CIRCULATION R5

EFFETS DU MIDAZOLAM ET DU FLUMAZENIL SUR LA CIRCULATION CORONAIRE ET LES PERFORMANCES D'UN COEUR ISOLE DE LAPIN

E. Samain, J.F. Baron, S. Mouren, S. Dreux, S. Souguir, P. Viars

D~partement d 'Anes th#s ie -R~an imat ion . HOpital P i t i # - S a l p # t r i ~ r e 47, boulevard de l ' h O p i t a l - 75651 Par is C#dex 13 -

INTRODUCTION. Compar~ au flunitraz6pam et au diaz~pam, le midazolam (MID) semble avoir des effets l imi t ,s sur la circulation corona*re : diminution du d~bit coro- na*re (DC) en r~ponse a la baisse de la consommation d'oxyg~ne myocardique (MV02) ( i ) . M~me si la plupart des ~tudes cliniques concluent ~ l'absence d'ef fet inotrope n~gatif du MID, ce point reste discut~ dans la mesure oO une 6tude exp~rimentale sur organe isol~ perfus~ par une solution aglobulaire a retrouv~ une alteration de la contract i l i t~ (2). Le but de cette ~tude est de pr~ciser au moyen d'un module experimental de coeur isol~ de lapin perfus~ par du sang, les effets du MID sur la circulation corona*re et sur les performances myocardiques et de tester leur ~ventuelle r~versibi l i t~ par le flumaz~nil (FLU).

M~THODES. Des concentr~s ~rythrocytaires laves et cen- trifuges sont remis en suspension darts une solution modifi~e de Krebs-Henseleit pour obtenir une concen- tration d'h~moglobine de 10 g/dl. Cette solution est oxyg~n~e et ~quilibr~e pour obtenir une gazom~trie physiologique. Le syst~me de perfusion, dispos~ dans une enceinte thermostat~e, est un c i rcui t de Langen- dorff modifi~ o~ la press*on de perfusion corona*re est fix~e par une seringue dont le piston est rempli de mercure. Cette seringue est reli~e a un capteur de d~placement contrOlant la vitesse de la pompe corona*- re. La press*on de perfusion corona*re est constante (80 mmHg) et le d~bit corona*re variable en fonction des r~sistances corOnaires. Apr~s excision rap*de, le coeur est pr~par~ sous immersion dans du s6rum glac6. Apr~s canulation aortique, les art~res coronaires sont perfus~es. Un pet i t ballon est introduit dans le ven- t r icu le gauche (VG) via une incision at r ia le . Ce bal- Ion est rel i~ a un capteur de press*on et gonfl~ avec du strum physiologique pour maintenir le volume VG constant et la press*on t~l~diastolique (PTDVG) a 10 mmHg. Un catheter art~riel ,pulmonaire permet le recueil de l 'e f f luent corona*re. Un entrainement ~lec- trosystolique permet de maintenir la fr~quence cardia- que constante (130 b/min). Apr~s stabi l isat ion et r~- chauffement, les mesures basales sont r~alis~es. Cinq concentrations croissantes de MID de 1 /~M ~ 100 ~M suivant une progression logarithmique son* admin~s- tr~es au moyen d'une seringue ~lectrique. Les m~mes concentrations de MID sont ensuite ~tudi~es en pre- sence d'une concentration 10 ~M de FLU. Huit coeurs ont ~t~ ~tudi6s.

Sur ce mod61e coeur isol~ en isovol~mie VG, la PTDVG refl~te les variations de compliance. La pres- s*on systol ique VG (PSVG), la press*on d~velopp~e (Pdev = PSVG-PTDVG) et la d~riv~e max*male positive (dP/dt Max) rendent compte des variations de contrac- t i l i t ~ alors que la d6riv~e max*male n~gative (dP/dt Min) refl~te les variations de la relaxation isom~- tr ique. La M~02 est calcul~e comme le produit de DC et de la difference art~rio-veineuse en oxyg~ne. L'analyse stat is t ique a ~t~ effectu~e par une analyse variance a 2 facteurs pour mesures r~p~t~es.

