Eje Hipotalamo Hipofisis 2012.

8/19/2019 Eje Hipotalamo Hipofisis 2012.

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acción de moléculas neuromoduladoras que contactan a los neurotrofos mediante sus

terminales axonómicos o que acceden vía paracrina o endocrina a la neurona. Susecuencia aminoacídica es idéntica en la mayoría de los mamíferos y es la GnRH tipo I

(tipos I, II y III) la que controla la función de los gonadotropos hipofisiarios.

La neuronas GnRH son un grupo relativamente pequeño de neuronas (unas 1000-3000)

cuyos somas están localizadas en áreas discretas que se extienden en un trayecto

hipotalámico que va desde el quiasma óptico hasta los cuerpos mamilares por el piso del

tercer ventrículo, Fig. 2) y cuyos terminales axonómicos se localizan fundamentalmenteen la eminencia media adyacente a capilares del sistema portal hipofisiario. Las

neuronas GnRH son particulares en que reciben un número relativamente escaso de

sinapsis en su soma (10-15 vs 2.000-16000; 0,4% vs 6.6% de su área de dendritas tienesinapsis) comparado con otras neuronas (Fig. 2).

Figura 2. (a) Ubicación e (b) imagen de las neuronas GnRH en el hipotálamo. El 50% de las neuronas

están en el área preóptica (POA) y el resto en el área hipotalámica anterior (AHA) e hipotálamo medio

basal (VMN + ARC; reborde azul). En círculo verde ubicación aproximada del centro cíclico y en rojo el

centro tónico de liberación de GnRH. En ovinos existe evidencia de que el núcleo arqueado (ARC)

participa en el reclutamiento de neuronas que generan la descarga cíclica de GnRH e incluye al POA,

mientras que en ratones, lo hace el núcleo anteroventral periventricular (AVPV) y POA. POA, área

preóptica; VMN, núcleo ventro medial; ARC, núcleo arqueado; ME, eminencia media; OCh (OC),quiasma óptico; MB, cuerpos mamilares; Pit, hipófisis.

Figura 1. Forma de una molécula deGnRH. Generando modificaciones en

la estructura aminoacídica, se

producen cambios en la funcionalidad

de la molécula (agonistas y

antagonistas de GnRH).


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La GnRH es producida por activación génica a nivel del soma y es transportada a los

terminales axonómicos en la eminencia media donde es almacenada como gránulos(Fig.3). La producción de péptidos se estima en 1 pg/célula y un 30% corresponde a un

pool liberable. Como los pulsos fluctúan entre los 4-25 (o mas) pg/ml, es necesaria unasincronización en la activación de varias neuronas de manera de producir la exocitosis

de suficientes gránulos a la circulación portal para generar la concentración de GnRHque conforma el pulso. La distribución de las dendritas, su capacidad de generar

autónomamente potenciales de acción y la demostración de sinapsis compartidas, son

algunos ejemplos del rol activo que tiene esta red neuronal.

Aún cuando líneas celulares in vitro muestran que las neuronas GnRH presentan un patrón oscilatorio espontáneo de secreción, éste no es coincidente con el patrón in vivo

observado de muestreos directos de la circulación portal y de LH hipofisiaria. Laexistencia de patrones de secreción superimpuestos sobre la actividad espontánea de las

neuronas GnRH exhibidas in vitro, indica que la secreción de GnRH es controladaexternamente por señales neuromoduladoras aferentes que actúan directa o

indirectamente sobre las neuronas imponiendo un patrón de secreción definido.

Control de la secreción tónica y cíclica de GnRHSe han observado dos tipos de patrones de secreción, uno es de baja frecuencia y

amplitud, que se denomina secreción basal o tónica y que se traduce en una secreción

pulsátil continua y en baja concentración de LH, y el otro es de alta frecuencia y

amplitud, aunque de unas pocas horas de duración (aproximadamente 8-12 horas en la

oveja), denominado patrón cíclico y que se traduce en una descarga de LH de gran

magnitud (50-100 veces de niveles basales) y en una de FSH menos significativa.

En ovinos y ratones, el control del patrón basal/tónico de secreción de GnRH (centro

tónico; generador de pulsos) ha mostrado residir en un grupo de neuronas que co-

localizan en sus terminales los neuropéptidos kisspeptina, neurokinina B y dinorfina, presentan además receptores para estradiol y progesterona en hembras y testosterona en

los machos, conectan directamente con neuronas GnRH del POA y probablemente conlos terminales axonómicos de las neuronas GnRH en la eminencia media y se localizan

en el núcleo Arqueado (ARC) en el hipotálamo medio basal (MBH). Se denominanneuronas KNDy y presentan dimorfismo sexual, dado que son mas numerosas en

hembras que en machos. Se ha observado que el área de ubicación es bastante

conservada en mamíferos, porque además de la oveja y cabra, estas neuronas se ubican

en el ARC en roedores y primates.

El control del patrón de secreción cíclica parece depender en ovinos de neuronas

kisspeptinas localizadas en el MBH y POA, mientras que en primates y roedores en elAVPV y POA, siendo bastante especie-específica comparada con el centro tónico. Las

Figura 3. Gránulos de GnRH

acumulados en terminales

axonómicas en la eminencia media

en ratones. Son liberados en

respuesta a potenciales de acción

en respuesta a estímulosexcitatorios aferentes.


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neuronas kisspeptinas del centro cíclico son funcionalmente diferentes de las del ARC,

responden positivamente a estradiol y son también sexualmente dimórfica, hay mas de10 veces mas neuronas en hembras que en machos, por lo que en estos últimos son

incapaces de montar una descarga cíclica de GnRH. El patrón de secreción tónica esutilizado para mantener la función gonadal durante los periodos interovulatorios en

hembras y durante el periodo reproductivo en machos, y el patrón cíclico es para inducirla ovulación de los folículos ováricos maduros y se observa exclusivamente en las

hembras, en la mayor parte de los mamíferos (Fig.4).

Las neuronas kisspeptinas son fundamentales en la integración de señalesregulatorias que se canalizan a las neuronas GnRH.En los últimos años se ha presentado evidencia inequívoca de que las neuronas

kisspeptinas cumplen un rol integrador y canalizador de señales periféricas a lasneuronas GnRH. El péptido kisspeptina fue nominado así en homenaje al lugar de su

descubrimiento en 1996, Hershey, Pensilvania, casa del famoso “Hershey Chocolate

Kiss”. La kisspeptina es un péptido de 54 amino ácidos (en realidad fragmentos entre 10

y 54 aá), de la familia RFamida (Arg-Fen-NH2), que presenta alta afinidad por el

receptor (G-proteina), GPR54, ahora llamado Kiss1R, descrito en ratas en 1999. Se

volvió interesante para los fisiólogos cuando se describió en 2003, que una mutación

para el receptor de kisspeptina (no hay sensibilidad a la kisspeptina) generaba

hipogonadismo hipogonadotrópico (una falta de desarrollo gonadal por ausencia degonadotropinas) y alteraciones puberales en humanos y ratones KO para el gen que la

codifica.

