológicoen la diabetes mellitus
Dídac MauricioServicio de Endocrinología y Nutrición
Dídac MauricioServicio de Endocrinología y Nutrición
• El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus– Diabetes mellitus tipo 1– Diabetes mellitus tipo 2
• A medio camino de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2
• Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica– Diabetes mellitus tipo 1– Diabetes mellitus tipo 2
• Discusión
Impacto de la diabetes: tipo 1 y tipo 2Impacto de la diabetes: tipo 1 y tipo 2
International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas, 5th ed. update. Available at: http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012. Accessed: 11 Sept 201; Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7
Inmunidad: conceptos básicosInmunidad: conceptos básicos
Romani L. Nat Rev Immunol 2004; 4:11-24
Inmunidad y diabetes mellitusInmunidad y diabetes mellitus
Factores genéticos Factores ambientales
Sistema
Inmunitario
Célula beta
El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitusEl papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 1Diabetes mellitus tipo 1
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Historia naturalInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Historia natural
BDC Slide collection
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Una enfermedad autoinmuneInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Una enfermedad autoinmune
• Infiltración del órgano diana por células mononucleares
• Autorreactividad humoral y celular: autoanticuerpos ycélulas T autorreactivas
• Posibilidad de transferencia por efectores inmunes
• Posibilidad de inmunoterapia
• Asociación HLA
• Asociación a otras enfermedades autoinmunes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticosInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticos
Notkins AL. J Biol Chem 2002;277:43545-8.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticosInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticos
The Copenhagen Model
Mø / EC
••
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O
2-
NO
Co-stim.signals
IL-1TNF
IFN Th1
+
NO
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O -2
2-
ONO
Environment
T- and B-Lymph.clonalexpansion
Th/c
FasFas L IFN
Prot.changes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Concannon P et al. N Engl J Med 2009;360:1646-54.7
Diabetes mellitus tipo 1Historia naturalDiabetes mellitus tipo 1Historia natural
Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7
El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitusEl papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 2Diabetes mellitus tipo 2
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
• Existe una inflamación de bajo grado tanto en sujetos de riesgo como en sujetos ya portadores de una DM2
• Diferentes alelos de genes que codifican mediadores inmunes/inflamatorios se asocian a la DM2
• Varios modelos animales demuestran el concepto de la asociación de estos mediadores con la DM2
• Existe un impacto directo sobre los niveles de estos mediadores inmunes de los dos principales factores ambientales involucrados en la patogenia de la DM2: dieta y actividad física
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
• La obesidad se asocia a una infiltración y actividad pro-inflamatoria de los macrófagos en el tejido adiposo
• Estos mediadores inmunes intervienen de manera importante en la regulación de: la función mitocondrial, la deposición ectópica de tejido adiposo, y en la disfunción y muerte de la célula beta pancreática
• Además, estos mediadores parecen ser factores importantes en el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Marcadores de inflamaciónInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Marcadores de inflamación
Citocinas/adipocinasTNFα and sRIL-6IL-1MCP-1AdiponectinaRANTESIL-10…
Endotelio/sangreICAME-selectinP-selectinLigando sCD40VCAMPAI-1t-PA…
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulinaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulina
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulinaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulina
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Lesión de célula betaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Lesión de célula beta
Kolb H et al. Diabetologia 2005;48:1038-50.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Obesidad y estado de salud metabólicaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Obesidad y estado de salud metabólica
Stienstra R et al. Diabetologia 2013;56:2343–6
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Tejido adiposoInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Tejido adiposo
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Múltiples potenciales factores etiológicosInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Múltiples potenciales factores etiológicos
Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y complicacionesInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y complicaciones
Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.
El factor inmunológicoen la diabetes mellitusEl factor inmunológicoen la diabetes mellitus
A medio camino de la DM tipo 1 y tipo 2A medio camino de la DM tipo 1 y tipo 2
Diabetes mellitus ClasificaciónDiabetes mellitus Clasificación
• Diabetes mellitus tipo 1– Autoinmune– Idiopática
• Diabetes mellitus tipo 2• Otras tipos específicos (monogénica, etc)• Diabetes mellitus gestacional
Diabetes mellitus ClasificaciónDiabetes mellitus Clasificación
• La DM tipo 1 se puede diagnosticar a cualquier edad• La elevada prevalencia actual de sobrepeso/obesidad
en muchas poblaciones es un factor de confusión• Prevalencia significativa de anticuerpos anti-islote en la
diabetes tipo 2• Diabetes tipo 1: diagnóstico clínico exclusivo• Diabetes tipo 2: diagnóstico clínico inclusivo
Diabetes mellitus autoinmuneHistoria naturalDiabetes mellitus autoinmuneHistoria natural
Time
β-cell function
LADAMuchos nombres…LADAMuchos nombres…
• Slowly progressive IDDM or adult-onset type 1 diabetes
• Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)• Youth-onset diabetes of the maturity• Latent type 1 diabetes• Slow-onset type 1 diabetes• Antibody-positive NIDDM• Type 1.5 diabetes• ...