RESULTATS. Une augmentat ion s i g n i f i c a t i v e du d~b i t co rona i re est re t rouv~e pour les concen t ra t ions > I0 ~M avec une augmentat ion s i g n i f i c a t i v e de MV02 pour l a c o n c e n t r a t i o n I00 IzM ( t a b l e a u I ) . Une d i m i n u t i o n mod~r~e mais s i g n i f l c a t i v e de la PDev sans v a r i a t i o n s i g n i f i c a t i v e de dP/dt Hax est observ~e pour la con- c e n t r a t i o n la plus ~ lev~e. Aucune v a r i a t i o n de PTDVG et de dP/dt Min n'a ~t~ re t rouv~e . La per fus ion d 'une concen t ra t i on i0 ~M de FLU ne mod i f ie pas les e f f e t s corona i res e t myo#ardiques du MID. TABLEAU I : moyennes + SEM

MIDAZOLAM CONCENTRATION Basel 1 #H 3 /d4 IO/~M 30 /~ 100/~4

OC mL/min/g HIO

MID + FLU 1.76.0.32 1.77±0.32 1.75,0.32 1.91,0.32 2.44*0.39**4.42±0.59** 1.62~0.31 1.70,0.30. 1.78*0.31 1.99,0.30 2.68*0.48**3.83*0.35**

PTOVGmmHg MID 11.3,2.4 10.0,1.9 10.0,2.1 10.3,2.2 10.8,2.6 11.1,3.2

MID ÷ FLU 10.7,3.3 10.7,3.4 11.5t3.6 12.7,3.9 13.1,3.9 12.5,3.95

POevmmHg MID 102,10 103,10 103,10 102±10 101,9 96*7**

MID + FLU 97*8 96*8 95*8 9218 92.9 85.8"*

dP/dt max mm Hg/$ MID 1994,214 2000*209 2012,198 2037~203 2075,193 2037,152

MID * FLU 2100,195 2106,199 2106,194 2075,190 2143,194 2037,191

dP/dt min mm Hg/s MID 1412,179 1437,186 1437,176 1493,188 1550,187 1550,165

HID + FLU 1544t191 1543,203 1544,182 1556,194 1618*192 15311181

MY02 ml/mfn/100g MID 8 . 9 * 1 . 8 9 . 5 . 2 . 1 9 .1 *2 .1 10.0*2.1 11 .1*2 .0 16 .1 .3 .4" *

MID + FLU 9 . 2 . 2 . 7 I 0 .9±2 .5 10 .9 .2 .5 11.4*2 .3 13 .6 .2 .8 17.3±3.2"* r

* * p<O.01 vs Basal

DISCUSSION. Un effet vasodilatateur coronarien du MID est retrouv~ pour des concentrations suprath~rapeuti- ques (concentrations th6rapeutiques = 1 a 10~M). Cet effet est proportionnel ~ la dose et n'est pas modifi~ par le FLU qui agit sp~cifiquement sur les r~cepteurs centraux. Cette ~tude ne permet pas de d~terminer le m~canisme de cat effet vasodilatateur. Une action sur les r~cepteurs p~riph~riques des benzodiaz~pines est peu vraisemblable car le MID agit peu sur ces r~cep- teurs. Une interf6rence avec le recaptage de l'ad~no- sine pourrait ~tre ~voqu~e selon les donn~es de la l i t t~rature. L'augmentation de MY02 a tr~s forte con- centration (100 /~M) semble ~tre secondaire ~ l'aug- mentation de la tension intramyocardique, elle m~me secondaire a. la forte augmentation de DC. L'augmen- tat*on de MY02 pourrait a cette concentration par- tic*per ~ la vasodilatation corona*re. Aucun effet inotrope n~gatif n'est objectiv~ sauf pour la con- centration la plus forte.

Ces r~sultats permettent de conclure qu'aux taux th~rapeutiques le MID est d~pourvu d'effets d~l~t~res sur la circulation corona*re et les performances cardiaques.

REFERENCES 1. MARTY J. et al . Anesthesiology 64 : 206-210, 1986 2. REVES J.G. et el. Anesthesiology 60 : 517-518, 1984