Este hallazgo constituyó la partida para la identificación de las kisspeptinas, secretada

por neuronas aferentes a las neuronas GnRH, y que actuando sobre su receptor

(KISS1R; Kiss1r) han mostrado ser importantes reguladores de la secreción de GnRH.

La evidencia es variada y coherente: (a) la mayoría de las neuronas GnRH reciben

sinapsis aferentes con neuronas kisspeptinas y expresan el receptor Kiss1R (GPR54);(b) la adición de kisspeptinas en el tercer ventrículo, en forma periférica o en explantes

generan alzas agudas en la actividad eléctrica, en la presencia de marcadores de

activación génica (fos) y en la secreción de las neuronas GnRH; (c) la adición deantagonistas específicos generan reducción en la síntesis de GnRH; (d) además,

Figura 4. Tipos de patrones de secreción

de GnRH y su efecto en la secreción de

LH. La GnRH es producida en el soma

neuronal, transportada a las terminales

axonómicas y liberada en respuesta a

señales excitatorias hacia la circulación

portal.


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virtualmente todas las neuronas secretoras de kisspeptinas asociadas al control de la

secreción tónica y cíclica de GnRH presentan receptores para estradiol (ER !) y

progesterona (PR) en hembras y receptor a andrógenos (AR) en machos; (e) ratonesmutantes para genes que codifican para kisspeptina y su receptor bloquean la secreción

de GnRH. En otras líneas de evidencia, la administración de kisspeptina puede inducir

la ovulación en casi todas las ovejas tratadas en anestro estacional, o en hembras conovarios inactivos (prepuberales o lactancia) y puede inducir la ovulación sincronizadaen ovejas sincronizadas con progesterona (Figura 5). La administración del antagonista

específico para Kiss1r bloquea el pique preovulatorio de LH y el alza de LH post

castración. Así, la evidencia se ha acumulado rápidamente en soporte de un rol central

de este péptido en la transmisión de información periférica hacia la neurona GnRH.

Figura 5. Efecto de la adición de kisspeptina en (a) la secreción de GnRH y LH en ovejas en anestro y

tratadas con estradiol; y (b) en la inducción de ovulación en ovejas sincronizadas con progesterona

(kisspeptina (!); vehículo (o)). En el primer experimento se muestra que la adición de kisspeptina

genera una rápida secreción de GnRH/LH en un ambiente muy inhibitorio. En el segundo, se observa que

la adición de kisspeptina sincroniza las descargas preovulatorias de LH en comparación con la adición del

vehículo.

La nomenclatura estandarizada sugiere usar los términos: KISS1 y Kiss1 para los genes

que codifican para kisspeptina en humanos y animales y KISS1R y Kiss1r para los

receptores, y kisspeptina para el producto.

Aunque en ovejas ovariectomizadas y machos castrados, las terapias de reemplazousando concentraciones fisiológicas de estradiol y progesterona y testosterona son

capaces de replicar con precisión los patrones de secreción tónico y cíclico, por lo quese consideran la base de la regulación sobre las neuronas GnRH, también es claro que

estas neuronas carecen de receptores para esteroides (ER !, receptor para estradiol; PR,

receptor para progesterona; y AR, receptor para testosterona) y que señales periféricas

metabólicas y ambientales pueden modificar la sensibilidad de las neuronas GnRH a laretroalimentación proveniente de las gónadas.


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Ha sido muy difícil establecer con precisión la regulación de la actividad secretora deGnRH. Por de pronto, aunque las neuronas GnRH parecen ser morfológicamente

simples, ciertamente no lo son las neuronas aferentes (señales directas) ni las neuronasque sinapsan con estas neuronas modificando su funcionalidad (señales indirectas). Así,

si las neuronas GnRH reciben señales neuromoduladoras de miles de neuronas aferentesy estas neuronas reciben señales aferentes de varios miles de neuronas adicionales, es

difícil establecer la importancia relativa que las señales neuromoduladoras pueden tener

en esta red neural, sin considerar siquiera la acción neuromoduladora de moléculas de

origen no neural. Adicionalmente, se han descrito mas de 30 señales que pueden

modificar la actividad de neuronas GnRH y se siguen encontrando en forma continua y

finalmente, se ha observado que una misma neurona puede co-expresar mas de una

señal neuromoduladora, tal como las neuronas KNDy.

Además, basado en evidencia experimental variada en ovejas y ratones, y considerando

que hay diferencias entre especies tanto en la organización del sistema GnRH como en

la sensibilidad a señales neuromoduladoras, en ovejas existe consenso en que en lasáreas hipofisiotropa los opioides endógenos (EOPs), GABA, dopamina, somatostatina y

neuropéptido Y (NPY) inhiben la secreción de GnRH, y la secreción de glutamato y

kisspeptina la aumentan (Cuadro 1). Esto debe además considerar que el cuadro esincompleto y que la manera como interactúan con las neuronas kisspeptina y GnRH aún

no está clara.

Cuadro 1. Neuronas con receptores a esteroides que pueden hacer sinapsis en neuronasGnRH a nivel hipotalámico.

Neurotransmisor*

o neuropéptido

% neurona

GnRH

contactadas

Area

hipotalámica

% de células

con ER !

Efecto en

GnRH

Dopamina* 12-18% POA/AHA, ARC 3-17% Inhibe

GABA* 20% POA 44% Inhibe

Glutamato* 73% POA/ARC 41-77% Estimula

Dinorfina 35% POA/AHA/ARC 90% Inhibe

"-endorfina 65% ARC 90% Inhibe

Neuropéptido Y 25% ARC 4-12% Inhibe

Somatostatina 80% VMN 30% Inhibe

Kisspeptina > 90% ARC/POA >90% (ARC) EstimulaGoodman e Inskeep, 2007.

1En ovejas, Caraty y Franceschini, 2008.

En resumen, se pueden caracterizar los centros tónico (generador de pulsos) y cíclico de

liberación de GnRH/LH (descarga preovulatoria) como grupos de neuronas que seubican en el hipotálamo y que son secretoras de kisspeptina y probablemente otras

moléculas neuromoduladoras, las que bajo la influencia de numerosas señales aferentesderivadas del monitoreo neuronal del estatus ambiental, endocrino y metabólico,

determinan el patrón de liberación de GnRH por neuronas GnRH (que también forman parte de los centros) y con ello la función hipofisiaria y gonadal de los individuos.

Efecto del estradiol y progesterona en la secreción de GnRH

Hace un tiempo se sabe que el patrón de secreción de GnRH es regulado por los

esteroides gonadales, estradiol y progesterona en hembras y testosterona en machos(Fig.6). Con relación a la liberación tónica de GnRH, en animales con ciclos ovulatorios


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recurrentes, el estradiol tiene efectos irrelevantes sobre la frecuencia de pulsos de GnRH

e inhibitorios sobre la amplitud siendo la progesterona el principal inhibidor de lafrecuencia de pulsos actuando a nivel hipotalámico. El estradiol potencia el efecto

inhibitorio en la secreción de GnRH en presencia de la progesterona en neuronas queconforman el centro tónico (neuronas KNDy del ARC). Sin embargo, en estados

prepuberales, en el amamantamiento, en el stress y fuera de la estación reproductiva enespecies con reproducción estacional (es decir, en animales no ciclantes), el estradiol

presenta una actividad inhibitoria muy potente sobre el centro tónico. En el caso de los

machos la testosterona es el principal regulador inhibitorio hipotalámico. Los machos

tienen una respuesta significativamente menor a progesterona porque el número de

neuronas con receptores a progesterona es muy inferior a las hembras.