LADADefiniciónLADADefinición
IDS / Action LADA
• Edad adulta al inicio (> 30 años)• Presencia de anticuerpos circulantes contra el
islote, lo que la distingue de la DM tipo 2• No dependencia de la insulina al diagnóstico (> 6
meses), lo cual distingue al LADA de la forma clásica de DM tipo 1 en adultos
LADACaracterísticasLADACaracterísticas
• Prevalencia 5 - 20% en DM tipo 2• Edad > 30 años• Inicio clínico como DM tipo 2 (menor peso y
menor reserva pancreática)• Progresión a la dependencia de insulina• Anticuerpos: ICA y anti-GAD • Otras asociaciones autoinmunes
LADAIndependencia de insulinaLADAIndependencia de insulina
UKPDS, 2007
• La historia natural de la enfermedad
• Momento del diagnóstico en relación a la historia natural
• El sesgo propio de cada clínico que decide el tratamiento
LADAEl diagnóstico influencia las decisionesLADAEl diagnóstico influencia las decisiones
Brophy S et al. Diabetes Care 2008;31:439–41.
LADACaracterísticas en relación a DM tipo 1LADACaracterísticas en relación a DM tipo 1
Hawa M et al. Diabetes Care. 2013; 36:908–13
LADACaracterísticas metabólicasLADACaracterísticas metabólicas
Hawa M et al. Diabetes Care. 2009;32:160–4
LADACaracterísticas en población españolaLADACaracterísticas en población española
Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51
LADACaracterísticas genéticasLADACaracterísticas genéticas
Hernández et al. Unpublished data
LADAProgresión: insulinizaciónLADAProgresión: insulinización
Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51
LADASecreción de insulinaLADASecreción de insulina
Hernández M. Unpublished data
LADASecreción de insulinaLADASecreción de insulina
Hernández M. Unpublished data
LADATratamiento: insulina vs sulfonilureasLADATratamiento: insulina vs sulfonilureas
Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.
LADATratamiento: insulina vs sulfonilureasLADATratamiento: insulina vs sulfonilureas
Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.
LADATratamiento: insulina vs sulfonilureasLADATratamiento: insulina vs sulfonilureas
Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21
LADABeta cell rest?LADABeta cell rest?
Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21
LADATratamiento: insulina vs fármacos oralesLADATratamiento: insulina vs fármacos orales
Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239–45
LADATratamiento: insulina vs fármacos oralesLADATratamiento: insulina vs fármacos orales
Yang et al. Diab Res Clin Pract 2009;83:54-60.
LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626) LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626)
Alonso N et al. EASD Barcelona 2013
T1D incidenceT1D incide
nce(%
)
Age (weeks)
p=0.05
Black circles: NOD mice treated with MK0626 (n=15); 37.5% T1D prevalence
Black rhombus: control group (n=15); 68% T1D prevalence
LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626) LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626)
Alonso N et al. EASD Barcelona 2013
Insulitis score
Pre‐diabetes Diabetes
*
* p<0.05
Control mice Treated mice
LADAHeterogeneidad de la diabetesLADAHeterogeneidad de la diabetes
Leslie RD et al. Diab Metab Res Rev 2008;24:511-9.
LADAComentariosLADAComentarios• Heterogeneidad de presentación
• Utilidad de la determinación de Ac GAD/IA2 en la clínica diaria
• El tratamiento no farmacológico igual que en otras tipos
• Tratamiento de otros factores de riesgo
• Individualización: circunstancias, necesidades y preferencias del paciente
• Tratamiento de la hiperglucemia– Tratamiento de la insulino-resistencia según necesidad– Insulina– SU– DPP-IV and GLP-1RA
Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológicaImplicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica
¿Cuál es el objetivo?¿Cuál es el objetivo?
Diabetes mellitus tipo 2Defecto en la acción y secreción de insulinaDiabetes mellitus tipo 2Defecto en la acción y secreción de insulina
Años desde diagnósticoH
OM
A, %
bet
a
HO
MA
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Años desde el diagnóstico
00
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80
20
2 4 60
40
60
20
0 2 4 6
Función de la célula betaSensibilidad a la insulina
Belfast Diet Study, Levy J, 1998
Diabetes mellitus autoinmuneHistoria naturalDiabetes mellitus autoinmuneHistoria natural
Time
β-cell function
Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológicaImplicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica
Diabetes mellitus tipo 2Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes tipo 2Una enfermedad inflamatoria?Diabetes tipo 2Una enfermedad inflamatoria?
Dinarello CA. J Intern Med 2011;269:16-28
Bloqueo de IL-1La familia de la interleucina 1Bloqueo de IL-1La familia de la interleucina 1
Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert Opin Invest Drugs 2013 (in press)..
