Vorlesung Tumortherapeutika

EinleitungAntimetaboliteMikrotubuli-Inhibitoren

Sommersemester 2010Prof. Dr. Dagmar Meyer zu Heringdorf

Charakteristische Merkmale von Tumoren

Ungehemmtes Wachstum

Potential zur unbegrenzten Replikation

Unterdrückung der Apoptose

Angiogenese

Gewebeinvasivität

Metastasierung

Angriffspunkte von Tumortherapeutika

Hemmung der Zellteilung

Induktion von Apoptose

„Klassische“

Cytostatika:

Schädigung der DNA

Störung der DNA-Synthese

Hemmung der Zellzyklus-Progression

Gezieltere

Therapie:

Einfluss auf die Signalverarbeitung der Tumorzellen

Hemmung der Tumor-Angiogenese

Schrittweise genetische

Veränderungen

Polyklonale TumorenResistenzbildung

Polychemotherapie

Spezifische Erkennung und Vernichtung von Tumorzellen

Zellzyklus und Wirkung von Cytostatika

Mitosehemmstoffe: Mikrotubuli-Inhibitoren

Antimetabolite

AlkylantienPlatinverbindungenTopoisomerase-InhibitorenCytostatisch wirksame Antibiotika

Unerwünschte Wirkungen der Cytostatika

„Klassische“

Cytostatika

Knochenmark- suppression

NeutropenieThrombopenieAnämie

MukositisDiarrhoe

HaarausfallImmun- suppression

MutagenitätKanzerogenitätTeratogenitätSekundärneoplasien

Abtötung sich schnell teilender Zellen

Spezifische Vernichtung von Tumorzellen

ÜbelkeitErbrechen>emetogenes

Potential

Wirksamkeit der Cytostatika-Therapie

kurativ -

palliativadjuvant: zusätzlich zu OP und Bestrahlungneoadjuvant: vor OP

Volumen- verdopplungs-

zeit

Heilungs- rate

Morbus Hodgkin 3-4 Tage 80 %

Hoden- karzinom 5-6 Tage 90 %

Colon- karzinom 80 Tage < 5 %

Bronchial- karzinom 90 Tage < 5 %

Antimetabolite: Purinanaloga

1.

Hemmung der Synthese von AMP, GMP und Purinbausteinen

2.

Einbau in die DNA

SH X

Umwandlung zu Nukleotiden

SHX

Antimetabolite: Purinanaloga

6-Mercaptopurin

6-Tioguanin

Abbau durch Lebermetabolismusu.a. durch Thiopurin-Methyltransferase

Polymorphismus

Indikationen: Leukämien (ALL, AML)

Abbau von 6-Mercaptopurin über XanthinoxidaseAllopurinol

Dosisreduktion von 6-Mercaptopurin

Azathioprin Prodrug

von 6-MercaptopurinImmunsuppressivum(Transplantation, rheumatoide

Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen)

Xanthin-Oxidase Allopurinol

Purin-Stoffwechsel

Hypoxanthin/Xanthin

Harnsäure

T

6-Mercaptopurin

ThioharnsäureKnochenmarksuppressionHepatotoxizität

Antimetabolite: Purinanaloga

(Nukleoside)

Fludarabin

(CLL)

Cladribin

(Haarzelleukämie

/ Multiple Sklerose)

Pentostatin

(Haarzelleukämie)

Anreicherung toxischer

Konzentrationen von Desoxynukleotiden

Antimetabolite: Pyrimidinanaloga

5-Fluorouracil (5-FU)

Umwandlung zum Nukleotid1. Hemmung der Thymidylat-Synthase

(Bildung von dTMP)

2. Einbau in die DNA

Indikationen: solide Tumoren

kolorektales

Karzinom, Mammakarzinom

u.a.

UAW: Knochenmarksuppression, Mukositis, Dermatitis, Haarverlust, Neurotoxizität, Hand-Fuß-Syndrom

Prodrugs:TegafurCapecitabin

(5-FU-Bildung durch Thymidinphosphorylase

bevorzugt in Tumorzellen)

z.B. adjuvante

Monotherapie beim kolorektalen

Karzinom

Erythem, Dysästhesie, Parästhesie, Schwellung, Ulzerationen, Blasen, starke SchmerzenVerlust der Fingerabdrücke

Abbau über Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

Polymorphismus

Antimetabolite: Pyrimidinanaloga

Cytarabin (Cytosin-Arabinosid)

Gemcitabin

Abbruch der DNA-Synthese

AML PankreaskarzinomNicht-kleinzelliges

Bronchialkarzinom

Harnblasenkarzinom

KnochenmarkstoxizitätFieberanstiegHautausschlägeGel. Interstitielles Lungenödem

KnochenmarksuppressionMukositisFieberPulmonale

Toxizität

Antimetabolite: Methotrexat

1.

Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase → Tetrahydrofolsäure ↓

→ Störung im C1-Stoffwechsel: Synthese von Thymidin, Purinen, Methionin, Serin

2.

Hemmung der Thymidylat-Synthase3.

Hemmung von Enzymen der Purin-

Synthese

Aufnahme durch spezifischen Transporter

Anheftung von Glutamat-Resten → MTX-PG

→ Akkumulation

MTX-PG

MTX

Methotrexat: Indikationen

viele Tumoren:ALL, non-Hodgkin-LymphomeMonotherapie beim Chorionkarzinom

(kurativ)

Osteosarkom, Mammakarzinom

Sehr niedrige Dosis: Immunsuppressivum• Rheumatoide

Arthritis bis 20 mg/Woche• Schwere Psoriasis

Niedrige Dosis: <100 mg/m2

KOFMittlere Dosis: 100-1000 mg/m2

KOF

Hohe Dosis: >1000 mg/m2

KOFLeukovorin-Rescue

Meningeosis leukaemica: intrathekale

Gabe

Tumorzelle Körperzelle

Formyl-Tetrahydrofolsäure(Leukovorin)

Methotrexat

Resistenzen: Veränderung des FolattransportersDihydrofolsäure-Reduktase: Mutation, GenamplifikationVerminderung der Polyglutamat-Bildung

Pemetrexed

Methotrexat-PG

bleibt über Wochen (Nieren) / Monate (Leber) in den Zellen Nephrotoxizität, Hepatotoxizität

(teilw. ohne Transaminasen-Anstieg!)

Elimination über die Nieren: glomeruläre

Filtration + tubuläre Sekretion Vorsicht mit NSAIDs bei Hochdosis-Therapie: Ausfällung in den Nieren

Methotrexat: unerwünschte Wirkungen

Schleimhautschäden, zentralnervöse Störungen

Hemmstoff der Thymidylat-Synthase, der Dihydrofolat-Reduktase

u.a.

Mikrotubuli-Inhibitoren

Mitose-Spindel

Taxanedynamisches Gleichgewicht

Wachstum Schrumpfung

Neuron: axonaler

Transport

Vinca-Alkaloide

sensorisch > motorischParästhesien, Brennen, AllodynieTaubheitsgefühl, vermindertes Vibrationsempfindenabgeschwächter AchillessehnenreflexVerlust der Propriozeption

Fortschreiten von distal

nach proximal

Mikrotubuli-Inhibitoren: Polyneuropathie

Schädigung der HirnnervenEnzephalopathienStörungen des autonomen Nervensystems

Mikrotubuli-Inhibitoren: Vinca-Alkaloide

Cantharantus roseus(Madagaskar-Immergrün)

Vincristin

(starke neurotoxische Wirkung)

Vindesin

Vinorelbin

Vinblastin

Verschiedene Indikationen: akute lymphatische

Leukämie, Lymphome, Melanome,

Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, u.a.

Elimination über Lebermetabolismus

und Ausscheidung über die Galle

Resistenz durch p-Glykoprotein

Mikrotubuli-Inhibitoren: Taxane

Taxus brevifoliaPazifische Eibe

Paclitaxel

Docetaxel

Verschiedene Indikationen: Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Prostatakarzinom,

nicht-kleinzelliges

Bronchialkarzinom, Kopf-Hals-Tumore u.a.

Abbau über Cytochrom

P450-Isoenzyme

Überempfindlichkeitsreaktionen (Lösungsvermittler mod. Rizinusöl) Prämedik. mit Dexamethason

+ H1

/H2

-Blocker

HauttoxizitätFlüssigkeitsretention

Resistenz durch p-Glykoprotein

Mitosehemmstoffe

in der Entwicklung

Ziel 2: Hemmung der Mitosespindel

ohne Wirkung auf neuronale Mikrotubuli

Inhibitoren von Kinesinen:Eg5-Inhibitoren

Inhibitoren von mitotischen

Kinasen: Aurora-Kinasen, Polo-like-Kinasen

Ziel 1: weniger Resistenz (p-Glykoprotein)

Epothilone: Ixabepilon, Sagopilon

Zusammenfassung

Antimetabolite

Purinanaloga: 6-Mercaptopurin, 6-Tioguanin, Cladribin, Fludarabin, Pentostatin

Pyrimidinanaloga: Fluorouracil, Cytarabin, Gemcitabin

Folsäure-Antagonisten: Methotrexat

(Pemetrexed)

Mikrotubuli-Inhibitoren

Vinca-Alkaloide: Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin

Taxane: Paclitaxel, Docetaxel