Figura 6. Esquema del control de la secreción de GnRH por los esteroides gonadales en ratón. Todos lo

esteroides generan un feedback negativo en las neuronas que controlan la secreción tónica a nivel del

núcleo ARC (el estradiol es poco significativo en hembras ciclando), mientras que el estradiol ejerce un

feedback positivo y la progesterona un feedback negativo en el centro cíclico.

Sobre el centro cíclico (POA y sección rostral del ARC), el estradiol lo activa al

alcanzar una concentración periférica mínima de 3-4 pg/ml, sin embargo, la amplitud de

la descarga y su sincronización con el inicio del estro demanda una concentración del

orden de los 7-10 pg/ml. La progesterona inhibe la activación del centro cíclico

suprimiendo la respuesta a estradiol directamente en las neuronas reactivas, por lo queen ovinos y bovinos es necesario que la progesterona se encuentre en niveles basales(bajo los 0,5 ng/ml de plasma).

Los mecanismos asociados al control de los esteroides gonadales sobre la secreción de

GnRH no está completamente definido. La influencia inhibitoria sobre el centro tónico por parte de los esteroides gonadales se ejerce directamente sobre el hipotálamo medio

basal (MBH), específicamente en el núcleo arqueado (ARC) en ovejas, ratones y

primates, el lugar donde se concentran las neuronas KNDy que actúan como sensores de

los esteroides sexuales. Las neuronas responsables de la secreción de kisspeptinas

como ya se vio tienen receptores para ambos esteroides (ER ! y PR) y pueden co-

expresar EOPs (dinorfina).


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La progesterona y el estradiol en baja concentración afectan la frecuencia y amplitud de

los pulsos de GnRH y esta acción está asociada con una reducción en la secreción de

kisspeptinas y un aumento en la de EOPs. El estradiol actuando sobre sureceptor ER ! reduce el número de neuronas que expresan y el nivel de expresión de mRNA para

Kiss1, pero solo en ese grupo de neuronas en ovinos y ratones. La progesterona no tiene

efecto sobre la producción de kisspeptina, pero estimulando la producción de EOPs(dinorfina) suprime la producción de GnRH por neuronas GnRH que sí expresan elreceptor kappa. De hecho, la adición de opioides y agonistas opioides en el tercer

ventrículo y en el MBH genera una inhibición y la adición de antagonistas un aumento

de GnRH/LH durante la fase luteal o en ovejas ovariectomizadas tratadas con

progesterona y se han demostrado terminales de neuronas opioidérgicas en contacto con

el soma de neuronas GnRH. En machos, existe evidencia convincente de que el sistema

Kiss1/Kiss1r están involucrado en el feedback negativo de andrógenos en la secreción

de kisspeptina del núcleo ARC y subsecuentemente de GnRH/LH en mamíferos.

a. Después de la castración los niveles de Kiss1mRNA aumentan dramáticamente en

el MBH (núcleo ARC). El efecto puede ser revertido por una terapia de reemplazo con

esteroides (estradiol, testosterona y progesterona). b. El aumento en Kiss1 mRNA post castración coincide con el aumento de secreción

de GnRH/LH.

c. El aumento post castración de LH puede ser revertido con antagonistas a

kisspeptina.

d. Las neuronas Kiss1 expresan receptores para testosterona y estradiol (AR y ERa) y

las mutaciones dirigidas contra ambos receptores, los implican en la regulación deambos en la expresión génica para Kiss1 en el ARC.

En resumen, se estima que los esteroides ováricos actúan sobre las neuronas KNDy en

el núcleo ARC del MBH, que junto con las neuronas GnRH forman el centro deregulación tónica de GnRH/LH en rumiantes. El estradiol y la testosterona suprimiendo

directamente el número de neuronas expresando mRNA para kisspeptina y su nivel de

expresión, y la progesterona, a través del aumento en la secreción de dinorfina, el

opioide endógeno mas relevante. Se ha propuesto que el balance de señales

estimulatorias (niveles de kisspeptina) e inhibitorias (niveles de dinorfina y otros) que

acceden a las neuronas GnRH definen finalmente su nivel de actividad (Fig. 7).

Figura 7. A. Nivel de expresión en hembras (barras negras) y machos (barras blancas) de péptidosneuromoduladores de la actividad de neuronas GnRH en el centro tónico en ovinos. B. Modelo deacción de péptidos estimulatorio e inhibitorios sobre la actividad de neuronas GnRH. Se postula

que la actividad final va a ser resultado del balance de la concentración de péptidos y otras señales

eventuales que acceden a la neurona GnRH (Cheng et al., 2010).

B


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Con relación a la activación del centro cíclico, también está bien establecido que el

aumento de estradiol durante la fase folicular con niveles basales de progesterona es laseñal endocrina que la desencadena y que culmina con el pick preovulatorio. En

rumiantes los niveles de progesterona se mantienen basales previo a la ovulación y laadministración de antagonistas para el PR no afecta la ovulación. La información que se

acumula es consistente en asignar también un rol central a la kisspeptina sobre laactivación del centro cíclico. Como se mencionó, el MBH y POA presenta neuronas

secretoras de kisspeptina; las neuronas GnRH adyacentes expresan Kiss1r, su receptor;

virtualmente todas las neuronas presentan el receptor ER ! y responden a la

estimulación estrogénica con una aguda secreción de kisspeptina; las neuronas GnRH

responden con una poderosa depolarización a la estimulación con kisspeptina; ratones

mutantes carentes de ER ! (knockout para su gen) no presentan descarga de GnRH/LH

en respuesta a la estimulación con estradiol y el efecto puede ser revertido con la

administración de kisspeptina. Adicionalmente, se ha observado que el estradiol genera

un aumento de marcadores de expresión génica en neuronas GnRH (fos), que puede

alcanzar el 40-50% de las células del MBH y POA. Sobre esa base, se plantea que el

alza de estradiol genera una activación en la liberación de kisspeptinas a nivel del MBHque permite un reclutamiento de neuronas GnRH de ésta y otras áreas hipotalámicas

(POA y ARC), que es gradual y dependiente de los niveles plasmáticos de estradiol(Fig.8). Otras señales neuromoduladoras, pueden modificar la sensibilidad de las

neuronas kisspeptinas al estradiol (leptina, insulina, dopamina, etc.) y establecer laforma de la descarga de GnRH (EOPs, dopamina, somatostatina, etc.).