Bloqueo de IL-1Armamentario terapéuticoBloqueo de IL-1Armamentario terapéutico
• IL-1ra recombinante (anakinra)
• Receptores solubles IL-TI o II
• Proteína de fusión IL-1 trap (rilonacept)
• Antagonismo basado en anticuerpos– Anti-IL-1beta (canakinumab, XOMA 052)– Anti-IL-1alfa/beta– Anti-IL-TIR (AMGEN 108)– Anti-IL-1RAcP
• Otros…
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2Estudios clínicosBloqueo de IL-1 en DM tipo 2Estudios clínicos
1Larsen C et al. N Engl J Med 2007;356:1517.26. 2Larsen et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8. 3Calveti-Weder et al. Diabetes Care 2012;35:1654-62. 4XOMA 052 Phase 2b Top Line results 2011. 5Rissanen et al. Diab Obes Metab 2012;14:1088-96. 6Ridker et al. Circulation2012;126:2739-48. 7Sloan-Lancaster et al. Diabetologia 2011;54(suppl.1):A898. 8No publicado
Drug Design
N Dose Treatmentduration
(m)
Follow-up(m)
Age (yr)
BMI(kg/m2
)
Diabetes duration
A1cbaseline
%
1 yroutcome
met
Anakinra RCT1,2 69 100 mg od 3 12 60 32 11 8,5 +
Gevokizumab RCT3
RCT498
4210,01-3 mg/kg
N/D D/RSD/MD
6½6
50-54N/D
29-35N/D
5,8-9,76
8,6-917,8
+-
Canakinumab RCT5
RCT6190556
150 mg5-150 mg/mo
SD4
14
5754
3130
9,44
7,17,4
+-/+
LY2189102 RCT7 106 0,6-180 mg/w 3 6 N/D N/D N/D 7,3-8,3 +
AC201 CT8 259 25-75 mg bd 4 4 N/D 27-32 N/D N/D +
Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológicaImplicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica
Diabetes mellitus tipo 1Diabetes mellitus tipo 1
Immunotherapies clinically tested or under testing in recent-onset T1D.
Staeva T P et al. Diabetes 2013;62:9-17
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Prevención de la diabetes mellitus tipo 1¿Cuándo intervenir?Prevención de la diabetes mellitus tipo 1¿Cuándo intervenir?
BDC Slide collection
Diabetes tipo 1Prevención secundaria: estudio ENDITDiabetes tipo 1Prevención secundaria: estudio ENDIT
ENDIT Group. Lancet 2004;363:925-31
Perc
enta
ge d
evel
opin
g di
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Years since randomisation0 1 2 3 4 5
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10
20
30
40
50
Placebo1
Niatrim
Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1
Un par de ejemplosUn par de ejemplos
Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1
Bloqueo de IL1Bloqueo de IL1
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticosInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticos
The Copenhagen Model
Mø / EC
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O
2-
NO
Co-stim.signals
IL-1TNF
IFN Th1
+
NO
..
O -2
2-
ONO
Environment
T- and B-Lymph.clonalexpansion
Th/c
FasFas L IFN
Prot.changes
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1ra
1Sumpter et al. Ped Diab 2011;12:656-7. 2Moran et al. Lancet 2013 (in press). Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert OpinInvest Drugs 2013 (in press).
Drug Design N Dose Treatmentduration
(m)
Age(yrs)
Diabetes duration
A1cbaseline
%
1 yr outcomemet
Anakinra1 HC 10 50-100 mg od
1 12.3 7 11.5 +?
Anakinra2 RCT 35 100 mg od 9 26.6 64.2 7.63 -
Canakinumab2 RCT 47 2 mg/kg om 12 11.7 75.8 7.09 -
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1ra
• AIDA Study Group (anakinra)
• Type 1 Diabetes TrialNet Canakinumab Study Group
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA: CONSORT flow chartBloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA: CONSORT flow chart
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA: péptido CBloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA: péptido C
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA: HbA1cBloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA: HbA1c
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA:dosis de insulinaBloqueo de IL-1 en DM tipo 1AIDA:dosis de insulina
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: CONSORT Flow ChartBloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: CONSORT Flow Chart
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: péptido CBloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: péptido C
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: HbA1cBloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: HbA1c
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: dosis de insulinaBloqueo de IL-1 en DM tipo 1Canakinumab: dosis de insulina
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1
DiaPep277DiaPep277
Immunoregulación en DM tipo 1DiaPep 277Immunoregulación en DM tipo 1DiaPep 277
Roep BO et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007781
Immunoregulación en DM tipo 1DiaPep 277Immunoregulación en DM tipo 1DiaPep 277
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1DiaPep 277: DIA AID 1Immunoregulación en DM tipo 1DiaPep 277: DIA AID 1
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: péptido C (GST)Immunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: péptido C (GST)
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: pico de péptido C (GST)Immunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: pico de péptido C (GST)
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: péptido C (MMTT)Immunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: péptido C (MMTT)
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: HbA1c e hipoglucemiasImmunoregulación en DM tipo 1DIA AID 1: HbA1c e hipoglucemias
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Tratamientos de base inmunológica en DMComentariosTratamientos de base inmunológica en DMComentarios
• Potencial implicación de citocinas pro-inflamatorias en la patogenia de la diabetes mellitus
• Algunos tratamientos apuntan a un efecto potencial en la prevención secundaria de la diabetes mellitus tipo 1
• Resultados positivos en la diabetes tipo con bloqueo IL-1
• ¿Es la DM tipo 2 una enfermedad autoinflamatoria?• Nos hace falta mucha más investigación…