Figura 8. Esquema que muestra el circuito neuroendocrino que media la actividad del estradiol en las

neuronas GnRH. A, las relaciones funcionales entre las neuronas kisspeptinas y GnRH con la hipófisis y

los ovarios (en la oveja el centro cíclico está ubicado en el MBH). B, Hipotálamo mostrando la ubicación

de neuronas kisspeptinas. La tinción es muy significativa en el núcleo arqueado comparada con el área

preóptica. C, patrón de secreción de GnRH (puntos oscuros y colección cada minuto) y LH (colectada

cada 10 min) que precede a la descarga cíclica.

A

B

C


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La magnitud de la descarga de LH y FSH derivada de la activación del centro cíclico

(100-200 ng/ml de LH; 50-100 veces de los niveles basales) se debe a una mayorsecreción de GnRH (20-40 veces de la secreción basal), por el mayor reclutamiento de

neuronas GnRH resultante del alza de estradiol por un lado, y por una respuestaamplificada de la hipófisis a la estimulación por GnRH debido a (1) un aumento en el

número de receptores para GnRH y de la sensibilidad de los gonadotrofos a laestimulación por este péptido inducido por GnRH y estradiol, (2) a un aumento en la

síntesis y almacenamiento de LH en los gonadotrofos inducido por estradiol, y (3) a un

aumento en la concentración de LH liberable por un aumento en los granos y ubicación

de los granos bajo la membrana de los gonadotrofos para su exocitosis, también

inducido por estradiol.

Acciones hipofisiarias de la GnRH

La GnRH actúa a nivel hipofisiario uniéndose a su receptor que se ubica exclusivamente

en la membrana de las células gonadotróficas, los gonadotrofos. La intensidad de su

acción depende de la concentración de GnRH que accede por los vasos portales y ladensidad de los receptores hipofisiarios. Estos últimos adquieren una máxima

concentración al momento de la activación de la descarga cíclica (preovulatoria) de LH

(Fig. 9).

GnRH y estradiol por mecanismos separados son capaces de inducir un aumento en la

síntesis de receptores para GnRH, mientras que la progesterona inhibiendo el aumento

inducido por estradiol puede reducir la sensibilidad hipofisiaria a GnRH. Por otro lado,la secreción pulsátil de GnRH permite que se mantenga una población de receptores a

nivel del gonadotrofo que responda a la acción de la hormona. La secreción continua deGnRH produce una internalización de receptores y su degradación (Fig. 10), pero su

Figura 9. Esquema muestra la

asoiación entre la descarga cíclica

de GnRH/LH (A) y la

concentración de receptores a nivel

de gonadotrofo (B) en ovejas

tratadas con prostaglandina F2!.


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reciclamiento se produce a una velocidad inferior a la degradación subsiguiente a la

activación del receptor, por lo que el efecto final es una reducción en el número dereceptores y una pérdida de sensibilidad del gonadotrofo a la estimulación por GnRH

(down-regulation).

Secreción de LH y FSH

El gonadotrofo produce en respuesta a la activación por GnRH la subunidad ! común

para ambas gonodatrofinas y las subunidades "-LH y "-FSH. La LH es producida

estrictamente en respuesta a la activación por GnRH, y es almacenada ensamblada en

gránulos asociada a secretogranina II. La LH liberada en pulsos corresponde a unafracción suficientemente cercana a la membrana del gonadotrofo para ser liberada por

exocitosis al momento de la unión de GnRH a su receptor (Fig.11). De la perspectiva

de la retroalimentación por esteroides, al reducir la frecuencia y amplitud de pulsos de

GnRH, la progesterona, y en menor proporción el estradiol, son capaz de reducir la

liberación de LH.

La producción de FSH es menos sensible a la actividad de GnRH, de hecho una

fracción de la secreción de FSH es coincidente con pulsos de GnRH (además tiene una

vida media de 150 min comparada con los 20 min de la LH, por lo que tampoco se

notan los pulsos). Aún cuando la desconexión hipotálamo-hipófisis por la

administración crónica de GnRH, la administración de antagonistas de GnRH o de susanticuerpos efectivamente suprimen la producción de LH y FSH, se necesita muchomenos GnRH para permitir una producción adecuada de esta gonodatrofina. De hecho,

el patrón de liberación de GnRH que durante la fase luteal es capaz de inhibir lasecreción de LH, es incapaz de ejercer una influencia sobre la FSH y se estima que la

baja frecuencia de liberación de GnRH promueve la síntesis de FSH, mientras que unafrecuencia mayor lo hace con la LH. La FSH es secretada por el gonadotrofo en forma

constitutiva, es decir no es almacenada, por lo que su tasa de secreción es dependiente

de su tasa de síntesis. La producción de FSH es inhibida a nivel del gonadotrofo por

inhibina y en menor proporción por estradiol, porque son capaces de bloquear la

expresión y síntesis de FSH (subunidad "-FSH).

Figura 10. Modelo de activación

de receptor hormonal y su

reciclaje. La síntesis de nuevos

receptores para GnRH es

suficientemente rápida cuando la

secreción de GnRH es pulsátil,

para mantener la sensibilidad

hipofisiaria a esta hormona.

Cuando la secreción es continua,

el reciclaje es insuficiente y se

produce una reducción en el

número de receptores y de la

sensibilidad hipofisiaria a la

GnRH.


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Agonistas y antagonistas de GnRH Mediante sustituciones de aminoácidos de la estructura de GnRH es posible modificarla capacidad funcional de la hormona. Así, modificando las capacidades de unirse a su

receptor, de activar la cadena metabólica subsiguiente y del intervalo a la

internalización y degradación del receptor, es posible modificar la función, potencia

y/o vida media del análogo. Se han sintetizado varios cientos de péptidos análogos de

GnRH (Cuadro 2), algunos simulando la función GnRH pero con mas potencia y/o vida

media, los agonistas, y otros manteniendo la capacidad de unión al receptor pero

inactivando la capacidad de estimular la proteina G asociada a la actividad metabólica

subsiguiente, los antagonistas. Cuando generan una liberación continua de GnRH (de

depósito), se busca neutralizar la liberación de gonodatrofinas (anticoncepción)

Cuadro 2. Propiedades y funciones de análogos de GnRH existentes en el mercado.

Nombre Nombre comercial Estructura Función buscada

GnRH pGlu-His-Trp-Ser-Tir-Gli-Leu-Arg-

Pro-Gli-NH2

No usada clínicamente (se usan

los análogos)

Acetat buserelina

(Conceptal)

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-

Leu-Arg-Pro-NHC2H5 (nonapéptido)

Inducción de ovulación,

tratamiento de quistes ováricos

Acetal lecirelina

(Dalmarelin)

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-tertLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt (nonapéptido)

Inducción de ovulación,

tratamiento de quistes ováricos

Leuprolide

(Lupron)

Pir-His-Trp-Ser-Tir-D-Leu-Leu-Arg-

Pro-NHEt (nonapéptido)

Inducción de ovulación.

Contracepción (de depósito)

Aceta deslorelina

(Ovuplant)

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-

Arg-Pro-NHC2H (nonapéptido)

Inducción de ovulación.

Contracepción (de depósito)

Figura 11. Esquema que muestra la

producción y liberación de

gonodatrofinas. La producción es

estimulada por GnRH que se une a

receptores de membranas. La

unión al receptor activa varias vías

metabólicas que permiten la

producción de las distintas

subunidades que estructuran las

gonadotropinas. La LH es

almacenada en gránulos que son

liberados por exocitosis en

respuesta a la acción de GnRH,

mientras que la FSH es secretada a

medida que es producida (por eso

el alza cíclica de FSH es de una

magnitud mucho menor que la deLH). Factores que regulan la

secreción de GnRH modulan la

liberación de LH, mientras que la

inhibina y estradiol son capaces de

afectar la liberación de FSH, pero

actuando a nivel de la hipófisis.


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Influencia Metabólica en el Eje hipotálamo-Hipófisis

La reproducción es una actividad biológica que consume una significativa cantidad de

energía, tanto para sostener la gestación y lactancia en las hembras, como para sosteneren los machos la actividad física asociada a la búsqueda y cópula de hembras en estro.

Por ser una actividad no esencial para la supervivencia de los individuos, lareproducción solo se lleva adelante cuando los niveles de energía disponibles están

aseguradas. En este sentido, a nivel del SNC, típicamente en el hipotálamo medio basal

(específicamente en el ARC) existen mecanismos sensores del nivel de señales

metabólicas que influyen en la actividad neuronal y determinan respuestas asociadas a

la homeostasis energética, consumo de alimentos y la función del eje reproductivo. Las

mas significativas son las hormonas leptina como señal de abundancia y ghrelina como

señal de deficiencia, que actúan como antagonistas funcionales a nivel central, y

probablemente los nutrientes glucosa, ácidos grasos y aminoácidos específicos.

En un modelo simplificado (Fig. 12) los grupos de neuronas que median las acciones en

consumo de alimentos y homeostasis energética son aquellas que ante señales deabundancia reducen el consumo de alimento (señales anorexigénicas) y promueven la

utilización de energía, típicamente la leptina actuando en neuronas KNDy y/o

adyacentes, neuronas que producen pro-opiomelanocortina (PMOC) y las que anteseñales de deficiencias energéticas, aumentan el apetito (señales orexigénicas) e inhiben

su utilización que a su vez expresan Neuropéptido Y (NPY). Ambos grupos de neuronasejercen efectos opuestos usando las mismas vías de señalización, por lo que el efecto

final va a depender del predominio de uno u otro. Sobre el eje reproductivo las accionesvan a ser mediadas por neuronas kisspeptina que actúa como efector final con las

neuronas PMOC promoviendo y NPY inhibiendo su actividad; de hecho existe unainterconexión mutua entre los 3

grupos neuronales, lo que refleja

el nivel de interacción entre el eje

reproductivo con el eje

metabólico.

Figura 12. Esquema que muestra

la vinculación de las señales

metabólicas con el control del

consumo y homeostasis

energética. Neuropéptidos

secretados por neuronashomónimas ubicadas en el ARC

controlan la estimulación o

inhibición del consumo y gasto

energético. Cuando los efectos

son crónicos, tienen el potencial

de afectar la secreción de GnRH

del centro tónico actuando sobre

las neuronas KNDy (ver mas

abajo para una descripción;

Sánchez-Lashera et al., 2010).


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LeptinaCon el descubrimiento de la leptina en 1994 (Zhang et al.), se obtuvo un verdadero

punto de inflexión en el sentido de aclarar el rol del metabolismo en la modulación deleje hipotálamo-hipófisis. Desde entonces se ha hecho un progreso considerable en

dirección de aclarar las vías neuroendocrinas responsables del control metabólico de lafunción gonadotrópica, al reconocer a la leptina como un integrador neuroendocrino

esencial para acoplar el estado de las reservas corporales y las diferentes funciones

endocrinas, incluida la reproducción.

La leptina, del griego “leptos” que significa delgado, es una proteína de 167 amino

ácidos secretada por las células del tejido adiposo blanco en respuesta a la activación

del gen ob. La leptina circula libre o unida a proteínas transportadoras, refleja

proporcionalmente el nivel de reserva grasa corporal y tiene una vida media de 30 min y

es degradada y eliminada a través de la orina. Actúa en los tejidos blancos a través de la

unión a su receptor (LR) activando vías de activación de trascripción intracelulares

(Janus kinasa 2/STAT3).

La observación que condujo a la identificación de leptina fue la existencia de ratones

obesos que carecían del gen de la leptina (ob/ob gen del ratón normal; Ob/Ob deldeficiente) y que fenotípicamente presentaban obesidad hiperfágica e infertilidad por

hipogonadismo hipogonadotrópico (Fig. 13). El cuadro es revertido con la adición deleptina y los ratones tratados recuperan su peso y se tornan nuevamente fértiles. La

leptina es vista como una señal de saciedad actuando sobre las neuronas kisspeptina, NPY y POMC en el Núcleo ARC del hipotálamo Medio Basal y transmitiendo

información asociada al estatus nutricional de los individuos. La deficiencia de leptinaen humanos y roedores también está asociada a una obesidad hiperfágica e

hipogonadismo hipogonadotrófico que conduce a infertilidad, que como se mencionó

puede ser revertida con la administración de leptina.

Se ha reconocido desde hace un tiempo que la leptina tiene acciones

permisivas/estimulatorias en el eje reproductivo principalmente modulando el sistema

neuronal GnRH en el hipotálamo (la administración hipotalámica de leptina genera

secreción de GnRH y la leptina sola es suficiente para normalizar la frecuencia de

pulsos de GnRH/LH en ratas en ayuno). Sin embargo recientemente (Quennell et al.,2009) se ha demostrado que las acciones de la leptina en la secreción de GnRH son

indirectas porque las neuronas GnRH carecen de su receptor (LR; Ob-Rb).

Figura 13. Ratones con y

deficientes de gen de leptina. Los

ratones que poseen el gen para

expresar leptina experimentan

saciedad y son delgados, mientras

que los carentes del gen presentan

obesidad hiperfágica. El

tratamiento con leptina, o en este

caso la unión quirúrgica de lascirculaciones de ambos ratones,

revierte el cuadro de obesidad.


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La naturaleza de las vías aferentes para conducir los efectos de la leptina a neuronas

GnRH aún deben aclararse pero se ha presentado evidencia que las neuronaskisspeptinas del ARC y neuronas NPY son vías probables. Ambas expresan LR y

contactan neuronas GnRH. La evidencia que conecta las acciones estimulatorias de laleptina con el sistema kisspeptina es coherente; la leptina promueve la actividad del gen

Kiss1 en neuronas kisspeptina. El Kiss1 mRNA a nivel del ARC está disminuida enratones Ob/Ob, pero aumentan con un tratamiento de leptina; la leptina puede aumentar

la expresión de Kiss1 mRNA en líneas celulares hipotalámica; hay una correlación

estrecha entre los niveles circulantes de leptina (bajos) y la expresión de mRNA para

Kiss1 y el número de neuronas kisspeptina en ratas delgadas (subnutridas). Se piensa

actualmente que se necesita un tono de leptina adecuado para que la expresión de Kiss1

mRNA también lo sea y con ello, la operación del eje reproductivo.

El NPY es un péptido de 36 amino ácidos secretado por neuronas NPY y ha mostrado

ser un importante integrador hipotalámico de la señal inhibitoria de leptina para la

regulación alimentación/metabolismo como para la modulación neuroendocrina de la

reproducción. El NPY es uno de las mas potentes señales orexigénicas (estimuladorasdel apetito) conocidas hasta hoy. Cuando es infundido crónicamente, induce

consistentemente una profunda inhibición del eje gonadotropo, sugiriendo que la

expresión aumentada de NPY observada en el ayuno o en condiciones metabólicasdesfavorables puede causar una inhibición de la liberación de la secreción de GnRH. La

restricción calórica en ratones juveniles ejerce una depresión en los niveles de leptina yelevada expresión hipotalámica de NPY, por lo que el retardo en la presentación de la

pubertad es aceptado que se produce por la imposición de un tono inhibitorio en lasneuronas GnRH por los elevados niveles de NPY. Los ratones Y-/- (carentes del

receptor para NPY, Y1) presentan pubertad normalmente en estas condicionesexperimentales (restricción calórica), mientras que los controles presentan retardo

indefinido en la pubertad. Las neuronas GnRH expresan receptor Y1 in vivo, y se

demuestra así que mediante este receptor las neuronas NPY pueden canalizar

información a las neuronas GnRH con relación a los niveles de leptina circulantes.

GhrelinaLa ghrelina (gre, de crecimiento y relina, de sustancia liberadora) es un péptido de 28

amino ácidos que se puede considerar como un antagonista funcional de la leptina por

sus acciones inhibitorias sobre el eje neuroendocrino. Es una hormona secretada

principalmente, pero no únicamente (intestino delgado, páncreas, riñón, placenta,

hipófisis, gónadas, etc.), por las células endocrinas X/A de las glándulas oxínticas de la

mucosa del estómago y es considerado un factor orexigénico (estimulador del apetito)que señala la insuficiencia energética. Además de mediar la secreción de GH a través de

su receptor secretogogo (GHS-R), la ghrelina está asociada a varias otras funciones queincluye la regulación del consumo de alimentos y control de la energía, el sueño, el

peso, la motilidad gastrointestinal, funciones cardiovasculares, proliferación celular yreproducción. Es conservada entre especies porque se presenta en mamíferos y no

mamíferos. La expresión de ghrelina se ha reportado en un número de órganos entre los

que se incluye el eje reproductivo. Actúa activando su receptor (proteína G acoplado;

GHS-R1a) que presenta gran niveles de homología (96-99%) con los de humanos,

perros, cerdos, y ratones. La expresión de mRNA para el receptor GHS-1a se observaen hipófisis, cerebro y en un número de estructuras que incluyen los ovarios y testículos.

En el hipotálamo se expresa abundantemente en neuronas que expresan los péptidos


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orexigénicos NY y AgRP en el núcleo ARC. Los niveles de ghrelina aumentan con el

ayuno y retornan a niveles basales a la realimentación.

La ghrelina ejerce un efecto inhibitorio sobre la secreción pulsátil de LH en un númerode especies incluidos ratones y ovejas, por lo que niveles altos de ghrelina producen un

retardo de la pubertad e inhibición de la reproducción. Una variedad de modelosexperimentales sustentas esta visión:

a. La administración central de ghrelina suprime la frecuencia de pulsos de LH en

ratas ovariectomizadas.

b. La icv de ghrelina también lo hace en ratas ciclantes y ovariectomizadas.

c. La secreción de GnRH en fragmentos hipotalámicos de ratas ovariectomizadas es

inhibida por ghrelina.

d. La administración diaria de ghrelina en sus dos isoformas deprime la secreción de

LH en ratas machos y retarda la pubertad. También lo hace con la FSH y LH de ratas

adultas (Fig. 14).

Así, la evidencia encontrada refuerza la hipótesis que la ghrelina, como una señal putativa de insuficiencia energética puede operar como un modulador negativo de la

secreción de LH y de la presentación de la pubertad en machos y hembras. Estos datos

son comparables con los obtenidos en primates, ovejas y humanos. La ghrelina reducela frecuencia de pulsos de GnRH, aparentemente mediada por neuronas NPY debido a

que antagonistas específicos para el receptor NPY-5 de NPY suprimen los efectos de laghrelina en la secreción de GnRH. De hecho, la activación del GHS-R mediada por

ghrelina en el ARC modula la actividad eléctrica de neuronas NPY y POMC(propionilmelanocortina) e inyecciones intraventriculares cerebrales (icv) y en el ARC

activan las neuronas NPY de acuerdo a los niveles de c-Fos. Las neuronas NPYexpresan GHS-R y la administración de ghrelina aumenta su actividad eléctrica. La

deleción de NPY en ratones transgénicos bloquea los efectos de ghrelina.

Combinado con los efectos de la ghrelina en las gónadas, donde al unirse a su receptor

(GHSR-1a) muestra inhibir la actividad esterodogénica en ovarios y testículo actuando

sobre la expresión de un número de factores requeridos en las vías de síntesis, el efecto

global de niveles elevados de ghrelina es una inhibición del eje reproductivo y de la

fertilidad de los individuos en momentos de deficiencia energética.

InsulinaFinalmente, la insulina está entre los factores metabólicos que señalan el estatus

nutricional de un individuo al hipotálamo y su rol en la modulación de la actividadGnRH es crecientemente reconocida. La insulina circula en la periferia en niveles

proporcionales al contenido graso corporal, al igual que la leptina, y los niveles en ellíquido céfalo-raquídeo son similares a los periféricos. Es considerada que participa

como una señal de saciedad a nivel central. La observación de que la administración enel 3V de insulina inhibe el consumo de alimentos en ratas normales y revierte el

síndrome hiperfágico de animales insulina-deficientes está en línea como una señal de

saciedad. Ratones knockout para el receptor de insulina en células neuronales, ratones

NIRKO, presentan un fenotipo similar que las carentes de receptores para leptina

(Ob/Ob), exhiben obesidad hiperfágica e hipogonadismo hipogonadotrópico.

Los cambios en los niveles circulantes de insulina pueden modular la actividad del ejeneuroendocrino in vivo. Los efectos pueden ser directos en las neuronas GnRH porque


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la adición de insulina estimula la expresión de mRNA para GnRH y la del decapéptido

mismo por líneas celulares de neuronas GnRH. Estas líneas celulares expresan ademásel mRNA y el producto receptor para insulina y expresan rápida y activamente c-Fos, el

marcador de actividad génica al adicionarse insulina. Los datos in vitro en roedores soncoherentes y sostienen completamente la hipótesis de que la modulación del eje

neuroendocrino por insulina, depende al menos parcialmente, de acciones directa de lainsulina en las neuronas GnRH, lo que ha sido corroborado también en humanos.

GlucosaLa importancia de la glucosa como señal regulatoria del consumo de alimentos y control

del peso se reconoce hace décadas. Los niveles de glucosa circulantes a nivel del

cerebro están equilibradas con los niveles periférico y se han descrito dos tipos de

neuronas hipotalámicas que reaccionan en función de estos niveles: las estimuladas porglucosa (GE) que aumentan su nivel de actividad con alzas de glucosa y se agrupan en

el hipotálamo lateral; y las inhibidas por glucosa (GI) que aumentan su nivel deactividad con niveles bajos de glucosa y se localizan en el VMH. En el ARC las

neuronas productoras de POMC actúan como neuronas GE y facilitan la actividad deleje, mientras que las neuronas NPY como neuronas GI que reducen la actividad del eje

reproductivo.

Figura 14. Efecto de las isoformas de la

ghrelina en la función del eje HPG en ratasmachos prepúberes (1) y en ratas machos

adultos. La ghrelina tiene efectos inhibitorios

sobre la función del eje reproductivo en esta y

en otras especies.


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La Pubertad como Fenómeno Neuroendocrino

La pubertad puede ser definida en machos y hembras como la adquisición de la

completa serie de cambios fisiológicos, morfológicos y conductuales que capacitan a unindividuo para completar un proceso reproductivo en forma exitosa. Hay un número de

criterios para definir la pubertad, que incluye elementos endocrinos y clínicos. EnMedicina Veterinaria existe consenso en lo que se considera adquisición del potencial

reproductivo: en machos es emisión de eyaculados con una concentración umbral de

espermatozoides con capacidad funcional para generar una fecundación normal en

monta natural; en toros, carneros y chivos es al menos 50 millones de espermatozoides

con al menos 10% de movimiento progresivo; mientras que en la hembra el criterio es la

primera ovulación asociada a manifestaciones de conducta de estro, porque es la única

manera de concebir en monta natural, pero seguida de ciclos estrales recurrentes.

La edad a la pubertad es bastante variable y en mamíferos depende de la obtención de

una masa y de una proporción de grasa corporal que asegure que existe una reserva

energética mínima para sustentar una gestación que tiene un gasto energéticoconsiderable en las hembras, y aunque en machos la gametogénesis no constituye un

problema en este sentido, la conducta sexual y el desarrollo corporal requerido para

competir por las hembras es demandante de un nivel metabólico también considerable.La hipótesis que sostiene que es necesaria una cantidad mínima de grasa corporal para

la presentación de la pubertad, “hipótesis de gordura crítica” fue planteada por Frish yMcArthur (1974) y parte de la base que la grasa corporal es un marcador de la cantidad

total de energía almacenada que está disponible. En el Cuadro 3 se muestra la edad a la pubertad en varias especies domésticas.

Cuadro 3. Pubertad en especies domésticas.

Especie Macho Hembra

Bovino 11 meses (7-18) 11 meses (9-24)

Ovino 7 meses (6-9) 7 meses (4-14)

Porcino 7 meses (5-8) 6 meses (5-7)

Equino 14 meses (10-24) 18 meses (12-19)

Alpaca 2-3 años 1 añoLlama 2-3 años 6-12 meses

Canino 9 meses (5-12) 12 meses (6-24)Felino 9 meses (8-10) 8 meses (4-12)

PL Senger (2005).

Existe consenso en que el mayor determinante de la presentación de la pubertad en

condiciones saludables tiene origen genético. Sin embargo, se han reconocido

modificadores adicionales del momento de la presentación de la pubertad que incluyena factores ambientales (ej. nutrición, estímulos sociales, stress y fotoperiodo). De hecho,

la presentación de la pubertad se ha planteado como un sensor del juego dinámico entredeterminantes genéticas y señales ambientales a través del desarrollo. Ese balance fino

entre reguladores endógenos y exógenos es últimamente responsable de la definicióndel momento de la presentación de la pubertad. En el Cuadro 4 se muestra la influencia

de la raza en la presentación de la pubertad. Como regla práctica, se estima en rumiantes

que la pubertad debe haberse presentado con un 65% del peso maduro y con un mínimode adiposidad decretada por concentraciones umbrales de leptina, secretada por los


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adipositos. De esta manera, la composición genética desde la perspectiva racial va a

tener un gran efecto en lo que se considere por 65% del PV. Dentro de cada raza existenlíneas genéticas mas precoces y otras mas tardías. La nutrición antes y después del

destete puede acelerar o retrasar la pubertad.

Cuadro 4. Efectos raciales en la presentación de la pubertad.

Especies y Razas Hembras Machos

Bovinos

Holstein 8 9Aberdeen Angus 12 10 (6-24)

Hereford 13 11Brahman 19 17

PorcinosMeishan 3 3

Large White 6 6

Yorkshire 7 7

Caninos

Border Collie 9

Bloodhound 12

Whippet 18

PL Senger (2005)

La productividad final de los animales de producción es usualmente dependiente de la

capacidad de los animales de adquirir una madurez sexual temprana y tener su primer

parto tan temprano como sea posible sin afectar el bienestar de las hembras, y en los

machos ser incorporados al rebaño como reproductor primario sin comprometer laeficiencia reproductiva de ese rebaño. En ambos sexos, por lo general el acelerar el

periodo productivo de los animales en crianza mejora la eficiencia económica de la

operación y acelera el progreso genético de producción en los rebaños. Como la

nutrición es el principal factor ambiental a manejar para influir en la edad a la pubertad,

la estrategia de crianza debiera considerar el ajuste de los planes nutricionales para

minimizar el intervalo a la concepción segura en las hembras y la madurez sexual en los

machos (eyaculados con al menos 70% de los espermatozoides normales y 30% con

movimiento progresivo).

Presentación de la pubertad en animales domésticos

En los machos y usando los toros como modelo, porque existe mas información en eltema, aunque la pubertad se presenta en términos generales entre los 9-13 meses (con

rangos entre 6-24 meses), existen razas y líneas genéticas mas precoces y otras mastardías. Desde la pubertad, la eficiencia de la espermatogénesis y por ende la producción

y calidad seminal, deben mejorar considerablemente para utilizar los toros con fines

reproductivos. La proporción de toros capaces de pasar un examen seminal dentro delexamen andrológico aumenta hasta los 12-16 meses (al menos 70% de células normales

y 30% de movimiento progresivo) y es claro que los toros mas precoces tienen mejor posibilidad de ser seleccionados como reproductor que los de pubertad tardía.

El desarrollo testicular va acompañado por un progresivo aumento en la proporción de parénquima testicular ocupado por los túbulos seminíferos hasta aproximadamente la


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Cuadro 5. Calificación del desarrollo del tracto genital (RTS).

Ovarios

Score Cuernos uterinos Largo

(mm)

Altura

(mm)

Ancho

(mm)

Estructuras

1 Inmaduro, < 20 mm

diámetro, sin tono

15 10 8 Sin folículos

palpables2 20-25 mm de diámetro,

sin tono

18 12 10 Con folículos

hasta 8 mm

3 20-25 mm de diámetro,

tono leve

22 15 10 Con folículos

hasta 8-10 mm

4 30 mm de diámetro,

buen tono muscular

30 16 12 Con folíc 10 o +

CL posible

5 > 30 mm de diámetro,

con curvatura y tono

> 32 20 15 CL presente

Anderson et al (1991).

Mecanismos que regulan la presentación de la pubertad

La presentación de la pubertad se produce por una activación del eje reproductivo

(HPG) como consecuencia de un aumento en la frecuencia de pulsos de GnRH

hipotalámico. Este cambio permite la liberación de gonadotropinas hipofisiarias y la

gametogénesis y esteroidogénesis gonadal que permite exhibir la función sexual demachos y hembras. Es evidente que los 3 componentes jerárquicos del eje HPG

(neuronas GnRH, gonadotropos hipofisiarios y folículos ováricos y células de Leydig)están operativos bastante antes de la presentación de la pubertad, sin embargo el sistema

permanece inactivo hasta que el individuo alcanza un estado maduracional,representado por el peso y composición corporal, que promueve esta activación. Desde

hace un tiempo se sabe que la inactivación del eje es producto del efecto inhibitorio del

estradiol folicular y testosterona testicular sobre las neuronas kisspeptinas que controlan

la liberación tónica de GnRH hipotalámico (hipótesis del gonadostato; Ojeda et al.,

1963). De esta manera no se produce desarrollo gametogénico efectivo y la ovulación o

desarrollo espermático permanecen bloqueados. La pubertad se presenta porque se

reduce la sensibilidad hipotalámica al efecto inhibitorio de estradiol o testosterona y

como consecuencia aumenta la frecuencia de pulsos de LH con los efectos

activacionales mencionados a nivel gonadal.

La evidencia en rumiantes fue expuesta hace algunas décadas ovariectomizando ovejas

prepúberes y administrando dosis fisiológicas bajas de estradiol. La ovariectomíasuprime el efecto inhibitorio de estradiol y por lo mismo la frecuencia de pulsos de

Kiss1/GnRH/LH aumenta, mientras que la terapia de reemplazo con estradiol suprime

la expresión de Kiss1 mRNA y la liberación de GnRH/LH (Fig. 16).

No está claro cuales son los cambios maduracionales que modifican la sensibilidad

hipotalámica a los esteroides gonadales o como se vincula el metabolismo con el ejereproductivo aunque la investigación en el área permanece muy activa y los métodos

implementados en el esclarecimiento son crecientemente precisos. La activación de lasneuronas kisspeptinas son un componente crítico para la presentación de la pubertad

debido a que la supresión de su actividad (bloqueo de la expresión del gen Kiss1, de la

kisspeptina o de su receptor Kiss1r vía ratones knockout; uso de antagonistasespecíficos para su receptor) genera la postergación indefinida de la presentación de la


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pubertad y los tratamientos con kisspeptina en esos modelos experimentales o en

animales prepúberes inducen la ovulación, aunque en estas últimas, si no existe unamadurez suficiente, las hembras vuelven a su estado prepuberal. Es interesante destacar

que los tratamientos con GnRH generan una activación similar, por lo que el problemaes una secreción reducida de este péptido por ausencia de estimulación.

Figura 16. Efecto de la administración de implantes de estradiol en la secreción de LH en ovejas

prepúberes ovariectomizadas. El estradiol suprime la secreción de LH inicialmente pero a medida que las

ovejas maduran, el efecto inhibitorio se reduce y el estradiol finalmente es incapaz de bloquear el

desarrollo folicular y la ovulación. En el panel de arriba, se muestran los niveles de progesterona

exhibidas por ovejas intactas y que ovularon en un momento similar al del aumento de LH de las

ovariectomizadas (Foster y Jackson, 2006).

Siendo la kisspeptina el foco de atención, en roedores de laboratorio se ha estudiado la

evolución post natal de la actividad de neuronas kisspeptinas. De acuerdo a los

resultados se estiman que al menos existen 3 puntos críticos para generar la activación

de los circuitos neuronales: (1) la expresión de niveles de adultos en la expresión de

Kiss1 mRNA en las neuronas GnRH bastante antes de la pubertad. Se ha observado queel 40% de las neuronas GnRH expresan para el receptor de kisspeptina post natalmente

(PN), un 70% en el periodo prepuberal y > 80% en neuronas GnRH adultas; (2) unaumento modesto de la respuesta eléctrica de las neuronas GnRH a la estimulación por

kisspeptina; y (3) la aparición abrupta de fibras kisspeptinas rodeando los somas de lasneuronas GnRH justo antes de la pubertad. Las neuronas kisspeptinas aparecen en las

áreas de control de liberación de GnRH a los 15 días PN y aumentan de manera

exponencial (7 veces) para alcanzar niveles adultos en torno a la presentación de la

pubertad. La síntesis misma de kisspeptina es iniciada en neuronas aferentes a neuronas

GnRH pocos días antes de la presentación de la pubertad en roedores y primates(especies estudiadas). En las figuras 17 se muestra la evolución del eje neuroendocrino

PN y en la 18 se muestra la evolución del eje HPG al tratamiento de kisspeptina PN.

progesterona


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Figura 17. Evolución PN de la proporción de neuronas GnRH expresando Kiss1r, de las que

muestran contactos aferentes con neuronas kisspeptinas y el número de neuronas kisspeptinas

en el MBH. La pubertad se produce entre los 30 y 35 DPN en ratones (Clarkson et al., 2010).

Los activación de la multiplicación y actividad secretora de neuronas kisspeptinas parecen ser

relevantes para la presentación de la pubertad en mamíferos.

Figura 18. Evolución funcional del eje HPG a la estimulación PN por kisspeptina en ratas. La

presentación de la pubertad se presenta en torno a los 50 días PN (PND = días post natal). La

administración de kisspeptina genera desde muy temprano la activación génica en neuronas

GnRH, con secreción de LH y aumentos significativos, pero con eficiencia creciente de la

secreción testicular de testosterona, reflejando una maduración gradual del eje post natalmente

(Bentsen et al., 2010).


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Factores ambientales que influyen en la presentación de la pubertad

Un número de factores ambientales pueden actuar sobre los rebaños para modificar la

presentación de la pubertad. Además del fotoperiodo en animales con reproducciónestacional, el estrés, la bioestimulación y los planos nutricionales son factores

influyentes y algunos de ellos han sido usados específicamente con ese objetivo.

Lectura Complementaria KJ Macmillan y J-G Gong (Editores). GnRH in Domestic Animal Reproduction.

Animal Reproduction Science 88 (1-2), 2005 (Simposio).

M Tena-Sempere y H Vaudry (Editores). Kisspeptins. Peptides 30:1-180, 2009

(Simposio).

AE Oakley et al. Kisspeptin signaling in the brain. Endocrine Rev, 30:713-743, 2009

(Revisión).

J Roa, VM Navarro, M Tena-Sempere. Kisspeptins in Reproductive Biology:

Consensus knowledge and recent developments. Biol Reprod, 2011 (en prensa;

Revisión).L Pinilla, E Aguilar, C Dieguez, RP Millar, M Tena-Sempere. Kisspeptins and

Reproduction: Physiological Roles and Regulatory Mechanisms. Physiol Rev, 92

(3):1235-1316, 2012 (Revisión).

Eje Hipotalamo Hipofisis 2012.

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